Infor ation FRÅN LÄKEMEDELSVERKET ÅRGÅNG 14 NR Antiretroviral behandling av hiv-infektion uppdaterad version.

Transkript

1 Infor ation FRÅN LÄKEMEDELSVERKET ÅRGÅNG 14 NR Antiretroviral behandling av hiv-infektion uppdaterad version Hiv är ett stort hälsoproblem, som globalt sett orsakar tre miljoner dödsfall per år. I Sverige får uppskattningsvis patienter behandling mot hiv. I november 2002 utarbetade Läkemedelsverket i samarbete med Referensgruppen för antiviral terapi (RAV) behandlingsrekommendationer för hiv-behandling. Sedan dess har ytterligare läkemedel och insikter om behandling tillkommit, vilket har föranlett en uppdatering av rekommendationerna. Läs uppdateringarna på sidan 18. Bristande effekt av ny kombination av hiv-läkemedel i klinisk studie Kombinationsbehandling vid hiv-infektioner introducerades 1996 och har inneburit stora fördelar, med ökad effekt och minskad resistensutveckling. I en strävan att hitta effektiva behandlingar prövas ständigt nya läkemedelskombinationer. Kombinationen abacavir, lamivudin och tenofovir har nyligen visats ge bristande effekt. Läs mer på sidan 5. Rapportera vaccinbiverkningar! Spontana biverkningsrapporter utgör ett viktigt instrument i efterkontrollen av ett läkemedels säkerhet och ändamålsenlighet. Läkemedelsverket har nu gått ut med en uppmaning till sjuksköterskor och läkare inom barn- och skolhälsovården att intensifiera rapporteringen av misstänkta vaccinbiverkningar. Alla misstänkta biverkningar skall rapporteras såväl kända som okända. Läs mer på sidan 13. Biverkningsnytt P-piller påverkar effekten av det antiepileptiska medlet lamotrigin En sannolik interaktion där p-piller, både kombinerade och gestagenpreparat, reducerar plasmanivåerna och effekten av lamotrigin, kan ha stor betydelse vid epilepsibehandling. Interaktionen kan leda till ökad anfallsfrekvens vid samtidig medicinering och överdoseringssymtom av lamotrigin vid utsättning av p-piller. Läs rapporten och rekommendationen på sidan 14. Hormonsubstitution efter menopaus och risken för bröstcancer Sambandet mellan hormonsubstitution efter menopaus och risken för bröstcancer har återigen beskrivits i en studie som nyligen publicerats i the Lancet. Studien, som omfattar cirka en miljon postmenopausala kvinnor i Storbritannien, bekräftar flera redan kända samband. Läs om Läkemedelsverkets rekommendation på sidan 15. Nya läkemedel Arestin (minocyklinhydroklorid) är avsett för lokal behandling av kronisk parodontit, som tillägg till konventionell icke-kirurgisk behandling. Läkemedelsmonografin finns att läsa på sidan 18. Capstar vet. (nitenpyram) är en ny substans på den svenska marknaden, att användas mot loppor hos hund och katt. Läs läkemedelsmonografin på sidan 23. Seroxat (paroxetin) ny EU-utvärdering av risker och nyta I Sverige är inga SSRI-preparat godkända för behandling av depression hos barn och ungdomar, men preparaten används även till dessa åldersgrupper. I tre uppmärksammade studier på barn och ungdomar har effekten av paroxetin ifrågasatts. Med anledning av detta görs inom EU en gemensam utvärdering av risker och nytta med paroxetinbehandling. Läs om utredningen och Läkemedelsverkets ståndpunkt på sidan 7. Läkemedelsverkets hemsida

2 Innehåll Observanda Dispens för Salbutamol NM Pharma inhalationsspray upphör den 31 oktober Förtroendeingivande försäljning av receptbelagda läkemedel på Internet?...3 Marziné tabletter, 50 mg, avregistreras...4 Uttalade effekter på läkemedelspriser av utbytbarhetsreformen...4 Reductil är åter rabatterat, men med vissa begränsningar...4 Bristande effekt av ny kombination av hiv-läkemedel i klinisk studie...5 Doxycyklinpreparat LV:s bedömning av utbytbarhet...5 Läkemedelsverket uppmanar hälso- och sjukvårdspersonal att rapportera misstänkta läkemedelsbiverkningar...6 Dridol (droperidol) uppdatering av produktresumén mot bakgrund av hjärteffekter...6 Seroxat (paroxetin) ny EU-utvärdering av risker och nytta...7 Behandlingsrekommendation Antiretroviral behandling av hiv-infektion, uppdaterad version...9 Bakgrundsdokumentation Behandling av lipidrubbningar vid essentiell hypertoni...25 Biverkningsnytt Topimax kan orsaka nedsatt svettning och hypertermi...28 Uppföljande information om hyposensibilisering med Alutard SQ Timotej och Alutard SQ 5-Gräs...28 Tvåårsuppföljning av Reminyl (galantamin)...28 Rapporterade biverkningar...29 P-piller påverkar effekten av det antiepileptiska medlet Lamictal (lamotrigin)...30 Hormonsubstitution efter menopaus och risken för bröstcancer...31 Streptase (streptokinas) irit...32 Läkemedelsmonografier Arestin (minocyklinhydroklorid)...34 Zoladex (goserelin)...35 Bimoxyl...38 Capstar...39 Insol Dermatophyton vet...41 Publicerade monografier...43 Biverkningsblanketter Biverkningsblankett...45 Vad skall rapporteras?...46 Biverkningsblankett för djur...47 Information från Läkemedelsverket Box 26, Uppsala Telefon Telefax Ansvarig utgivare: Gunnar Alvan Redaktion: Maria Karlsson, Jowan Resul, Christina Brandt och Björn Beermann. Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Enheten för läkemedelsinformation och läkemedel i användning ISSN Elanders Gotab Stockholm Information från Läkemedelsverket 5:2003

