Terapeutisk vaccination mot hepatit C och B, teoretisk forskardröm eller realistiskt behandlingsalternativ? (Matti Sällberg, Stockholm)

Transkript

1 Infektionsklinken Liv Bergqvist, öl Hepatitdagen 2011 Datum Referat av Liv Bergqvist Terapeutisk vaccination mot hepatit C och B, teoretisk forskardröm eller realistiskt behandlingsalternativ? (Matti Sällberg, Stockholm) De som läker ut sin akuta hepatit har ett starkt T-cells-svar. Kan immunmodulering via vaccination räcka för att ge utläkning eller åtminstone bidra till ökad utläkning? Peg-IFN Verkar direkt antiviralt (via immunförsvaret?). Är immunmodulerande. Vad gör det mer? Ribavirin Direkt antiviral (åtminstone om man häller på hästmängder i en cellkultur). Immunmodulerande. Vad gör det mer? DAA (Proteasinhibitorerna + polymerasinhibitorerna) Direkt antiviral effekt. Återställer IFN-responsen i en infekterad cell. Vad gör det mer? Räcker det att bara blockera virusförökningen? Nej, DAA utan IFN + Ribavirin räcker inte. Vaccinstudier 8 behandlingsstudier finns. En DNA-plasmid, som kodar för NS 3/4A (ett genotyp 1a-enzym) injiceras med gene gun i.m. i deltoideus. Muskeln utsätts för en elektrisk stöt ( in vivo electroporation ) för att ta in genen i muskelcellerna bättre kraftigare immunmodulering. Pain scale score för själva elstöten i genomsnitt 5 (4-8) på en 10-gradig skala. En kraftig lokal muskelinflammation fås. I levern fås ett specifikt hepatit C-immunsvar via IFN-gamma-producerande T-celler. I en studie där 3 olika doser jämfördes gav 1500 (sort?) bäst resultat: 3/6 patienter fick sänkta virusnivåer under en tid av 2-10 veckor. Ingen patient botad av bara vaccination. IFN alfa2a + Ribavirin gavs också. I en annan studie fick 2 patienter RVR. (Dessa hade låga virusnivåer före beh.start.) 5/7 patienter (71%) fick cevr (PCR neg. i V12). 6/7 patienter uppnådde SVR. I en studie av Globimmune gav vaccination ökad SVR från 48% till 58% jfrt med samma beh. utan vaccination.

2 Transgene gör en studie där man jämför effekten av vaccination före och efter SOC (standard treatment of care). Framtidsfrågor: Kan vaccin ersätta IFN som immunmodulerare? Kan vaccin + DAA ersätta behandling där Peg-IFN +Ribavirin ingår? Kan lättbehandlade patienter botas i framtiden gm enbart vaccination? Hur kan vi förutsäga resultatet av HCV-behandling med hjälp av IL28Bpolymorfism och IP-10-analys? (Martin Lagging, Göteborg) Människan har gener. Jfr E.coli 3 200, malaria-plasmodium 5 300, chimpans , riskorn (!). Kan en viss genuppsättning förutsäga behandlingssvaret vid hep.cbehandling? Genetiska definitioner SNP = single-nucleotide polymorfism =10 miljoner genom bred Allel = en version av en sekvens vid ett gen-locus (C, T, A eller G) Genotyp = 2 alleler ärvda på ett visst gen-locus (t.ex. CC, TT, CT eller TT) Haplotyp = DNA-varianter i närheten av varandra på en kromosom tenderar att ärvas tillsammans. Med GWAS (Genome Wide Association Study) studeras relationen mellan en viss sjukdom/symptom och SNP:ar. Det finns kommersiellt tillgängliga färdiggjorda silikonchips (Microarray Chips) med definierade oligonukleotider. Blod från patienten taggas med färgindikator och olika DNA-sekvenser fastnar på chip:et, där man med färgindikatorn kan avläsa vilka DNA-sekvenser patienten har. IDEAL-studien 1137 patienter med hep. C genotyp 1. Bara patienter med minst 80 % compliance till Peg-IFN + Ribavirin. SVR vs. non-svr i relation till IL28B-relaterade SNP:ar undersöktes. Resultat: En viss SNP kallad The Duke SNP (egentligen rs ) befanns förutsäga - SVR efter beh. med IFN + Ribavirin - clearance efter akut hepatit C (gäller USA, där genotyp 1 dominerar med en prevalens på 70% ) Genotypen CC fördelaktig, TT ofördelaktig. Duke-SNP-frekvensen är låg hos afro-amerikaner, högre hos europé-amerikaner och hispanics och ännu högre hos östasiater (i förhållandet ca 0,4 / 0,7 / 0,95). SVR sågs hos knappt 25 %, 50 % respektive75 % i dessa grupper. Alla skillnader i behandlingseffekt mellan olika raser förklaras dock inte av skillnader i CC/TT-förekomst. Andra GWAS Tanaka et al. undersökte 192 japanska patienter med HCV genotyp 1. Endpoint behandlingssvar kontra non-respons. Två olika SNP:ar identifierades i närheten av IL28Bgenen rs ( Triple 9 SNP, TT gynnsamt, GG ogynnsamt) rs (AA gynnsamt, GG ogynnsamt)

