Antivirala läkemedel. Anna Martner Avd. för Infektions medicin/klinisk virologi Antiviral läkemedel. Vilka virus?

Transkript

1 Antivirala läkemedel Anna Martner Avd. för Infektions medicin/klinisk virologi Antiviral läkemedel Må l: hämma virusreplikationen Syfte: mildra symptom, förkorta sjukdomstid, bromsa eller förebygga sjukdomsutveckling Problem: - Toxisitet - endast verksam mot aktiv infektion, ej latent - resistens - kombinationsterapi ofta nödvändig Vilka virus? HIV Influensa virus Herpesvirus (herpes simplex, varicella-zoster, CMV) Hepatit B, C Respiratory syncytical virus, RSV

2 Möjliga angreppspunkter Retrovirus RNA-virus ss+ med helikal kapsid och hölje Genus Typ Lenti HIV-1, 2 Onko HTLV-1 Sjukdom AIDS Leukemi Enzym reverst transkriptas, integras, proteas HIV hämma fusion Enfuvirtide (Fuzeon ) Peptid, 36 a.a., motsvarar en sekvens hos glykoproteinet gp41 Binder till virusproteinet gp41 fö rhindrar fusion mellan virus och cellmembran Dyrt och subkutan injektion ges endast till HIV-patienter med multiresistent virus (i kombination med andra anti-retroviraler)

3 HIV hämma fusion Maraviroc (Selzentry ) Binder till virusproteinet gp120 fö rhindrar bindning till coreceptorn CCR5, vilket gör att fusionen mellan virus och cellmembran hindras HIV kan dock även binda till coreceptorn CXCR4, varför virustropismen måste testas innan läkemedlet kan sättas in. Primära virusisolat använder sig i allmänhet av CCR5 coreceptorn HIV hämma reverst transkriptas Det finns tre varianter av reverst transkriptas hämmare: - Nukleosidanaloger, ex. AZT (Retrovir ) - Nukleotidanaloger, ex. Tenofovir (Vired ) - Icke-nukleosidanaloger, ex. Ritonavir (Norvir ) Nukleosidanalogerna och nukleotidanalogerna liknar de naturliga nukleotiderna, respektive nukleosiderna som behövs för att syntetisera det virala DNAt. Om analogerna inkorpereras i den växande DNA strängen istället för de naturliga nukleotiderna hindras fortsatt elongering. Viralt polymeras ej lika selektivt som cellulärt polymeras Icke-nukleosidanalogerna binder till annat ställe på reverst transkriptas enzymet konformationsändring sämre enzymfunktion HIV hämma reverst transkriptas Azidothymidine, AZT Nucleosidanalog reverst transkriptas hämmare (NRTI) Tymidin-analog Fö rsta godkända HIV läkemedlet (1990-talet) Används i kombination med andra anti-retroviraler mot HIV Används även som singelbehanling av gravida HIV-smittade kvinnor i U-länder för att minska risken för smitta av barnet under graviditet och förlossning Cellul ära enzymer omvandlar AZT AZT-3P AZT-3P hindrar reverst transkriptas elongering av DNA-kedjan Toxisk, ty h ämmar även cellulära polymeras, dock med lägre effektivitet.

4 HIV hämma integrering Raltegravir (Isentress ) m.fl. Hämmar det virala enzymet integras, som integrerar det virala DNAt i värdcellens kromosomala DNA Används i kombination med andra anti-retroviraler HIV hämma mognad Proteasehämmare t.ex. Ritonavir (Novir ) Peptidomimetika, binder till viralt proteas mognad av virus hämmas virus kan ej infektera ny cell Orthomyxovirus RNA-virus ss- segmenterat genom med helikal kapsid och hölje Genus Influensa Typ Sjukdom Enzym A, B Influensa, feber, myalgi Neuroamidas

