Svårigheter med att ta fram ett vaccin mot HIV-1

Transkript

1 Svårigheter med att ta fram ett vaccin mot HIV-1 Teodora Gardovic N3C Kungsholmens Gymnasium Handledare: Anders Jonsson

2 Abstract This study aims to explain how the human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) has affected the world and why a preventive vaccine against HIV-1 is needed to end the global HIV/AIDS crisis. The question formulation of this paper is; What are the difficulties in developing a vaccine against HIV-1. HIV is a virus which infects cells in the immune system, usually the T-helper cells, and thereafter impairs and destroys the cell s function. The T-helper cells play a vital role in the immune system by eliminating pathogen growth. The infection leads to gradual failure of the immune system and to the final stage of HIV, called AIDS acquired immunodeficiency syndrome. According to the World Health Organization 35 million people were living with HIV in 2013 and the development of a safe and effective vaccine against HIV has become a top global health priority. An HIV-1 vaccine is the most promising and feasible strategy to eradicate the virus and is therefore expected to have a substantial impact on the world s population. One of the main difficulties with developing an HIV-1 vaccine is that the virus has a great genetic variability because it is able to mutate at a large speed to avoid the pressure from the immune system. However, new clinical trials show that there might be a possibility to stimulate the immune system in producing special antibodies against the virus, so called broadly neutralising antibodies. The methodology in this study has primarily been literature studies but interviews have also been used.

3 Sammanfattning Detta arbete förklara hur humant immunbristvirus typ 1 (HIV-1) har påverkat världen och varför ett preventivt vaccin mot HIV-1 behövs för att avsluta den globala HIV/aids krisen. Frågeställningen för detta arbete är; Vilka svårigheter finns det med att ta fram ett vaccin mot HIV-1? HIV är ett virus som vanligtvis infekterar T-hjälparceller som därefter skadar och förstör cellens funktion. T-hjälparceller har en betydande roll i immunförsvaret genom att förstöra patogenernas tillväxt i kroppen. HIV - infektionen leder till stora fel på immunförsvaret som resulterar i slutskedet av HIV, så kallad aids förvärvat immunbristsyndrom. Enligt Världshälsoorganisationen levde det 35 miljoner människor med HIV 2013 och detta har gjort att utvecklingen av ett säkert och effektivt vaccin har blivit en stor global prioritering. Ett vaccin mot HIV-1 är den mest lovande och genomförbara strategin för att utrota viruset, vaccinet förväntas således ha en betydande inverkan på världens befolkning. En av de största svårigheterna med att utveckla ett vaccin mot HIV-1 är att viruset har en stor genetisk variabilitet, eftersom det kan mutera mycket snabbt för att undvika trycket från immunförsvaret. Men nya kliniska prövningar visar att kan finnas en möjlighet att stimulera immunförsvaret till att producera speciella antikroppar mot viruset. Metoden som använts i denna studie har främst varit litteraturstudier men även primära studier i form av intervjuer.

4 INNEHÅLLSFÖRTECKNING 1. INTRODUKTION FRÅGESTÄLLNING TEORI VIRUS RETROVIRUS HIV- VIRUSETS STRUKTUR HIVS LIVSCYKEL VACCIN Preventivt vaccin Terapeutiskt vaccin METOD LITTERATURSTUDIER INTERVJUER RESULTAT VACCINFÖRSÖK RV DISKUSSION REFERENSER... 14