3 Rauch et al. undersökte 465 schweitziska patienter för förekomst av olika SNP. Triple 9 SNP och rs identifierades. Suppiah et al. kartlade 293 australiensiska och europeiska patienter och identifierade förekomst av Triple 9. Fördelaktig IL28B-genotyp är associerad med - högre virusbörda (märkligt nog!) - genotyp 2/3 i större utsträckning än genotyp 1 (Mc Carthy et al och Montes-Cano et al.) IL28B är egentligen inte ett interleukin utan ett interferon (lambda-ifn 3). Det pågår försök med lambda-ifn istället för alfa-ifn. Högre påslag av egenproduktion av IFN före behandling är en negativ faktor.( Har du gaspedalen i botten redan kan du inte köra så mycket fortare oavsett vad du gör. ) Ogynnsam allel vid Triple 9 är G. (Således: I Triple 9 är TT bäst, i Duke SNP är CC bäst.) Allel G vid Triple 9 är associerad med högre intrahepatiskt uttryck av 37 ISG:er (ISG = Interferon Stimulating Gene). De interferonstimulerande generna är egentligen bättre än IL28B som prediktorer av behandlingseffekt. Bäst prediktor är (enl. Dill et al., Gastroenterology) en kombination av - IF127 - ISG15 - RSAD2 - HTATIP2 Enl. Akuta et al. (Hepatology 2010) är IL28B också en prediktor för response på behandling (12-24v) med Telaprevir: SVR vid TT i Triple 9 = 84 % SVR vid TG eller GG i Triple 9 = 28 % SVR vid CC i Duke SNP = 84 % SVR vid CT eller TT i Duke SNP = 32 %. Efter transplantation betyder donatorns genotyp mkt mer än mottagarens för behandlingseffekten. IP-10 (IFN-gamma Inducible Protein 10kDa) Är ett kemokin, också känt som CXCL10, som drar till sig T-lymfocyter, NK-celler och monocyter. IP-10 förutsäger viral kinetic response för alla genotyper och SVR vid genotyp 1. Virusfrisättning sker i fas 1 av behandlingen (= de första 4 dagarna). Blockering av hepatitinfekterade celler sker i fas 2. Patienter med låga IP-10 har en kraftigare minskning av virusbördan i fas 1 av behandlingen och läker ut sin infektion lättare än de med höga IP10- nivåer. Plasma-IP10-nivåen speglar nivån av mrna i levern.