5 Influensa A hämma uncoating Amantadine, (Symmetrel ), rimantadine (Flumadine ) Hämmar jonkanal i virus höljet viruset får ej den sura miljö som behövs för uncoating Må ste ges tidigt - främst profylax, oralt intag Säsongsinfluensan 2009 (H3N2) samt 2009 års pandemiska (svin-)influensa (H1N1) är helt resistenta, varför dessa läkemedel ej längre rekommenderas mot influensa Influensa A,B hämma avknoppning Oseltamivir (Tamiflu ), Zanamivir (Relenza ) Sialinsyra-analog som hämmar viralt neuroaminidas virus kan ej lossna från värdcellen Behandling och profylax mot Influensa A och B, oralt intag Hög resistens mot Tamiflu hos vissa säsongsinfluensor, än så länge relativt låg resistens hos 2009 års pandemiska influensa (svininfluensan) H1N1. I allmänhet lägre grad av resistens mot Relenza Herpesvirus DNA-virus med kubisk kapsid och hölje Genus Typ Sjukdom Herpes simplex 1 och 2 Munsår, genitala blåsor DNA-polymeras, tymidin kinase Varicella-zoster Cytomegalo Epstein-Barr Vattenkoppor, bältros Många, hos immunsup. DNA-polymeras Körtelfeber Enzym DNA-polymeras, tymidin kinase DNA-polymeras

6 Herpesvirus hämma DNA syntes Nucleosidanaloger t.ex. Acyclovir (Zovirax ), Valaciclovir Guanosin-analog En av de mest använda antivirala medlen. Främst mot Herpes simplex infektion och för behandling av Herpes zoster. Acyclovir främst topical behandling. Valaciclovir bättre biotillgänglighet, kan ges oralt och konverteras in vivo till acyclovir Tymidinkinas virus enzym som monofosforolyserar Acyclovir till Acyclovir-1P ggr effektivare än cellulärt tymidinkinas läkemedlet är aktivast i virusinfekterade celler låg toxisitet Herpes simplex och Varicella zoster har tymidinkinas Bäst effekt mot Herpes simplex virus > Varizella zoster virus > EBV > CMV Herpesvirus hämma DNA syntes Pyrofosfatanalog, foscarnet (Foscavir ) Liknar difosfat Binder till viruset DNA-polymeras och hindrar fortsatt DNA-syntes Ges intravenöst och är endast indikerad vid CMV retinit eller resistenta herpesvirus Herpesvirus, CMV hämma translation Fomivirsen (Vitravene ) Antisense oligonukleotid komplementär till 21 baser hos mrna för en viss CMV gen blockerar translation Ej tillgänglig i Sverige

7 Hepadnavirus DNA-virus ss/ds med kubisk kapsid och hölje Genus Typ Orthohepadna Hepatit B Sjukdom Leversjkd Enzym DNApolymeras Hepatit B hämma DNA syntes Nukleosidanaloger, t.ex. Lamivudine (Epivir ) Cystidin-analog Hämmar Hepatit B virusets DNA-polymeras Samma läkemedel används I högre doser mot HIV Ospecifika h ämmare Docosanol (Healip ) - H ämmar höljebärande virus, främst använd mot Herpesvirus - Hämmar troligen fusion mellan hölje och cellmembran Interferon _, ex (Multiferon ) - Hepatit B och C: - Immunomodulerande Ribavirin, ex (Rebetol ) - Antiviralt medel mot Hepatit C, RSV, influenza - delvis okänd mekansism. Hämmar virus RNA-polymeras, men verkar också minska den intracellulära polen av GTP och kan således även hämma DNA-virus

8 Vanligt ffa hos RNA-virus och HIV Resistens Oftast krävs flera mutationer, men ibland räcker det med en enda Mutationer oftast i aktivt site, men kan förekomma i target site Vissa mutationer ger korsresistens = resistens mot flera lkm i samma grupp Resistens mot ett lkm kan återställa känslighet mot ett annat Resistenstestning rekommenderas före byte av behandling Resistent virus ibland mindre virulent