3 Dispens för Salbutamol NM Pharma inhalationsspray upphör den 31 oktober 2003 Generellt sett råder förbud mot yrkesmässig tillverkning och försäljning av klorfluorkarboner (CFC) en grupp ämnen som bryter ned ozonskiktet. Läkemedelsverket kan dock i enskilda fall bevilja dispens från förbudet om det föreligger synnerliga skäl. Innan beslutet fattas skall Naturvårdsverket få tillfälle att yttra sig. I december 2002 beviljades NM Pharma AB:s ansökan om förlängd dispens för försäljning av Salbutamol NM Pharma inhalationsspray 0,1 mg/dos för perioden 1 januari 30 juni Eftersom det finns flera CFC-fria alternativ till den aktuella sprayen ansåg varken Läkemedelsverket eller Naturvårdsverket att det förelåg synnerliga skäl för att bevilja en längre dispensperiod. Med hänsyn till patientsäkerheten har Läkemedelsverket, i samråd med Naturvårdsverket, dock förlängt dispensen med fyra månader. Under denna period ålägges tillverkaren att skicka ut information om försäljningsstoppet till förskrivare, så att berörda patienter får möjlighet att prova ut ett nytt preparat. Den nya dispensen upphör den 31 oktober 2003 och preparatet får därefter ej expedieras. Förtroendeingivande försäljning av receptbelagda läkemedel på Internet? Läkemedelsverket har informerat om att det är en växande marknad för försäljning av receptbelagda läkemedel via Internet. Detta är lagligt inom EU under förutsättning av att receptet utfärdats av läkare som är verksam inom EU. En ny hemsida har dykt upp där man anger att recept utfärdas online av EU-legitimerad läkare varefter läkemedlen skickas till kunden. Om försändelsen kommer från USA är det olagligt och försändelsen brukar stoppas i tullen. I det aktuella fallet borde dock risken vara liten för att någon skulle köpa läkemedel från det aktuella företaget med tanke på den föga förtroendeingivande informationen på hemsidan se nedan! Svensk Apotek Online! Köpa Viagra, recept medicin online i Sverige Fri Skeppning, Fri Konsultation, Fri Recepten! KASSASKÅP BEFÄSTA Transaktionen! Skeppning till alla EU land! Sverige~ Klick Här till Köpa Nu! Viagra Upprätt Propecia Xenical Vioxx Zyban Valtrex Klarheten Klarheten Zyrtec Nasonex Cipro Reduktionen Lägst pris för Viagra Xenical Valtrex Upprätt Propecia Zyban Vioxx Fira och mer! Billig allergien läkemedel, låg pris församlingen pillren, hår förlust behandling, smärta lättnad och sexuell förstärkningen all med ett billig pris. Vår bota vilja ger du en fri online konsultation och då skriva en recepten för NEJ Storma! Vår apotek vilja då skeppa in den till du fri Vi skeppa in till Sverige Finland Norge Tyskland UK Frankrike Spanien och mer! Information från Läkemedelsverket 5:2003 3

4 Observanda Marziné tabletter, 50 mg, avregistreras Tillverkningen av Marziné tabletter 50 mg har upphört på grund av låg försäljning och företaget har ansökt om avregistrering från och med den 31 augusti Enligt företagets initiala beräkning skulle det befintliga lagret av Marziné räcka fram till den 31 augusti men endast ett begränsat antal förpackningar finns nu kvar, vilket innebär att Marziné inte kommer att kunna tillhandahållas fram till avregistreringsdatum. Det finns på marknaden ett flertal läkemedel godkända för behandling av rörelsesjuka samt yrsel, illamående och kräkning av olika genes vilka kan användas istället. Antihistaminer för systemiskt bruk samt 5HT 3 -receptorantagonister är sådana exempel. Om dessa ej kan användas kan, i individuella fall, licens sökas för cyklizinhydroklorid som tillverkas av annat företag. Uttalade effekter på läkemedelspriser av utbytbarhetsreformen Under 2003 har generika till Zocord (simvastatin) godkänts. Detta, tillsammans med utbytbarhetsreformen, har inneburit ett sällan skådat priskrig inom läkemedelsområdet. Vid årskiftet 2002/2003 kostade 98 Zocordtabletter à 40 mg (den i HPSstudien (1) använda dosen) 1449 kr. Priset var den 1 juni nere i 456 kronor. Generikabranschen har svarat med kraftiga prissänkningar. Från den 1 september 2003 är det lägsta priset för 98 simvastatintabletter à 40 mg endast 221:50 kronor. Detta pris kan jämföras med priset, 839 respektive 870 kronor, för 98 tabletter av den lägsta styrkan (10 mg) av Lipitor och Crestor, två icke utpatenterade statiner. Referenser 1. Heart Protection Study Collaborative Group: MRC/ BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002;360: Reductil är åter rabatterat, men med vissa begränsningar Läkemedelsförmånsnämnden beslutade den 26 juni 2003 att Reductil skall ingå i läkemedelsförmånerna vid behandling av patienter som lider av diabetes typ 2 och som har ett BMI på minst 28 kg/m 2. För behandling av övriga patienter skall läkemedlet ingå i förmånerna om patienten har ett BMI på minst 35 kg/m 2. Beslutet grundas på den bestämda förutsättningen att förskrivningen i övrigt följer avgränsningarna i den godkända indikationen. Företaget åläggs att i sin marknadsföring noga redogöra både för de villkor för behandling som anges i den godkända indikationen och för de avgränsningar av patientgrupperna som görs i detta beslut. Företaget åläggs vidare att senast den 1 juli 2005 för Läkemedelsförmånsnämnden redovisa en studie över hur läkemedlet använts i den kliniska vardagen under den tid som förflutit efter detta beslut. 4 Information från Läkemedelsverket 5:2003