4 Ökar IP-10 det prognostiska värdet av IL28B? För virus-genotyp 1 gäller: Vid gynnsam Duke SNP (CC) spelar IP-10-nivån före behandling roll för behandlingseffekten. Låg IP-10 (<150) ger högre frekvens SVR. Ju högre IP-10 desto mindre effekt på virusnivån (sänkning) vid genotyp CC eller CT i Duke SNP. Vid riktigt högt IP-10 (>600) före behandling kvittar det vilken Duke SNP man har (CC eller CT), patienten läker ändå inte ut. Vid genotyp TT i Duke SNP spelar base line-nivån av IP-10 över huvud taget ingen roll. För virus-genotyp 2 och 3 differentierar inte IP-10-nivån mellan vilka patienter som snabbt eller långsamt minskar sin virusnivå vid behandling (RVR). Sammanfattningsvis: Multivariat-analyser för virus-genotyp 1 visar att IP-10 och förekomst av C vid Duke SNP är oberoende prediktorer av fas-1-minskning av virusnivån och RVR. RVR i sin tur är en oberoende prediktor för SVR. Konklusioner Base line IP-10 är signifikant associerad med IL28B-relaterade SNP:ar. Tillsammans ökar de möjligheten att förutsäga - fas 1-minskningen av HCV-RNA - RVR - SVR Vad ska man använda det till? Klinisk signifikans? Om gynnsam IL28B-genotyp och IP 10 under 150 pg/ml: - Patienten kan uppmuntras till behandling även om andra negativa faktorer (kön, ålder, vikt etc.) finns - behandlingstiden kanske kan minskas något - lämplig patient för studier av IFN-fri behandling När ska IP-10 och IL28B analyseras? Genotyp 1 infekterad patient, som är tveksam till behandling. Undvik analys om beslut om behandling redan tagits. On-treatment HCV-RNA-respons är en bättre prediktor av slutresultatet. Både IL28B och IP-10 kan beställas från virologen i Göteborg till en ringa kostnad. IL28B kan analyseras på plasma eller serum men helst helblod i EDTA-rör IP-10 kan analyseras på plasma eller serum. Vad kan vi göra för att identifiera, monitorera och klara av patienter med depressiva symptom under HCV-behandling? (Peter Leutscher, Aarhus) 1/3 av patienter på IFN-alfa-behandling är i riskzonen för läkemedelsinducerad djupare depression. Detta innebär inte bara lidande för patienten utan också risk för dålig compliance och behandlingsavbrytande. Studie (Hepatology, volym 52, nr 2, 2010): n = 325 Av dessa hade 6 % (n = 19) major depression redan före behandlingsstart.

5 Ytterligare 37 % (114) utvecklade depression (enligt MDI/DSM-IV-kriterier) under pågående kombinationsbehandling med IFN-alfa 2a + ribavirin. Bara 32 % (36/114) diagnosticerades korrekt vid medicinska rutinintervjuer. MDI (The Major Depression Inventory) föreslås som ett sätt att bättre identifiera behandlingsinducerad depression. De19 patienterna med depression redan före behandlingsstart räknades bort. Av återstående 306 patienter avbröt 18 % (n=21) sin behandling i den grupp som utvecklade depression medan bara 6 % (n=11) avbröt i gruppen utan depression (P<0,001). Symptomen vid IFN-inducerad depression är desamma som vid ideopatisk depression (Capuron, 2009) IFN-inducerad depression svarar på konventionella antidepressiva läkemedel. (Musselman, 2001) Hepatit C-patienter är mer benägna att reagera med depression än andra patientkategorier, som får IFN-alfa, t.ex. patienter med hepatit B. (Coscinas 2002, Asnis 2006) Faktorer kopplade till depression Inflammatoriska cytokiner (IL-1, IL-6 och TNF-alfa) ökade under depression. (Zorilla, 2001) Depression är associerad med polymorfism av TNF-alfa-receptorer, IL-6- och serotonintransportörer. (Yoshida 2005, Bull 2009, Lotrich 2009) IFN-gamma (+874) T/A genotyper: Fler TA än AA-bärare bland deprimerade patienter. (Ett potentiellt screening-verktyg?) Ev. betydelse av IL28B-polymorfism studerad av Lotrich, 2011: (n=133) Patienter med uppsättning TT hade i lägre frekvens SVR och de hade mindre klagomål på aptit, energi och sömnstörningar jämfört med patienter med allel CC. Depressionsdiagnostik Standardiserat frågeformulär har vissa fördelar (men även vissa nackdelar) kontra traditionell intervjubaserad diagnostik, som dock anses som golden standard. Ex. enkelhet, snabbhet, resurssnålhet (kräver inte specialkunnande). Frågeformuläret kan fyllas i av ordinarie dr i samband med åb under behandlingstiden. Alternativt finns även flera självskattningsskalor för patienten: Beck Depression Inventory (BDI), Zung Self-Rating Scale (SDS), Center for Epidemiologic Studies Depression Scales (CES-D), Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). Många av dessa mäter dock snarare allmänt välbefinnande än depression enligt strikta kriterier. MDI skiljer sig från många andra skalor genom att den kan generera en ICD-10 eller DSM- IV-diagnos för depressionen utöver att uppskatta symptomens svårighetsgrad. Depressiv episod (ICD-10) duration >14 d Minst 2 huvudsymptom - känt sig ledsen eller nere - saknat intresse för de dagliga sysslorna - saknat kraft och energi