5 1. Introduktion Sedan den första HIV-patienten diagnostiserades för 30 år sedan har HIV/aids epidemin framträtt som en av mänsklighetens största utmaningar. Sjukdomen har gått från att vara en liten epidemi i början av 80-talet till att bli en global pandemi och en av de vanligaste dödsorsakerna i världen idag (UNICEF, 2013). HIV, humant immunbristvirus, är ett omfattande globalt problem och UNAIDS, FN:s organ som arbetar med prevention av HIV och AIDS, sade 2013 att det då levde ungefär 35 miljoner HIV- positiva personer i världen (UNAIDS, 2014). Enligt World Health Organization blev 2.1 miljoner människor infekterade av viruset 2013, och sedan epidemins början 1981 har cirka 78 miljoner människor infekterats av HIV (UNAIDS, 2013). Få gånger har en enda patogen påverkat människan och samhället i en så stor utsträckning som HIV har gjort och World Health Organization uppger att 39 miljoner människor har mist livet till följd av aids-relaterade sjukdomar (WHO, 2014) (UNAIDS, 2014). HIV är inte bara en hälsofråga, utan även ett hot mot världens länder och deras utveckling. Konsekvenserna av sjukdomen är förödande för samhället och för individen både ekonomiskt och socialt. Sjukdomsbördan är inte jämlikt fördelad utan det är de med låg inkomst, bristfällig utbildning och dåliga förutsättningar i livet som insjuknar och löper störst risk att drabbas av sjukdomen. Hårdast drabbas de afrikanska länderna söder om Sahara där det 2012 levde ungefär 25 miljoner människor med HIV. Detta utgör cirka 71 procent av de människor som lever med HIV världen över (Avert, 2014) (WHO, 2015). Det finns inget botemedel mot sjukdomen men behovet har aldrig varit större. Däremot finns det bromsmedicin, antiretrovirala läkemedel (ART), som kan hindrar HIV- viruset från att reproducera sig i människokroppen. Behandling är livslång och människor i låginkomstländer har många gånger inte råd att finansiera en medicinering som måste tas hela livet och ska övervakas av en läkare. För att få fullständig kontroll över sjukdomen krävs således ett säkert och effektivt preventivt vaccin. Tyvärr står vi idag väldigt långt ifrån ett sådant vaccin mot HIV. I slutskedet av HIV-infektionen utvecklas aids, acquired immunodeficiency syndrome eller på svenska, förvärvat immunbristsyndrom, som är ett sjukdomstillstånd som kännetecknas av flertalet olika symptom. Den HIV- positiva personen drabbas av opportunistiska infektioner, som är infektioner en immunologiskt frisk person inte hade insjuknat i men som orsakar svåra 1

6 och livshotande infektioner hos personer med nedsatt immunitet. Dessa infektioner utnyttjar det försvagade immunförsvaret och angriper kroppen när den är som svagast. AIDS drabbar således främst personer i låginkomstländer som inte kan motverka dessa opportunistiska infektioner med läkemedel och som heller inte kan erbjudas en adekvat sjukvård. Det är viktigt att bedriva forskning för att uppfinna ett vaccin mot HIV. Tillgång till ett säkert, effektivt preventivt vaccin mot HIV skulle minska spridningen av HIV. Vaccinet skulle även kunna nå ut till personer som inte kan ta sig till en klinik regelbundet på grund av, till exempel, sjukdom i familjen eller att avståndet till sjukhuset hindrar en från att få den vård som krävs för att kontrollera HIV infektionen. Att skapa ett vaccin for att begränsa eller förhindra HIV- infektionen har en stor prioritet och är en av de största utmaningarna inom vetenskapen idag Frågeställning Syftet med den här undersökningen är att besvara följande fråga: Vilka svårigheter finns det med att ta fram ett vaccin mot HIV-1? För att besvara den här frågan har jag avgränsat mitt arbete och valt att fokusera på en av de två huvudtyperna av HIV- virus som finns, HIV typ 1 (HIV-1) och HIV typ 2 (HIV-2). Denna avgränsning gjordes eftersom HIV-1 har högre virusnivåer och är därmed mer smittsamt än HIV-2 (Albert. Jan, (personlig kommunikation, 18 november 2014)). HIV-1 är, på grund av de höga virusnivåerna mer virulent, det vill säga utvecklingen till aids är snabbare än för HIV- 2. HIV-1 är även den dominerande typen av HIV som har störst utspridning i världen med största andelen smittad befolkning. 2

7 2. Teori 2.1. Virus HIV är ett virus, närmare bestämt ett retrovirus, och för att få en bättre förståelse för hur sjukdomen påverkar oss och hur det angriper kroppens immunförsvar krävs en kunskap om hur virus kan vara uppbyggda och vilken funktion de har. Ett virus är en partikel som infekterar levande organismer och på så sätt förökar den sig. En fullständig viruspartikel har namnet virion och består av ett proteinhölje, kapsid, som skyddar det genetiska materialet, genomet, som antingen kan vara DNA eller RNA beroende på vilken typ av virus det är. Viruspartikeln kan ibland även omges av ett lipidhölje, som är det yttersta höljet och omger kapsiden. Lipidhöljet kan även ha utskott, glykoproteiner, som binder till receptorer som finns på målcellen. Dessa utskott gör att viruset kan ta sig in i målcellen, genom till exempel endocytos, kontrollera cellens ämnesomsättning och även utnyttja cellens organeller för syntesen av sina egna beståndsdelar. Viruspartikelns livscykel är beroende av värdcellens metabolism och reproduktion och benämns därför som en Obligat intra-cellulär parasit det vill säga, en parasit som inte kan fullborda sin livscykel utan att utnyttja en värdcell (Crawford, 2011) Retrovirus Som tidigare nämnt kan genomet i viruspartikeln antingen vara dubbelsträngat DNA eller enkelsträngat RNA. En virusgrupp vars genetiska material består av enkelsträngat RNA är gruppen retrovirus. Denna grupp kännetecknas av att viruspartikeln innehåller ett enzym kallat omvänt transkriptas som, väl inne i målcellen, omvandlar viralt RNA till dubbelsträngat DNA. Det nybildade DNA:t integreras därefter i värdcellens egna DNA och är permanent kvar och reproducerar sig tillsammans med cellens DNA. När virusets genetiska material kopieras kan det uppstå fel som enzymet DNA-polymeras misslyckas med att upptäcka och då bildas det permanenta mutationer. Hos människan uppkommer mutationer med en hastighet av en på varje miljon nukleotider per generation (Crawford, 2011). I retrovirusen finns det däremot inget system som korrekturläser RNA:t vilket leder till en ökad mutationsfrekvens. Detta gör att RNA genomet har en mycket högre mutationshastighet av en på 1000 nukleotider per generation. (Crawford, 2011). HIV viruset, som är ett retrovirus, har en stor genetisk variabilitet och kan genom selektionstrycket få fram nya viruspartiklar 3