5 Observanda Bristande effekt av ny kombination av hiv-läkemedel i klinisk studie Vid behandling av hiv-infekterade patienter ges flera läkemedel i kombination. Det har visats ge additiva antivirala effekter med minskad resistensutveckling. Kombinationsterapi introducerades 1996 och medförde en drastisk minskning av morbiditeten och mortaliteten. Hiv-behandlingen är komplicerad och terapisvikt, resistensutveckling och allvarliga biverkningar förekommer. Av denna anledning studeras nya kombinationer av hiv-läkemedel. I en klinisk studie behandlades patienter, som inte tidigare fått någon behandling för sin hivinfektion, med kombinationen abakavir (Ziagen), lamivudin (Epivir) och tenofovir (Viread). Denna kombination består av två nukleosidanaloger och en nukleotidanalog (tenofovir). Behandlingen har nu avbrutits och ersatts med annan kombination, sedan det visat sig att hälften av patienterna inte Doxycyklinpreparat LV:s bedömning av utbytbarhet Sedan oktober 2002 skall ett läkemedel som ingår i läkemedelsförmånen bytas ut mot det billigaste, likvärdiga läkemedlet som finns tillgängligt på det enskilda apoteket. Läkemedelsverket (LV) beslutar om vilka läkemedel som är utbytbara. Ett läkemedel är inte utbytbart om det skiljer sig från det förskrivna läkemedlet i sådan grad att det inte kan anses utgöra en likvärdig motsvarighet och det får inte heller bytas ut om förskrivaren motsatt sig utbyte och angivit detta på receptet. Då det gäller doxycyklin skiljer sig Vibramycin/ Vibramicina från Doxyferm genom att de förstnämnda innehåller doxycyklin i form av ett karragenat och det senare i form av monohydrat. Det är väl känt att denna skillnad i sammansättning mellan preparaten kan ha betydelse. Den biologiska tillgängligheten av doxycyklin givet som monohydrat är nedsatt vid förhöjt ph i magsäcken. Patienter med förhöjt ph i magsäcken, t.ex. akyliker eller personer som behandlas med protonpumpshämmare och som får behandling med Doxyferm kan därför få sämre effekt av doxycyklin. Vid bedömning av utbytbarhet i detta fall ansåg LV initialt att produkterna var utbytbara eftersom preparaten för de allra flesta patienter, dvs. de med normalt ph i mage och tarm är bioekvivalenta. svarade virologiskt på den kombination som var under utprövning. Studien har inte genomförts i Sverige. Motsvarande resultat har erhållits i en pilotstudie (Farthing et al., AIDS Healthcare Foundation, Los Angeles, CA, USA). Den aktuella kombinationen skall inte ges vare sig till patienter som inte tidigare behandlats för sin hiv-infektion eller till patienter som redan fått annan behandling. I det fall en patient redan behandlas med en kombination av abakavir, lamivudin och tenofovir, skall den virologiska effekten följas upp frekvent. Första tecken på bristande virologisk effekt utgör grund för ändring av terapi. Läkare som behandlar hiv-patienter kommer att få ytterligare information i brev från det företag som ansvarar för studien (GlaxoSmithKline). Förskrivarna har dessutom möjlighet att förhindra att Vibramycin/Vibramicina byts ut mot Doxyferm i enskilda fall, genom att markera detta på receptblanketten. Det faktum att det finns en patientgrupp där det finns medicinska skäl som talar emot utbyte är i allmänhet i sig inget skäl emot att två preparat anses utbytbara för den stora majoriteten av patienterna. I det aktuella fallet har LV dock omprövat sin uppfattning av följande skäl: Det saknas information i SPC/FASS-text och bipacksedeln för Doxyferm att produktens effekt kan påverkas av ph i magsäcken, vilket innebär att vissa förskrivare kan vara omedvetna om detta. Patienten kan även utan förskivande läkares vetskap inhandla protonpumpshämmare receptfritt. Ett komplicerande faktum i detta sammanhang är att det saknas kunskap om lägre doser omeprazol påverkar biotillgängligheten av doxycyklinmonohydrat. Sammanfattningsvis är det LV:s uppfattning att för de allra flesta patienter kan Doxyferm ersätta Vibramycin/Vibramicina. Strikt utbytbara sinsemellan enligt bestämmelserna för utbytbarhet är dock endast Vibramycin och Vibramicina. Information från Läkemedelsverket 5:2003 5

6 Observanda Läkemedelsverket uppmanar hälso- och sjukvårdspersonal att rapportera misstänkta läkemedelsbiverkningar Läkemedelsverket vill påminna om betydelsen av att rapportera samtliga misstänkta biverkningar för nyligen godkända läkemedel. Exempel på denna läkemedelsgrupp publiceras återkommande på sista sidan i Information från Läkemedelsverket och avses att uppdateras i kommande nummer. Denna rapportering är av stor vikt vid värdering av säkerhetsbedömning för exempelvis produkter som innebär nya behandlingsprinciper. Ett exempel på det senare är två nyligen godkända produkter för topikal behandling av atopisk dermatit, Protopic (takrolimus) salva som godkändes under året 2002 och Elidel (pimekrolimus) kräm som godkänts under Båda preparaten innehåller immunomodulerande substanser där data avseende topikal långtidsbehandling är begränsade och ytterligare utvärdering behövs. Rapportering av misstänkta, kända eller okända vaccinbiverkningar Läkemedelsverket har gått ut med en uppmaning till sjuksköterskor och läkare inom barn- och skolhälsovården att rapportera misstänkta vaccinbiverkningar. Vaccinationer har stor betydelse i ett folkhälsoperspektiv genom att förebygga infektionssjukdomar och eventuella komplikationer till dessa. Den spontana biverkningsrapporteringen möjliggör att man snabbt kan fånga upp misstankar om och upptäcka nya biverkningar. Dessutom kan man upptäcka förändringar i graden av allvarlighet eller frekvens hos tidigare kända biverkningar. Därför ska alla misstänkta okända men även kända vaccinbiverkningar alltid rapporteras. Även fall av vaccinationssvikt ska rapporteras som biverkningar. Den enskilda biverkningsrapporten ska här ses som en värdefull pusselbit som kan bidra till efterkontrollen av vaccinets säkerhet och ändamålsenlighet. När det gäller vaccinbiverkningar är det viktigt att identifiera det aktuella vaccinets batchnummer. Vid eventuella kvalitetsproblem är det av avgörande betydelse att identifiera alla rapporterade fall som har samband med den aktuella batchen. Dridol (droperidol) uppdatering av produktresumén mot bakgrund av hjärteffekter Den svenska produktresumén för Dridol har uppdaterats. Ändringarna innebär bl.a. att droperidol numera är kontraindicerat hos patienter med känd QT-förlängning, hypokalemi eller uttalad bradykardi. Hos patienter med riskfaktorer för hjärtarytmi rekommenderas att EKG tas och serumelektrolyter mäts före administrering. EKGövervakning hos dessa patienter bör ske under två till tre timmar efter administrering av droperidol som antiemetikum och i minst sju timmar efter neuroleptanalgesi. Det är väl känt att droperidol kan orsaka dosberoende QT-förlängning med risk för allvarliga ventrikelarytmier, och produktresumén har redan tidigare varnat för detta. Ny data talar för att man ej kan utesluta en risk redan vid de förhållandevis låga doser som är aktuella vid indikationen illamående. Bland 19 fallrapporter tillställda FDA avseende kardiella eller respiratoriska effekter vid doser understigande 10 mg (i tio fall hade endast doser upp till 2,5 mg använts) finns fyra fall av torsades de pointes (1). I ett av de fyra fallen noterades även QT-förlängning. Därutöver rapporterades två fall med ventrikeltakykardi och ett fall med ventrikelflimmer. I totalt nio fall var förloppet dödligt. Flera av de redovisade patienterna hade någon känd riskfaktor såsom tidigare känd QT-förlängning, samtidig behandling med enzymhämmare och/eller med läkemedel som kan förlänga QT-intervallet, eller 6 Information från Läkemedelsverket 5:2003