6 Minst 2 tilläggs-symptom - förlust av självkänsla - dåligt samvete eller skuldkänsla - känt att livet inte är värt att leva - koncentrationssvårigheter - rastlöshet - agitation/blivit tystare - sömnstörningar - förändrad vikt/aptit Gotland Male Depression Scale (Rutz, 2003) täcker de atypiska depressionssymptomen - irritabilitet - ilska - fientlighet - alcohol-coping Detta är vid mild depression ett reaktionsfenomen för män, vid moderat/svår depression samma symptom för män och kvinnor. Förekomst av psykiatrisk problematik före behandling Patienter med hepatit C allmän population (USA) psykos 20 % 2 % personlighetsstörning 29 % 5 % nervositet 32 % 12 % affektiva störningar 35 % 15 % drogmissbruk/beroende 88 % 20 % Hepatit C-behandling eller ej? Förbehandling mot depression eller ej? Patienter ofta uteslutna från behandling vid schizofreni, bipolär sjukdom, svår depression eller personlighetsstörning. Dock kan många patienter med psykiska problem tolerera en behandlingsperiod. Viktigt att optimera patientens psykiska förutsättningar före behandling och att ha ett nära samarbete med en behandlande psykiater. Humörsymptom före behandling stark prediktor för depressiva symptom under behandling. Antidepressiv förbehandling kan förhindra eller ge minskad depression. Dock: Nackdel att öka patientens medicinbörda i onödan p.g.a. biverkningsriskerna av antidepressiva medel. Bara % av patienterna utvecklar ju signifikant depression. Antidepressiva reducerar effektivt symptomen när de väl brutit ut även om behandlingseffekt oftast först ses efter 4-6 veckor. Ingen fördel av förbehandling med paroxetin enligt Morasco (2007). Enligt Raison (2007) däremot en signifikant fördel med förbehandling med paroxetin till patienter med depressiva symptom före behandlingsstart men ingen fördel för patienter utan depressiva symptom före IFN-alfa-behandling. Fortsatta besvär trots insatt antidepressiv behandling? Den del av trötthet, sömnlöshet etc. som beror på somatiska faktorer ändras förstås inte av behandlingen med antidepressiva.