8 som kroppens försvar, i form av antikroppar, inte kan binda till. Till varje ny variant av viruset krävs därför nya antikroppar och detta sker genom hela infektionen HIV- virusets struktur HIV tillhör subfamiljen lentivirus inom retrovirusfamiljen och denna familj karakteriseras av en lång inkubationstid, tiden som passerar mellan smittotillfället och när symtomen först bryter ut. Sjukdomen är ett allvarligt problem i dagens samhälle eftersom inkubationstiden är längre än hos andra sjukdomar, mellan en till sex veckor, och den smittade personen kan vara HIV- infekterad under flera år innan sjukdomen fastställs. Ungefär hälften av alla som smittas av HIV drabbas av en primärinfektion med symptom som kan likna andra virussjukdomar som till exempel influensa eller mononukleos, körtelfeber (Hansen, 2013). Därför har HIVs påverkan på människans framtid betonats genom Millenniemål 6 och stora åtgärder har satts in för att ge den HIV- smittade befolkningen en möjlighet till antiretroviral behandling. Milleniemål 6 har som mål att stoppa spridningen av HIV, aids och andra sjukdomar och detta ska uppnås genom att öka tillgång på bromsmedicin som leder till att människor med HIV kan leva ett längre och bättre liv (Millenniemålen, 2014) HIV- virionen har en sfärisk form och en diameter på cirka 110 nm (Avert, 2005). Viruset består av två positivt strängade RNA-molekyler, 15 olika proteiner, ett antal proteiner från värdcellen den infekterat och ett lipidhölje runt viruset. Dessa beståndsdelar arbetar tillsammans för att infektera nya celler och att för att integrera sitt genetiska material i värdcellens och på så sätt bygga nya kopior av viruset. På lipidhöljet finns höljeproteinerna TM (gp41) som är förankrat genom ett annat protein kallat SU (gp120) Figur 1 Det genetiska materialet i HIV-1 består av två positivt strängade RNA-molekyler. Viruset innehåller även enzymet omvänt transkriptas (RT). Runt virionen finns ett proteinhölje, kapsid, som skyddar det genetiska materialet. (Molecular expressions, 2005) 4

9 Både TM och SU är nödvändiga för viruset inträde i målcellen eftersom de binder till målcellens receptorer (Nature, 1998). I viruset finns tre virala enzym som är nödvändiga för HIVs replikation, dessa är: omvänt transkriptas (RT), integras (IN) och proteas (PR) (Protein Data Bank, 2011). Omvänt transkriptas är det enzym som gör en DNA-kopia av det virala RNA:t och bygger nytt virus. Det har skapats bromsmedicin för att blockera enzymets uppgift. Det andra enzymet, integras, har uppgiften att ta DNA-kopian som enzymet omvänt transkriptas skapat och integrera det i värdcellens DNA. På så sätt kan viruset ligga latent i kroppen (viruset befinner sig i en vilofas) i flera decennier, reproducera sig med cellen och plötsligt bryta ut. Det har även skapats bromsmedicin för att förhindra enzymets uppgift. Det tredje enzymet, proteas, bildar aktiva och mogna virus genom att klyva större proteiner till mindre. Bromsmedicin har skapats mot även detta enzym som hämmar virusets aktivitet och förhindrar HIV-proteinerna från att bilda nya aktiva virus (Moberg, 2000) HIVs livscykel Alla steg i HIV- virusets livscykel är väsentliga för förståelsen av vilken behandling som krävs för att förhindra utvecklingen av sjukdomen och är även ett steg i rätt riktning mot ett framtida vaccin. Infektionscykeln inleds när HIV tagit sig in i kroppen och därefter binder till CD4-receptorn som finns på specifika celler i kroppen som finns på CD4-lymfocyter även kallade T-lymfocyter (T-hjälparceller), makrofager och monocyter. Dessa celler har en central betydelse i immunförsvaret eftersom de tillsammans utgör kroppens försvar mot infektioner som tillsammans oskadliggör alla patogener. Bindningen till cellen som har en CD4-receptor sker genom en mycket komplicerad process när virusets höljeproteiner SU (gp120) och TM (gp41) interagerar med CD4- receptorn. Därefter ändras formen på TM-SU proteinkomplexet vilket möjliggör att en fusion av virushöljet och cellmembranet kan ske. På så sätt kan viruset lämna sitt genetiska material i målcellen (Eriksson, Forsell, K. Hedestam, 2007). Figur 2 HIV-1 använder gp120 för att binda till målcellens receptor CD4. Därefter ändras formen på virusets proteinkomplex vilket exponerar utan för CCR5 (co-receptor) vilket möjliggör en fusion av viruset och cellen (Eriksson, Forsell, K. Hedestam, 2007). 5