7 Observanda parat har heller godkänts i Sverige för behandling av depression hos barn. Zoloft (sertralin) och Fevarin (fluvoxamin) är dock godkända för behandling av tvångssyndrom hos barn över sex respektive åtta år. SSRI-preparat används dock också i Sverige för behandling av barn med depression. Samtidigt med att paroxetins risk/nyttaprofil har ifrågasatts har förekomsten av utsättningsreaktioner diskuterats. Det är känt att samtliga antidepressiva liksom även andra typer av läkemedel kan framkalla utsättningsbesvär i samband med en hastig dossänkning eller utsättning. Denna reaktion skall dock inte förväxlas med beroendeutveckling. Typiska symtom vid utsättning av SSRI-preparat innefattar bl.a. yrsel, parestesier (känselstörningar, t.ex. upplevelse av elektriska stötar), illamående, trötthet, huvudvärk och sömnbesvär. Det kan räcka med ett eller ett par missade dosintag. Därför rekommenderas en gradvis nedtrappning av dosen. Utsättningsreaktioner kan dock även förekomma vid den rekommenderade gradvisa dosnedtrappningen i samband med att behandlingen avslutas. Förekomsten av utsättningsreaktioner varierar mellan olika SSRI-preparat och kan hänga samman med hur snabbt medlen utsöndras. Vid en genomgång av förekomsten av utsättningsreaktioner hos patienter som behandlats med paroxetin med ett standardiserat uttrappningsschema rapporterades utsättningsreaktioner i form av yrsel hos cirka 7 %, onormala drömmar hos 2 % och parestesier hos 2 % av patienterna. I majoriteten av fallen var symtomen milda till måttliga och självbegränsande, men en knapp femtedel av patienterna med yrsel krävde behandling såsom återinsättande av paroxetin. Frågeställningarna avseende risk för emotionell labilitet och utsättningsreaktioner med paroxetin kommer att kritiskt granskas och balanseras mot nyttan av behandlingen i en gemensam EU-utvärkänd eller misstänkt elektrolytrubbning. För en fullständig information om ändringarna hänvisas till den nyligen godkända produktresumén. Droperidol är i Sverige godkänt som antiemetikum i anslutning till anestesi samt tillsammans med Leptanal i inledningsfasen av neuroleptanalgesi (NLA typ II). Kemiskt är droperidol nära Seroxat (paroxetin) ny EU-utvärdering av risker och nytta Inom EU startar nu en utredning av effekt och säkerhet vid behandling med paroxetin. Paroxetin är, liksom övriga SSRI-preparat, ej godkänt för behandling av depression hos barn men används ändå vid dessa tillstånd. Utredningen är en konsekvens av tre nyligen avslutade studier på barn och ungdomar, där effekten har ifrågasatts och där man även har misstänkt något ökad risk för emotionell labilitet. För paroxetin har också förekomst av utsättningsreaktioner diskuterats. Läkemedelsverket deltar i utredningen och avvaktar resultatet. I Storbritannien har det förts en debatt om en möjlig ökad självmordsrisk samt risk för beroendeutveckling och personlighetsförändring vid behandling med SSRI-preparat, framför allt Seroxat (paroxetin). Samtidigt har data framkommit från bl. a. Sverige och Australien som stöder vikten av att behandla depression med antidepressiva läkemedel. Det finns ett tydligt tidssamband mellan den ökade användningen av antidepressiva läkemedel, främst SSRI-preparat, och en minskning av antalet självmord i befolkningen. Efter att ha värderat resultaten från tre nyligen avslutade studier av paroxetin på deprimerade barn och ungdomar, har den engelska myndigheten gått ut med en rekommendation att medlet ej bör förskrivas till denna patientkategori. Bakgrunden till rekommendationen är att studierna inte kunnat visa en tydlig effekt på depression hos barn och tonåringar. I en sammanställning från samtliga studier med Seroxat hos barn och ungdomar sågs dessutom ett par procents högre risk för emotionell labilitet inkluderande självskador och självmordstankar/självmordsförsök i den paroxetinbehandlade gruppen, även om inga fullbordade självmord noterades. Seroxat godkändes 1991 i Sverige för behandling av depression hos vuxna. Medlet är ännu inte godkänt för behandling av barn. Inget annat SSRI-pre- besläktat med det antipsykotiska läkemedlet haloperidol och indikationen akut psykos har funnits i andra länder. Referenser 1. Dershwitz M. Droperidol: should the black box be light gray? J Clin Anesth 2002;14(8): Information från Läkemedelsverket 5:2003 7

8 Observanda dering. Läkemedelsverket finner inget stöd för att i dagsläget vidta samma åtgärder som den engelska läkemedelsmyndigheten utan deltar i och avvaktar resultatet av EU-genomgången. Referenser 1. Isacsson G. Prevention av självmord har räddat 2500 liv på tio år. Läkartidningen 100(13), Ref Type: Generic 2. Hall WD, Mant A, Mitchell PB, Rendle VA, Hickie IB, McManus P. Association between antidepressant prescribing and suicide in Australia, : trend analysis. BMJ 2003;326(7397): Schatzberg AF, Haddad P, Kaplan EM, Lejoyeux M, Rosenbaum JF, Young AH et al. Serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: a hypothetical definition. Discontinuation Consensus panel. J Clin Psychiatry 1997;58 Suppl 7: Haddad PM. Antidepressant discontinuation syndromes. Drug Saf 2001;24(3): Information från Läkemedelsverket 5:2003