7 Compliance? För låg dos? - citalopram mg - escitalopram mg - paroxetin mg - sertralin mg Addera (eller byt ut behandling mot) mirtazepin 7, mg, sedativ/hypnotisk Åtgärder vid andra problemsymptom Fatigue Frekventa korta sömnstunder Planera krävande uppgifter i förväg Gradvis ökat lätt motionsprogram God vätskebalans Epoitin? Insomnia Instruktion kring goda sovvanor Zolpidem, zopiclone Mirtazepin Smärtor Smärtsyndrom (särskilt neuropatiska) svarar på antidepressiva med norepinefrin-aktivitet även hos patienter, som inte är deprimerade. Venlafaxine Mani Patienter på IFN-alfa utvecklar i enstaka fall mani. Det finns ett kontinuum mellan irritabilitet (vilket kan feltolkas som begynnande depression) och fullt utvecklad mani med minskad sömn, eufori, ökad energi, forcerat tal och risktagarbeteende. Psykiatrisk emergency! Remiss! Avbryt IFN-alfa! Ev. antidepressiv behandling ska avbrytas genast. Inducera sömn (benzodiazepiner)! Atypiska antipsykotica - risperidon (Risperdal) - quertiapine (Seroquel) - aripiprazole (Abilify) Avslutande av SRI Vänta till > 3 månader efter IFN-alfabehandlingen. Vissa patienter vill fortsätta kontinuerligt. Symptom kan återkomma efter 3-4 dagars uppehåll och vara 2 d 2 v. Yrsel, GI-symptom, sömnsvårigheter, oro, irritabilitet kan förekomma.

8 Ev. gradvis nedtrappning av dosen under 4 veckor. Ev. ersättning med Fluoxetin (lång t½). Telaprevir vid kronisk hepatit C (Christphe Hézode, Frankrike) Nuvarande terapi Med pegifn + ribavirin % utläkning räknat på hela gruppen vid genotyp 1. Beh.tid vid RVR 24 v, vid icke påvisbart HCV-RNA först vid 12 v rek. beh 48 v, vid neg. HCV-rna först mellan 12:e och 24:e behandlingsveckan (= slow VR ) ev. aktuellt med 72 v s behandling. Med hänsyn taget till fibrosgrad och hur snabbt virusnivån minskar fås för genotyp 1 och 4 följande siffror för SVR vid 48 veckors behandling med peg-ifn-alfa 2a + ribavirin: Fibros F0-F2 F3-F4 RVR SVR 95 % SVR 89 % EVR SVR 68 % SVR 72 % Slow VR SVR 26 % SVR 20 % Framtida terapi Till peg-ifn + ribavirin adderas en proteashämmare. Telaprevir 1 dos var 8:e timme. Tas med mat. Signifikant bättre resultat med 24 v Telaprevirbaserad regim kontra 48 v PR (peg-ifn + ribavirin). Telaprevir gavs i 12 v. PROVE 1-studien PROVE 2 SVR SVR PR % 46 % T12/PR % 69 % T12/PR % ADVANCE-studien Genotyp 1, behandlingsnaiva patienter. Telaprevir adderad till standardbehandlingen i 8 v jämfördes med 12 v. Patienter men ervr (extended RVR= HCV-RNA ej påvisbart vid 4:e och vid 12:e behandlingsveckan) fick total beh.tid 24 v, övriga 48 v. Kontrollgrupp PR i 48v. Resultat: SVR Relaps Rate efter avslutad behandling PR % 27 % T8PR 69 % 7 % T12PR 75 % 6 %

9 Med uppdelning beroende på hur snabbt virusnivån sjönk ervr + ervr PR % 39 % T8PR (24v) 83 % (48v) 50 % T12PR (24v) 89 % (48v) 54 % ILLUMINATE-studien Genotyp 1, behandlingsnaiva pat. Patienten gavs Telaprevir i 12 v utöver PR. I den patientgrupp, som svarade med ervr jämfördes fortsatt behandling med PR i 24 eller 48 v. alla patienter följdes upp i 72 v. Resultat: SVR T12PR24 ervr + 92 % T12PR48 ervr + 88 % Således ingen vinst att ge 48 v PR i stället för 24 vid ervr T12PR48 ervr - 64 % Har fibrosgraden fortfarande betydelse om Telaprevir adderas till behandlingen? Svar: Ja! I ADVANCE-studien sågs vid ökad fibros sämre resultat i alla behandlingsgrupperna med eller utan Telaprevir och oavsett om 8 eller 12 v s beh. med Telaprevir. Ingen, mild eller portal fibros Bridging fibrosis eller cirrhos PR 48 SVR 47 % SVR 33 % T8PR48 SVR 73 % SVR 53 % T12PR48 SVR 78 % SVR 62 % Även i ILLUMINATE-studien sågs sämre effekt vid fibros. Eventuellt kan 48 v s behandling vara överlägset 24 v hos patienter med ervr vid påtaglig fibros. Resultat: Fibros F0-F2 F3-F4 ITT (dvs. ervr+/-) SVR 75 % SVR 63 % T12PR24(eRVR+) SVR 95 % SVR 82 % T12PR48(eRVR -) SVR 87 % SVR 88 % Biverkningar med Telaprevir Symptom, som oftare förekom i Telaprevir-innehållande behandling jfrt med behandling med bara PR, var klåda, illamående, rash, anemi, diarré. Rash (av alla grader) förekom hos 55 % av pat. i Telaprevir-gruppen jfrt med 33 % i kontrollgruppen. Av dessa var >90 % var av mild eller måttlig grad. I hälften av fallen debut inom de första 4 behandlingsveckorna. Eksemliknande och förenat med klåda. Förbättring ses efter avbrytande av Telaprevir men det kan ta flera veckor innan utslaget är helt borta. Kommentar från föredragshållaren: A dermatologist will be your new best friend with Telaprevir. (!)