10 Dessa konformationsförändringar i proteinkomplexet skyddar viruset från immunsystemets försök till att oskadliggöra viruspartikeln. Detta gör viruspartikeln genom att minska exponeringen av sina receptorer vilket gör det omöjligt för kroppens antikroppar att komma åt dem. Efter att HIV virionen binder till CD4 sker fler förändringar som exponerar TM proteinet och som gör det möjligt för viruspartikeln att binda till vissa kemokinreceptorer även kallade co-receptorer, som finns på målcellens membran, framförallt co-receptorerna CCR5 och CXCR4. Denna bindning leder till andra konformationsförändringar som gör att en del av TM proteinet visas och därefter sticks in cellens membran. På viruspartikeln finns en så kallad V3-ögla som består av strukturer (V1, V2 och V3). Dessa strukturer har stor betydelse dels genom att binda till co-receptorerna på målcellen och dels eftersom de gömmer CCR5 bindningsytan (visas som ljusorange på bilden) (Journal of Virology, u.å). Figur 3 På virusets membran finns det höljeprotein som består av tre gp120 molekyler och tre gp41 molekyler. V3-ögla som består av strukturerna (V1,V2 och V3) gömmer bindningsytan till co-receptorn CCR5. Den gröna ytan som syns i figuren visar att bindningsytan till CD4 är till viss del exponerad. (Eriksson, Forsell, K. Hedestam, 2007) Nästa steg i HIVs livscykel är omvänd transkription, som sker i cytoplasman, genom att de två positivt strängade RNA-molekylerna som finns i viruspartikeln transkriberas till en DNAmolekyl. När DNA- molekylen skapats används den därefter som en mall till ännu en DNAmolekyl. Detta sker med hjälp av enzymet omvänt transkriptas, RT (reverse transcriptase) som har en tendens att göra fel vid transkriptionen eftersom den saknar förmågan att korrekturläsa DNA-strängen till skillnad från det cellulära polymeraset. Detta gör att det bildas mutationer i hög utsträckningen vilket ger en stor genetisk variabilitet. Det omvända transkriptaset är även en viktig angreppspunkt för behandlingen som finns mot HIV (Moberg, 2000, s.41). 6

11 I nästkommande process transporteras det dubbelsträngade DNAt till målcellens arvsmassa där enzymet, integras, integrerar virus DNA med cellens arvsmassa. Denna enhet kallas för provirus och finns kvar i cellen under dess livstid. Genom integrationen finns proviruset i cellens arvsmassa och nedärvs till dottercellerna. Eftersom den infekterade cellen inte visar på utsidan av cellen att den är infekterad kan HIV ligga latent i arvsmassan och på så sätt blir HIV en persisterande infektion (Protein Data Bank, 2011). Nästa steg i HIVs livscykel är transkription av virus-dna som bildar mrna och som transporteras till cytoplasman för translation till virusproteiner. Viruset använder målcellens metabolism och således används ribosomerna för att skapa virusproteinerna. För att skapa aktiva och mogna virus måste enzymet proteas klyva långa proteinsträngar till mindre protein. Dessa nya virioner knoppas sedan av från cellytan och kan infektera andra målceller Vaccin Vaccin har genom tiderna varit vårt bästa vapen mot de mest smittsamma sjukdomarna som till exempel smittkoppor, polio, mässling och gula febern (National Institute of Allergy and Infectious Disease, 2015). Tyvärr har vi inget vaccin mot HIV idag eftersom viruset har en hög mutationshastighet och kan på så sätt undvika immunförsvarets respons i form av antikroppar mot olika virusangrepp. Vaccinering sker genom att en ofarlig form av smittämnet injiceras i blodet som agerar som antigener. Målet med vaccinering är att antigenerna i vaccinet ska stimulera kroppen till att producera ett försvar i form av antikroppar, genom att antingen använda protein som finns i virusets membran, kärna eller använda försvagat levande virus (som till exempel vid vaccinering av gula febern). På så sätt kan kroppen bekämpa viruset vid eventuell smitta (WHO, 2015) (Allott, 2007, s.97). Ibland krävs två eller fler vaccinationer för att stimulera tillverkningen av antikroppar. Då används den första dosen för att skapa en mindre respons från immunförsvaret och en mindre produktion av minnesceller och den andra dosen stimulerar en respons från minnescellerna som går mycket snabbare och ger en större tillverkning av antikroppar (Allot, 2007, s.97). Minnescellerna lever vidare i kroppen och kan ge en långvarig immunitet mot sjukdomen genom att tillverka antikroppar så fort smittämnet upptäcks i kroppen. 7