9 Behandlingsrekommendation Antiretroviral behandling av hiv-infektion, uppdaterad version Inledning Hiv-infektion är ett stort globalt problem. Cirka 42 miljoner människor uppskattas för närvarande leva med hiv och UNAIDS beräknar att hiv orsakar tre miljoner dödsfall varje år. I Sverige rapporterades under perioden 1985 till och med december 2002 sammanlagt 5926 patienter vara hiv-infekterade, varav 1852 insjuknade i AIDS. Av dessa har 1231 avlidit. Uppskattningsvis behandlas för närvarande cirka 3200 patienter med hiv i Sverige. Tillgången till antivirala medel har markant förbättrat prognosen för hiv-infekterade personer i Sverige. Det första hiv-medlet, zidovudin introducerades 1987 och har följts av ett flertal nya läkemedel. Helt avgörande för framgången med antiviral terapi var införandet av kombinationsbehandling som visats ge additiva och synergistiska antivirala effekter med minskad resistensutveckling. Kombinationsterapi introducerades 1996 och medförde snabbt en drastisk minskning av morbiditeten och mortaliteten. Den botar dock ej infektionen och behandlingen förväntas för närvarande bli livslång. Mot bakgrund av att hiv-behandlingen är komplicerad och att terapisvikt, resistensutveckling och allvarliga biverkningar förekommer, utarbetade Läkemedelsverket i samarbete med Referensgruppen för antiviral terapi (RAV) i november 2001 behandlingsrekommendationer (Information från LV 5:2002, Rekommendationerna är evidensgraderade i enlighet med Oxford-Centre for Evidence Based Medicine, 2001 ( levels_of_evidence.asp). Sedan dess har ytterligare läkemedel och nya insikter om behandling tillkommit vilket föranlett en uppdatering av dessa rekommendationer. Förberedelser inför behandling En förutsättning för framgångsrik behandling är att patienten är välinformerad och motiverad till hög läkemedelsföljsamhet (Faktaruta 1). Det är sällan bråttom att inleda behandlingen och den bör ej påbörjas förrän patienten fått tillfälle att noga diskutera sina förväntningar, inställningen till sin sjukdom och den planerade hiv-medicineringen, gärna med olika personalkategorier och vid upprepade tillfällen. Inför val av behandling bör en riskbedömning avseende hjärt-kärlsjukdom, leversjukdom, psykiatrisk sjukdom, m.m. göras (se biverkningsavsnittet för detaljer). Skriftlig och muntlig information om läkemedlen avseende biverkningar, doseringsintervall, födorestriktioner och annan relevant information bör ges. Behovet av god följsamhet måste betonas. Vid behandlingsstart kan dosett eller andra doseringshjälpmedel erbjudas. När skall terapin inledas? Det råder stor enighet om att terapi skall inledas när hiv-infektionen ger symtom eller kompliceras av tillstånd orsakade av immunologisk svikt. Behandling kan dessutom vara aktuell vid speciella hiv-associerade tillstånd som exempelvis uttalad trombocytopeni, Kaposis sarkom eller vid hiv-relaterade neurologiska symtom. Vid graviditet och primär hiv-infektion gäller speciella rekommendationer. Vid asymtomatisk hiv-infektion avgör CD4+ T- cellstalen när behandling bör övervägas. (evidensgrad 1b, rekommendationsgrad A) (Faktaruta 2). Behandlingsmål Det virologiska målet för behandlingen är att virusnivån sjunker med minst 1,5 log efter fyra veckors behandling och till under 50 kopior/ml efter tre till fyra månaders behandling (evidensgrad 2a, rekommendationsgrad B). Om virusnivån är mycket hög kan det ta något längre tid att uppnå icke-detekterbart hiv-rna. Om dessa mål ej uppnås, se rekommendation för åtgärder nedan. Terapialternativ De hiv-läkemedel som finns godkända idag indelas i fyra grupper. De två första hämmar hiv:s omvända transkriptas (RT) och kallas nukleosidanaloger eller nukleotidanaloger (nucleoside or nucleotide RT inhibitors, NRTI), respektive icke-nukleosid RThämmare (non-nucleoside RT inhibitors, NNRTI). Den tredje gruppen av läkemedel är riktad mot ett annat av hiv:s enzym, proteaset, och kallas följaktligen för proteashämmare (protease inhibitors: PI). Den ärde och senast introducerade gruppen Information från Läkemedelsverket 5:2003 9

10 Faktaruta 1 Faktorer av betydelse för grad av följsamhet till antiretroviral terapi (ART) (evidensgrad 2c, rekommendationsgrad B) Patientrelaterade: a) Kognitiva: upplevda behov av medicininsättning; attityd och tilltro till ART: kunskaper om och förståelse av syftet med ART; tilltro till sig själv att klara av behandlingen. b) Situationsbundna: depressivitet/depression; alkohol/droger; patientens subjektiva skäl. c) Psykosociala: medicinregimen (antal doser, dosintervall, instruktioner om födointag) i förhållande till patientens dagliga livsföring; följsamhet till återbesök. Behandlingsrelaterade: Biverkningar Rädsla för metabola biverkningar Medicinregim (typ av läkemedelskombinationer) Sjukdomsfas Omgivningsrelaterade: Kunskap, erfarenhet och förmåga till empati hos sjukvårdspersonal Anhörigas stöd Patientorganisationer/stödgrupper Faktaruta 2 CD4+ T-cellstal (celler/mikroliter blod) CD4+ T-celler >350 CD4+ T-celler = CD4+ T-celler <200 Behandling är sällan indicerad. Behandling bör övervägas. Hastigheten med vilket CD4+ T-celltalet minskar samt antalet viruskopior (> /mL plasma) och patientens önskemål och beredskap att börja behandling ger vägledning för när i intervallet behandlingen inleds. Behandling rekommenderas. 10 Information från Läkemedelsverket 5:2003