10 Vid rash av grad 1 och 2 är det oftast inte nödvändigt att avbryta Telaprevir. Överväg att avbryta telaprevir vid grad 2 om ingen förbättring skett efter 7 dagar eller tidigare vid försämring. Behandling vid mild eller moderat rash: - Använd topikala steroider - Pröva antihistaminer - Regelbunden uppföljning - Begränsa expositionen för sol/hetta - Samtidig användning av systemiska steroider förbjudet Vid grad 3 (svår) måste Telaprevir avslutas omedelbart. Avbryt även ribavirin om ingen förbättring skett inom 7 dagar eller tidigare om utslaget förvärras. Grad 3 = om utslaget engagerar > 50 % av kroppsytan eller ngt av följande förekommer - vesikler - ytlig ulceration av slemhinnor - avlossning av epidermis - atypiska eller typiska target lesions - palpabel purpura / icke avbleknande erythem Ärr-reaktioner Permanent upphörande av all behandling krävs. Om Telaprevir avbrutits får det inte återinsättas. Telaprevir till behandlingserfarna patienter I PROVE 3 jämfördes utfallet vid behandling av tidigare non-responders och patienter med relaps. Resultat för olika behandlingsmodeller: Non-responders Relapsers T12/PR24 SVR 39 % SVR 69 % T24/PR48 SVR 38 % SVR 76 % T24/P24(ej ribavirin) SVR 10 % SVR 42 % PR48 SVR 9 % SVR 20 % REALIZE-studien undersökte om senarelagd addering av Telaprevir (till behandlingsvecka 5-16) till en 48 v s behandling med PR innebar ngn fördel jfrt med Telaprevir under de inledande 12 veckorna. Fördröjd lead-in var varken en fördel eller nackdel vad beträffar utläkningsfrekvensen. Resultat i övrigt: tidigare relaps tidigare partiell respons tidigare non-respons Pbo/PR48 SVR 24 % SVR 15 % SVR 5 % T12/PR48 SVR 83 % SVR 59 % SVR 29 % T12/PR48 SVR 88 % SVR 54 % SVR 33 % (Senarelagd start av Telaprevir) Således: Trippelkombination är den bästa behandlingen till tidigare dåligt svarande patienter inkl. non-responders.

11 Rekommendationer Behandlingsnaiva patienter: Telaprevir + peg-ifn + R de första 12 veckorna. Om ervr fortsätt med PR till totalt 24 v. Om ej ervr fortsätt till totalt 48 v. Förväntad SVR i 24-veckorsgruppen %, i 48- veckorsgruppen %. Behandlingserfarna patienter: PR i 48 v, varav de första 12 med tillägg av Telaprevir om patienten vid tidigare behandlingsförsök varit relapser eller partiell responder. Förväntad SVR för dessa grupper 86 % resp 57 %. Ingen idé att behandla tidigare non-responders, förväntad SVR bara 31%. Referent Liv Bergqvist, Inf.klin., CSK