12 2.5.1 Preventivt vaccin Ett preventivt vaccin är den vanligaste typen av vaccin som är avsett för att få kroppen att reagera mot en specifik patogen. Vaccinet ska skydda personen från infektionen den vaccinerade sig mot eller stoppa utvecklingen av smittämnet i kroppen om personen drabbas av den sjukdomen. Det är ett sådant vaccin som söks efter för immunisering mot HIV. Detta vaccin skulle skapa en reaktion i immunförsvaret och få kroppen att känna igen HIV- viruset och därefter skapa en immunförsvarsreaktion som skulle skydda kroppen mot viruset. På så sätt skulle immunförsvaret vara förberett på att skydda kroppen och angripa viruset varje gång kroppen utsattes för viruset. Preventiva vaccin har använts under många decennier och om de tillverkas och används på korrekt sätt är det mycket säkra. Det är dessutom mer kostnadseffektivt att förebygga sjukdomar än att behandla dem. Därför skulle det mest effektiva sätt att förebygga hiv vara genom användning av ett preventivt vaccin (HIV Vaccine Trials Network, u.å) Terapeutiskt vaccin Ett terapeutiskt vaccin är ett vaccin som ges till en individ som är smittad av en sjukdom (Kiessling, 2008). Det finns stora svårigheter med att framställa terapeutiska vaccin och trots all forskning som pågår finns det inget tillgängligt terapeutiskt vaccin (Kiessling, 2008). En annan svårighet som finns är att om en person ska vaccineras med ett terapeutiskt vaccin måste individen veta om att han/hon är infekterad av sjukdomen. På grund av brist på resurser i olika länder och eftersom HIV är en sjukdom som är svår att diagnostisera finns det idag 19 miljoner av 35 miljoner HIV- positiva människor som inte vet om att de är smittade (UNAIDS, 2014). 8

13 3. Metod Detta är en litteraturstudie som främst baserats på sekundärkällor i form av böcker, rapporter, artiklar och internetsidor men information har även använts från intervjuer med forskare och sjukvårdpersonal Litteraturstudier Litteraturstudierna innefattade böcker från Kungsholmens Gymnasiums skolbibliotek som användes för att få en inblick i ämnet och därefter ta del av forskning om det valda ämnet. Andra litteraturstudier som användes var internetbaserade artiklar och rapporter eftersom de hade tillgång till nyare statistik och uppdaterad information som varit mer relevant för min studie. Dessa artiklar har lästs på flera globala organisationers hemsidor som bland annat World Health Organisation (WHO), HIV Vaccine Trials Network som är en välgörenhetsorganisation som genomför kliniska prövningar i sökandet efter ett säkert vaccin mot HIV och UNAIDS som är en organisation inom FN som arbetar med HIV/aids. Informationen som funnits där har granskats, analyserats och funnits pålitlig för att sedan användas i denna studie. Källor från UNAIDS och WHO har använts i stor utsträckning eftersom de arbetar med HIV/aids globalt och har därför aktuell information och statistik från många länder. Båda dessa organisationer kan bidra med en sanningsenlig bild av hur omfattande ett problem är eftersom de bedriver forskning på plats. Dessa organisationer är FN-organ som arbetar med HIV/aids och informationen som finns är skriven av kunniga personer. Eftersom FN är en internationell organisation granskas informationen som publiceras av många aktörer. HIV Vaccine Trials Network (HVTN) är världens största offentligt finansierade organisation med internationella samarbeten som inriktar sig på utveckling av vaccin. Denna källa har använts för att få information om frågeställningen och vilka kliniska försök som gjorts för att komma fram till ett effektivt vaccin mot HIV. HVTN genomför alla faser av kliniska prövningar för att underlätta utvecklingen av vaccin och förebygga HIV/aids. Denna organisation finansieras främst av National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) som är en myndighet av US Department of Health and Human Services. En annan huvudfinansiär är Bill & Melinda Gates Foundation (BMGF). Båda dessa organisationer bedriver ett nära samarbete som läser artiklarna som publiceras och granskar dess innehåll. 9