11 Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion, uppdaterad version Tabell I Aktuella hiv-läkemedel inom fyra kategorier Nukleosidanaloger Icke-nukleosid RT- Proteashämmare Fusionshämmare (NRTI) hämmare (NNRTI) (PI) zidovudin (AZT, ZDV) nevirapin (NVP) ritonavir (RTV) Enfuvirtid T-20 lamivudin (3TC) *** efavirenz (EFV) *** indinavir (IDV) didanosin (ddi) *** zalcitabin (ddc) * stavudin (d4t) abakavir (ABC) tenofovir (TDF) ***, **** * Mycket begränsad användning ** Licens krävs *** Dessa läkemedel är godkända för endos. **** Nukleotidanalog ***** Positiv opinion, CPMP, juli 2003 (För information om läkemedlen, vg se samt saquinavir (SQV) nelfinavir (NFV) lopinavir (LPV) amprenavir (APV) fosamprenavir (fapv) ** emtricitabin (FTC) ***** atazanavir ** hämmar hiv:s inträde i målcellen, fusionshämmare (fusion inhibitors) (Tabell I). Det finns även på marknaden fasta NRTI- och PI-kombinationer. Förstahandsbehandling är 2 NRTI + 1 NNRTI eller 2 NRTI + PI (evidensgrad 1a, rekommendationsgrad A). Till patienter med utvecklad AIDS är proteashämmarinnehållande kombinationer bäst dokumenterad (evidensgrad 1b). Av farmakokinetiska och virologiska skäl är oftast ritonavirförstärkning i proteashämmar-kombinationen (s k. boostrad PI) att föredra (evidensgrad 1b) (Se Faktaruta 3 och Faktaruta 4). Hos patienter med höga hiv-rna nivåer (> kopior/ml) eller avancerad immunbrist kan s.k. induktionsbehandling med t.ex. 2 NRTI + 1 NNRTI + boostrad PI övervägas (evidensgrad 5). Teoretiska överväganden kan indikera att induktionsbehandling är att föredra hos vissa. Efter uppnått behandlingsmål kan induktionsbehandlingen förenklas till underhållsbehandling. Stavudin+zidovudin och lamivudin+zalcitabin är NRTI-kombinationer som ej skall användas på grund av antagonism. Ökad risk för biverkningar ses vid kombination av stavudin+didanosin, didanosin+zalcitabin och stavudin+zalcitabin och dessa kombinationer bör undvikas (evidensgrad 2b). Behandling med tre nukleosidanaloger kan någon gång vara ett alternativ vid förmodad följsamhetsproblematik, men har i ett flertal studier visat sig resultera i sämre virologisk effekt (evidensgrad 2b). Ett antal preparat är godkända för dosering en gång dagligen (Faktaruta 1) och ytterligare läkemedel utvärderas för denna dosering. Det finns idag inga data som visar att följsamhet eller behandlingseffekt ökar (eller minskar) vid endosregimer för hiv-infektion. Interaktioner Samtliga PI metaboliseras via cytokrom P450- systemet, företrädelsevis via CYP3A4. En interaktionsrisk föreligger därför när PI ges samtidigt med andra läkemedel som metaboliseras via samma enzym eller som påverkar dess aktivitet. Samtliga PI är hämmare av CYP3A4, och mest uttalad effekt har ritonavir vilket också utnyttjas för att förstärka andra proteashämmare (Faktaruta 4). NNRTI inducerar flera CYP-enzym, vilket kan medföra sänkta koncentrationer av annan samtidig medicinering. Vid samtidig behandling med NNRTI och PI behöver ibland doseringen av proteashämmaren höjas, t.ex. lopinavir/ritonavir och amprenavir/ritonavir. Den stora interaktionsrisken kräver en genomgång av samtidig medicinering inför insättandet av Information från Läkemedelsverket 5:

12 Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion, uppdaterad version Faktaruta 3 Behandlingsregimer vid tidigare obehandlad hiv-infektion Förstahandsalternativ: 2 NRTI + 1 NNRTI 2 NRTI + PI * Andrahandsalternativ: 3 NRTI * ritonavirförstärkt PI är oftast att föredra framför singel PI (se Faktaruta 4). Faktaruta 4 Ritonavir-förstärkta proteashämmarregimer amprenavir 600 mg x 2 + ritonavir 100 mg x 2 indinavir mg x 2 + ritonavir 100 mg x 2* saquinavir 1000 mg x 2 + ritonavir 100 mg x 2 lopinavir + ritonavir (kombinationskapsel) 400/100 mg x 2 doserna kan behöva justeras vid samtidig NNRTI- behandling * indinavirdosen kan styras med hjälp av koncentrationsbestämning PI och NNRTI. För en översikt av möjliga interaktioner med PI och NNRTI. Även vissa födoämnen och naturläkemedel (framför allt johannesört) kan interagera med hiv-läkemedel varför en genomgång av patientens vanor beträffande detta bör göras innan behandling påbörjas. Indinavir utan ritonavirförstärkning samt didanosin ska intas fastande, medan övriga hiv-läkemedel kan eller bör intas med föda. Fortsatt behandling Byte till förenklad behandling (3 NRTI eller 2 NRTI + 1 NNRTI) kan ske av följsamhetsskäl eller för att undvika specifika biverkningar (t.ex. av proteashämmare) när icke-detekterbara virusnivåer upprätthållits under minst sex månader. 3 NRTI kan ges som underhållsbehandling om patienten ej är behandlad med NRTI i mono- eller biterapi tidigare (evidensgrad 3b, rekommendationsgrad B). Uppföljning Patientens följsamhet till medicineringen under den första tiden efter insatt behandling är avgörande för resultatet av terapin (evidensgrad 3a) (Faktaruta 1). Patientens psykiska och fysiska välbefinnande bör uppmärksammas och tät kontakt med mottagningen bör därför erbjudas. CD4- T-celltal och hiv-rna nivåer följs (se nedan) liksom laboratorieundersökningar för att upptäcka biverkningar (se nedan). Koncentrationsbestämning av NNRTI och proteashämmare kan övervägas två till fyra veckor efter insatt eller ändrad terapi. Om virussänkningen ej når uppsatta mål bör orsaken efterforskas. Möjliga orsaker inkluderar bristande följsamhet, suboptimala läkemedelskoncentrationer eller förekomst av resistent virus. Koncentrationsbestämningar av läkemedel och resistensbestämningar kan därför vara värdefulla (se nedan). Behandling av primär hiv-infektion (PHI) Patienter med uttalade symtom vid PHI har sämre prognos än symtomfria (evidensgrad 2b). De teoretiska fördelarna med antiretroviral behandling av PHI skall vägas mot riskerna för långtidsbiverkningar. Vid tidig diagnos av symtomgivande PHI bör man överväga att omedelbart inleda behandling. Idag finns dock inte dokumenterat att tidigt insatt behandling innebär kliniskt relevanta långtidsfördelar jämfört med senare start. Då det finns många oklarheter kring både värdet av och formerna för antiretroviral terapi vid PHI bör behandling om möjligt ske inom ramen för kliniska studier. Om antiretroviral behandling övervägs rekommenderas 12 Information från Läkemedelsverket 5:2003