14 Ibland kan dock vissa texter ha innehållit subjektiva åsikter som speglat skribentens tankar och känslor eller haft målet att övertyga läsaren om ett visst budskap. Detta behöver inte vara ett hinder i sökandet efter relevant information för om medvetenhet om dessa tendenser finns och läsaren förhåller sig kritisk till texten kan informationen användas om den jämförs med andra texter. Källorna som använts är noggrant utvalda utifrån deras trovärdighet, tendens och relevans av data. Information har använts från vetenskapliga tidningsartiklar, studier som publicerade av forskare, kurslitteratur, faktaböcker och även en föreläsning på Karolinska Institutet med en professor jag sedan intervjuade. Därefter har en urvalsprocess gjorts för att se om alla källor är relevanta för studien eller inte Intervjuer Primärforskningen genomfördes genom att intervjufrågor utformades som sedan ställdes till Jan Albert som är en överläkare och professor i smittskydd vid Karolinska Universitetssjukhuset. Jan Albert valdes ut för intervjun på grund av hans höga kompetens inom ämnet, hans forskning som publicerats på Karolinska Institutets hemsida och även att han tilldelades utmärkelsen Heders-Red Ribbon för sin forskning på HIV-viruset. Denna utmärkelse tilldelas varje år till den person som HIV-Sverige styrelsen anser ha gjort störst insats för att förbättra situationen för personer som är HIV positiva. Under intervjun antecknades de viktigaste punkterna han nämnde vilket gav en möjlighet till att ställa följdfrågor och senare kunna ha en visuell bild av det viktigaste som nämndes. Intervjun var semistrukturerad, det vill säga huvudfrågor fanns som under intervjuns gång följdes upp med spontana följdfrågor. Syftet med intervjun var att komplimentera sekundärforskningen för att få en bättre förståelse på cellnivå för vilka svårigheter det finns med att ta fram ett vaccin mot HIV-1. Under studieresan till Zambia, mars 2015, genomfördes en intervju med en läkare på kliniken Kanyama Health Clinic. Intervjun kompletterade de kunskaper som hade bedrivits i Sverige och gav en större förståelse för HIVs påverkan på samhället och individen. Intervjun med läkaren Ms Kapupo var mycket relevant och gav inspiration samt nya ingångsvinklar till studien. Intervjun användes främst i syfte att få ett helhetsperspektiv och se vilka svårigheter som återstår men också vilka framsteg som gjorts. Denna intervju var utformad på samma sätt 10

15 som den som hölls med professorn Jan Albert. Den var semistrukturerad och de viktigaste antecknades för att sedan bearbetas. 4. Resultat HIV-1 är ett mycket komplext virus som ständigt muterar vilket gör framställningen av ett preventivt vaccin mot virussjukdomen mycket svår. De virus som bildas, och som inte antikropparna känner igen, selekteras fram. Selektion av virus kan ske eftersom viruset har en stor förmåga att skapa nya virusvarianter genom kontinuerlig mutation. Detta har lett till att det finns många olika subtyper av HIV-1 som i sin tur kan delas upp i andra subtyper där det genetiska materialet skiljer sig i stor grad mellan de olika grupperna. Eftersom det finns bromsmedicin mot HIV som kan bromsa virusreplikationen är ett terapeutiskt vaccin inte av högsta prioritet utan det är främst ett preventivt vaccin som skulle göra störst skillnad i kampen mot HIV-pandemin. Forskare har försökt att framställa ett preventivt vaccin genom olika vaccinförsök men det är en mycket svår uppgift eftersom ingen HIV- infekterad person har lyckats bekämpa viruset på naturlig väg, att immunförsvaret motverkar viruset. Flera vaccinförsök har sökt efter ett preventivt vaccin som ska vara effektivt och ge skydd mot viruset. Det vaccinförsök som gett stört hopp inför framtidens vaccin är vaccinförsöket RV Vaccinförsök RV144 Vaccinförsöket RV144 i Thailand var den första studien som visade effektivitet mot HIV och var ett genombrott för alla framtida vaccinförsök mot HIV eftersom det gav 31.2% skydd mot infektion av HIV-1 (Hivresearch, 3/18/2010). I RV144 användes en kombination av två vacciner, ett som skulle stimulera kroppens immunförsvar och ett annat där antikroppar inducerades mot glykoproteinet gp120 på virushöljet (Hivresearch, uå). Vaccinförsöket visade att när Immunoglobulin G (IgG) antikroppar induceras i kroppen binder de till V1V2 regionen på virusets yta och vilket ger en större chans att förhindra en HIV-infektion. Studien visar således att det finns hopp i sökandet efter ett HIV-1 vaccin. Skyddet som RV144 gav är ett bevis på att ett vaccin mot HIV-1 är möjligt och det här försöket kan vägleda framtida vaccinutveckling i kampen om att hitta ett vaccin som kan utrota HIV. Målet med RV144 var att försöka genererar en neutraliserande antikropp respons, vilket vaccinet inte lyckades åstadkomma. Däremot sågs en liten respons i form av antikroppar som 11