13 Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion, uppdaterad version samråd med klinik med erfarenhet av handläggning av PHI. Då dessa patienter inte hinner förberedas inför sin hiv-behandling på rekommenderat sätt är det av stor vikt att särskilda insatser görs efter insatt behandling för att uppnå god följsamhet. Postexpositionsprofylax (PEP) PEP är indicerat efter sticktillbud med hivkontaminerat instrument där huden penetrerats (evidensgrad 3b, rekommendationsgrad B), efter oskyddad penetrerande sex med hiv-infekterad person eller om spruta delats med hiv-infekterad narkoman (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). PEP kan även vara aktuell efter exposition av hiv-infekterat blod på slemhinna eller skadad hud. Om antiretroviral behandling ges, bör den påbörjas omedelbart, oberoende av tid på dygnet. Om mer än 72 timmar förflutit finns ingen indikation för PEP (evidensgrad 3b, rekommendationsgrad B). Kontakt med läkare med erfarenhet av hiv-behandling bör alltid övervägas. 2 NRTI + 1 PI eller annan kombination anpassad till resistensmönstret hos index-patientens virus och/eller index-patientens nuvarande och tidigare behandling, ges under fyra veckor (rekommendationsgrad D). Patienten bör följas med test för hiv-antikroppar dag 0 samt 6, 12 och 24 veckor efter exposition. Motivet till att följa personerna i sex månader är att antikroppsutvecklingen kan vara långsammare när behandling givits. Det psykologiska omhändertagandet är av största vikt. Immunologisk, virologisk och farmakologisk monitorering Antalet CD4+ T-celler och mängden hiv-rna i plasma är de viktigaste laborativa parametrarna för att följa hiv-infekterade personer (evidensgrad 2a). CD4+ T-cellsnivåer är av avgörande betydelse för att bedöma när behandling skall startas (evidensgrad 1b). För att utvärdera effekten av påbörjad anti-hiv-behandling är däremot mätning av hiv- RNA koncentrationer ett mycket bättre instrument (evidensgrad 2c). Dessa två analyser i kombination är numera allmänt accepterade för monitorering av hiv-infektion. Uppkomsten av läkemedelsresistenta hiv-stammar och läkemedelsassocierade biverkningar utgör ett ökande och omfattande problem i samband med behandling av hiv-infekterade patienter. För att i möjligaste mån motverka denna utveckling krävs en noggrann och intensiv uppföljning av patienter under behandling. Detta inbegriper tidig utvärdering av effekten av insatt behandling och risken för resistensutveckling samt koncentrationsbestämningar av antiretrovirala läkemedel som markör för följsamhet och för dosoptimering (evidensgrad 4). Bestämning av CD4+ T-celler Det är sedan länge fastställt att nivån av CD4+ T-celler korrelerar med grad av immundefekt och har prognostisk och klinisk betydelse (evidensgrad 1a). CD4+ T-cellsbestämning är den viktigaste markören för bedömning av risk för utveckling av opportunistisk infektion (kritisk nivå 200 celler/mikroliter) och därmed för att avgöra om antiretroviral terapi bör initieras (evidensgrad 2a). Dessutom används CD4+ T-cellsnivåer som komplement till hiv-1 RNA kvantifieringen för att monitorera effekten av antiretroviral terapi. CD4+ T-cellskoncentrationen (såväl antal som procentuell andel) bör bestämmas med flödescytometri med användning av rekommenderade och kvalitetskontrollerade metoder. Eftersom nivån av CD4+ T-celler kan påverkas av tidpunkt på dygnet, fysisk och psykisk stress, etc. bör viss standardisering av provtagningsförhållanden eftersträvas (evidensgrad 2b). Andra immunologiska markörer har inte visats tillföra så mycket utöver CD4+ T-celltal, att rutinmässig användning för närvarande kan rekommenderas (evidensgrad 2b). Bestämning av hiv-specifik immunitet kan komma att få ökad betydelse i framtiden. Behandlingsmålet vid bestämning av CD4+ T- celler är att cellantalet skall öka och åtminstone överstiga 200 celler/mikroliter men helst stiga betydligt högre (evidensgrad 2a, rekommendationsgrad B). Behandlingsmålet är svårt att precisera ytterligare eftersom CD4+ T-cellsökningen är beroende av graden av reduktion av hiv-rna i plasma (se dessa mål nedan). Noteras bör dock att en kliniskt betydelsefull CD4+ T-cellsökning ibland kan ses trots att målen för hiv-rna reduktion inte uppnås. Om CD4+ T-cellerna överstiger 200 vid två konsekutiva tillfällen kan profylax mot Pneumocystis carinii och toxoplasma sättas ut. Vid cytomegalovirusinfektioner och vid infektioner med atypiska mykobakterier gäller detta redan vid celltal över 100/mikroliter (evidensgrad 2a). Rekommendationer från U.S. Public Health Service och Infectious Diseases Society of America, Kvantifiering av hiv-1 RNA Mätning av nivåerna av hiv-rna i plasma är ett viktigt instrument för laboratorieuppföljning av Information från Läkemedelsverket 5:

14 Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion, uppdaterad version hiv-infekterade personer eftersom nivåerna korrelerar till hur fort immunbristen utvecklas och till effekten av antiretroviral behandling (evidensgrad 2a). Flera metoder för kvantifiering av hiv-rna finns kommersiellt tillgängliga. Analysen bör utföras av ackrediterat laboratorium och ha en god precision åtminstone i intervallet 50 kopior/ml till kopior/ml. Samtliga genetiska subtyper bör kunna kvantifieras. Förändringar på mer än 0,5 log enheter (ungefär trefaldig ökning eller minskning) ska anses som reell förändring av en patients nivå av virus-rna i plasma (evidensgrad 2a). Analysmetoden måste därför ha tillräcklig precision för att medge detta. Testerna fungerar ej för kvantifiering av hiv-1 grupp N eller O och inte heller för hiv-2. För närvarande kvantifieras hiv-2 RNA i forskningssyfte vid SMI. Tester med lägre detektionsgräns finns ännu ej tillgängliga för rutinbruk och det är ännu oklart om det är kliniskt relevant att kunna detektera virusnivåer <50 RNA kopior/ml. Andra virologiska analyser förutom resistensbestämning som nämns nedan har för närvarande ingen plats vid rutinmonitorering av den hiv-infekterade patienten (evidensgrad 5). Stigande hiv-rna nivåer i plasma under pågående behandling är ett tecken på behandlingsvikt (evidensgrad 2a). Målet med behandlingen är att varaktigt hämma virusreplikationen så att hiv-rna nivåerna i plasma sjunker under de känsligaste testernas nedre kvantifieringsgräns (50 hiv-rna kopior/ml plasma) efter tre till fyra månaders behandling (evidensgrad 2a, rekommendationsgrad B). Ett delmål är att man erhåller en reduktion >1,5 log efter fyra veckor (evidensgrad 2a, rekommendationsgrad B). En tidigarelagd hiv-rna analys efter två veckor utförs vid vissa kliniker. Om dessa mål ej uppnås, bör man överväga att utreda möjliga orsaker till suboptimalt behandlingssvar såsom bristande följsamhet, bristande antiviral effekt, farmakologiska problem eller resistensutveckling. Resistensbestämning Resistens mot antiretrovirala läkemedel och spridning av resistent hiv utgör ett problem. Resistensproblematiken kommer att ställa allt större krav på övervakning av förekomst av cirkulerande resistenta hiv-stammar samt kontroll av behandlade hiv-patienter (evidensgrad 2b). Genotypiska metoder identifierar aminosyresubstitutioner i hiv-proteas (PR) eller omvänt transkriptas (RT), medan fenotypiska metoder bestämmer den läkemedelskoncentration som krävs för att hämma virusreplikationen in vitro med 50% (IC50). Dessa metoder kan tillämpas separat eller i kombination. För närvarande används endast genotypisk resistensbestämning i Sverige men den fenotypiska metoden finns tillgänglig på några referenslaboratorier. Utgångspunkten för genotypning är patientplasma som extraheras på viralt RNA vilket amplifieras via PCR och sekvenseras direkt. Det krävs för närvarande hiv-rna kopior/ml plasma för att utföra genotypningstestet. Virusvarianter som utgör mindre än 20-50% av virusinnehållet i plasma (minor variants) kan för närvarande ej genotypas (evidensgrad 1b). Resultatet utvärderas via de mutationer som återfinns i PR eller RT och där respektive mutation graderas som primär, nyckelmutation eller sekundär. Det finns flera databaser respektive konsensusdokument från expertpaneler i Europa och USA som ger vägledning för tolkning av testresultaten. Laboratoriet bör ge en tolkning av mutationsmönstret och möjlighet till diskussion av svaret eftersom studier har visat signifikant bättre resultat om rådgivningen har givits av person med Faktaruta 5 Terapeutiska intervall Amprenavir:>0,6 mikrom i dalkoncentration Efavirenz: 7-13 mikrom i prover tagna timmar efter dos Indinavir: som enda proteashämmare >0,4 mikrom i prov taget 8 timmar efter dos/kombination med ritonavir 1-3 mikrom i prov taget 12 timmar efter dos. Lopinavir: >9 mikrom i prover tagna 12 timmar efter dos Nelfinavir: tillräckligt säkra data saknas Nevirapin: tillräckligt säkra data saknas Ritonavir: 7-9 mikrom i dalkoncentration, används dock numera fr.a. som förstärkning till andra PI Saquinavir: >1,5 mikrom i dalkoncentration 14 Information från Läkemedelsverket 5:2003