16 möjligtvis bidrog till ett skydd mot viruset. Forskarna har däremot fortfarande kvar att bestämma med säkerhet vad det var som åstadkom det skydd mot viruset som visas i RV144 vaccinförsöket (Hivresearch, uå). Vid ett antal tillfällen har forskare lyckats göra revolutionerande upptäckter som tar människan ett steg närmare ett vaccin. Speciella antikroppar har hittats hos personer som infekterats av HIV-1, så kallade brett neutraliserande antikroppar. Dessa antikroppars uppgift är att förhindra att viruset angriper målcellen och binder därför till höljeproteinet på viruset. Antikropparna har vid olika studier med apor visat att de ger ett skydd mot ett HIV-1 liknande virus och detta indikerar att de brett neutraliserande antikropparna skulle ha en avgörande roll i ett framtida vaccin mot HIV-1. Tyvärr uppstår dessa antikroppar bara hos vissa HIV-1- infekterade personer efter några år och ännu går det ej att inducera antikropparna genom vaccination (Eriksson, Forsell, K. Hedestam, 2007) (The New England Journal of Medicine, 2013). 5. Diskussion Sedan upptäckten av HIV har stora framsteg gjorts inom den medicinska behandlingen genom användning av bromsmedicin. Men trots stora ekonomiska investeringar och betydande vetenskapliga insatser är ett vaccin mot viruset ett mål och inte en verklighet. Det finns många orsaker till att det finns svårigheter med att ta fram ett vaccin mot HIV-1 och de största hindren som främst tagits upp i den här uppsatsen är virusets genetiska variabilitet och att kroppen aldrig kan bli av med viruset. Eftersom viruset har en stor genetisk variabilitet, vilket beror på enzymets omvänt transkriptas felläsning, skiljer sig det genetiska materialet i stor grad mellan de olika subtyperna av HIV-1. Detta gör sökandet efter ett vaccin mycket svårare eftersom det inte går att anpassa vaccinet efter alla skillnader som finns. En möjlighet som finns för att övervinna den här svårigheten är att på något sätt stimulera de så kallade brett neutraliserande antikropparna, som tidigare nämndes i uppsatsen. Kunskapen vi har fått genom åren har gett en förståelse för hur dessa antikroppar fungerar och att de kan komma att ha en stor roll i kommande vaccinförsök. Eftersom vissa personer har producerat de brett neutraliserande antikropparna finns förmågan att skapa dessa antikroppar. Existensen av antikropparna visar att människans immunsystem är kapabelt till att producera antikroppar som kan vara effektiva 12

17 mot alla typer av HIV. Utmaningen som ligger framför oss nu är att stimulera de brett neutraliserande antikropparna hos en person som är infekterad av HIV-1 tidigt under sjukdomsförloppet för att skapa höga nivåer med antikroppar för att på så sätt hindra en HIVinfektion. Om dessa antikroppar skulle kunna framställas genom vaccinering hade de kunnat blockera virusets inträde i målcellen. Tyvärr finns det inte ett sådant vaccin och stora svårigheter föreligger med hur detta problem ska mötas och vilket det första steget som ska tas är. Detta kan möjligtvis vara den största utmaningen vaccinutvecklingen för HIV-1 står inför. En annan lösning kan vara att använda två vaccin, som i vaccinförsök RV144. En dos som stimulerar antikropparna och en annan som framkallar antikroppar mot virusets höljeprotein. Detta skulle ge ett bredare skydd från olika immunceller. En annan svårighet som finns med att ta fram ett vaccin mot HIV-1 är att kroppen aldrig kan bekämpa viruset helt. När kroppen infekteras av ett virus brukar immunförsvaret oftast bli av med smittämnet och bli immun mot det, men vid en HIV-infektion saknar kroppen förmåga att försvara sig mot viruset och bli immun mot det. Antikropparna som kroppen producerar är inte tillräckligt effektiva mot det motståndskraftiga viruset och med tiden orsakar HIV stor skada i kroppen. Det finns hopp om ett framtida vaccin eftersom resultatet från vaccinförsök RV144 visade att ett skydd bildades som gav upphov till ett försvar mot HIV-1. Detta skydd kunde skapas eftersom kunskapen om hur virusets höljeprotein fungerade och hur antikropparna kan binda till dem fanns. RV144 är det första steget till att lyckas framställa ett vaccin. Ett vaccin mot HIV finns i horisonten men det kanske inte blir ett vaccin utan möjligtvis två som ska användas tillsammans. 13

18 6. Referenser Bildförteckning: Figur 1: Molecular expressions (2005). Human immunodeficiency virus (HIV) Anatomy. Hämtat 1 april 2015 från Figur 2 och 3: Eriksson, Forsell, K. Hedestam (2007. Implikationer för vaccinutveckling. ). Karolinska institutet. Hämtad 28 mars Böcker: Allott, A.(2007). Biology for the IB Diploma. Oxford: Oxford University press Crawford, Dorothy H. (2011) Viruses a very short introduction. Oxford: Oxford University Press. Moberg, L. (2000). HIV och AIDS. Furulund: Alhambra. Skolnik, R.L. (2012). Global health 101. (2nd ed.) Burlington, MA: Jones & Bartlett Learning Simon, E.J., Reece, J.B., Dickey, J.L. & Campbell, N.A. (2010). Campbell essential biology with physiology. (3. ed.) San Francisco, Calif.: Benjamin Cummings. Whiteside, A. (2008). HIV/AIDS: a very short introduction. Oxford: Oxford University Press. Intervju: Albert. Jan, (18 november 2014) professor i smittskydd på Karolinska Universitetssjukhuset (Teodora Gardovic, intervjuare) personlig kommunikation, 18 november 2014) Kapupo, G & Nyoni, C. (21 mars 2015) Inpatient in charge: Kanyama clinic. Environmental health officer Rapporter och artiklar: AIDS. (5 december 2014). Prevention research. Hämtad 13 januari 2015 från Avert. (8 augusti 2014). HIV & AIDS in South Africa. Hämtad 10 januari 2015 från Eriksson, Forsell, K. Hedestam (2007. Implikationer för vaccinutveckling. ). Karolinska institutet. Hämtad 28 mars HIV Vaccine Trials Network. (2015). Why is a HIV vaccine needed? Hämtad 24 januari 2015 från 14

19 HIV Vaccine Trials Network. (2015). How vaccines work. Hämtad 24 februari 2015 från Hivresearch. (u.å). RV144 Trial. Hämtad 2 mars 2015 från International AIDS Vaccine Initiative. (u.å). HIV vaccine approach. Hämtad 2 mars 2015 från Journal of Virology. (u.å). The V1, V2, and V3 Regions of the Human Immunodeficiency Virus Type 1 Envelope Differentially Affect the Viral Phenotype in an Isolate-Dependent Manne. Hämtad 27 mars 2015 från Kiessling, R. (2008). Terapeutiska vacciner mot cancer och infektionssjukdomar. Hämtad 2 mars 2015 från Millenniemålen. (2014). Stoppa spridningen av HIV, AIDS och andra sjukdomar. Hämtad 23 februari 2015 från National Institute of Allergy and Infectious Diseases. (2014). HIV/AIDS. Hämtad 5 januari 2015 från Nature (1998). Structure of an HIV gp120 envelope glycoprotein in complex with the CD4 receptor and a neutralizing human antibody. Hämtad 24 mars 2015 från Protein Data Bank. (2011). The Structural Biology of HIV. Hämtad 12 januari 2015 från PDB UNAIDS (2012) Global Report: Report on the global AIDS epidemic. Hämtad 22 februari, 2015 från ogy/2012/gr2012/ _unaids_global_report_2012_with_annexes_en.pdf UNAIDS (2014). Fact Sheet. Hämtad 12 februari 2015 från 014/ _FactSheet_en.pdf UNAIDS. (16 juli 2014). Press release. Hämtad 14 januari 2015 från prgapreport UNAIDS. (2012). Global Report. Hämtad 3 mars 2015 från ogy/2012/gr2012/ _unaids_global_report_2012_with_annexes_en.pdf UNICEF (2013). Barn och Aids. Hämtad 12 januari 2015 från 15

20 World Health Organization. (2014, November). HIV/AIDS. Hämtad 18 februari 2015 från World Health Organization. (u.å.). Immunization. Hämtad 19 februari 2015 från World Health Organization. (u.å). HIV vaccines. Hämtad 19 februari 2015 från 16