15 Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion, uppdaterad version särskild kunskap inom området jämfört med om enbart resistensresultatet har meddelats (evidensgrad 2a, rekommendationsgrad B). En bedömning av förändringar i terapin bör dessutom styras/ vägledas av plasma viral load vid sidan av en rad andra faktorer såsom behandlingshistoria, tidigare resistenssvar, läkemedelstolerans, trolig framtida behandlingsföljsamhet och övrig behandling. Det är viktigt att ta prov under pågående behandling eftersom resistensmutationer snabbt kan försvinna ur den detekterbara plasmaviruspopulationen, så kallad reversion (evidensgrad 2b). Resistensbestämning bör utföras vid terapisvikt (evidensgrad 2a, rekommendationsgrad B), primärinfektion och hos gravida kvinnor med detekterbart virus (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). Vidare bör resistensbestämning övervägas inför första linjens behandling av patienter med etablerad hiv-infektion (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). Koncentrationsbestämning av läkemedel Värdet av koncentrationsbestämning av läkemedlen beror på om klara och entydiga koncentrationseffektsamband erhållits i kontrollerade kliniska prövningar. Sådana saknas dock för hiv-läkemedel varför man istället får stödja sig på studier av plasmakoncentrationer tagna på patienter i vardagssjukvård. (Faktaruta 5). När det gäller efavirenz föreligger åtminstone fyra oberoende studier om sammanlagt mer än 250 patienter som alla visar att andelen patienter som svarar på behandling ökar i intervallet 2-10 µm. Koncentrationer över 7 µm bör eftersträvas. För proteashämmarna saquinavir och indinavir föreligger en någorlunda god dokumentation som kan ligga till grund för rutinmässig bestämning av plasmakoncentrationer (evidensgrad 2c, rekommendationsgrad B). Visst stöd finns också för rutinmässig koncentrationsbestämning av amprenavir, lopinavir, nelfinavir och nevirapin (evidensgrad 4, rekommendationsgrad C). Nukleosid/nukleotidanalogerna utgör ett särskilt metodologiskt problem eftersom de fosforyleras intracellulärt innan de utövar sin effekt. För enfuvirtid/t-20 finns för närvarande ingen rutinmetod för koncentrationsbestämning. Koncentrationsbestämning kan göras av flera skäl: dels för rutinkontroller i syfte att justera dosen om koncentrationen avviker från den eftersträvade (therapeutic drug monitoring TDM), dels i särskilda problemsituationer som vid misstänkta interaktioner, biverkningar och vid följsamhetsfrågeställning. För rutinmässig TDM krävs att ett terapeutiskt intervall kan identifieras, medan problemsituationer kan utredas med kännedom om vad som normalt förväntas. För hiv-medel är det troligt att dalkoncentrationen (C min ) är starkast knuten till graden av antiviral effekt medan maximalkoncentration (C max ) avspeglar risk för biverkningar i en del fall (evidensgrad 5). Provtagning bör i allmänhet ske vid steady-state vilket tar cirka 14 dagar att uppnå efter terapistart/byte eftersom flera av medlen inducerar både den egna och andra medels metabolism. I rutinsjukvård har inte frekvensen av TDM utvärderats. Noteras bör att vid tolkning av dalkoncentrationer krävs noggranna tidsangivelser av tidpunkter för provtagning och senaste dosintag samt intag av andra läkemedel. Koncentrationsmätningar av hiv-läkemedel kan vara av särskilt värde i situationer där kinetiken kan misstänkas vara förändrad, ex. vid graviditet, njureller leverfunktionsnedsättning, vid behandling av barn samt vid misstänkt läkemedelsinteraktion. Rekommendationer för monitorering Patienter med primär eller nydiagnosticerad hivinfektion Resistensbestämning rekommenderas vid primärinfektion (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). Observera att svar på resistensbestämningen ej skall inväntas innan eventuell terapi inleds. På nydiagnosticerade patienter utförs resistensbestämning för närvarande inom ramen för en vetenskaplig studie. Utförs inte resistenstest vid diagnos bör ett prov frysas för att möjliggöra senare analys. Patienter utan behandling CD4+ T-celler och hiv-rna bör kontrolleras två till fyra gånger per år. Frekvens avgörs individuellt bland annat beroende på respektive laboratorievärdens nivå och stabilitet. Inför behandling CD4+ T-celler tas vid minst två tillfällen för att bekräfta behandlingsindikationen. Resistensbestämning rekommenderas inför behandling av gravida kvinnor och kan också övervägas inför första behandling av övriga patienter (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). Vid behandlingsstart Hiv-RNA kontrolleras före start, samt fyra veckor och tre månader efter påbörjad behandling (evidensgrad 2b, rekommendationsgrad B). Kompletterande kontroller efter två veckor och två månader kan övervägas. Behandlingsföljsamhet bör följas Information från Läkemedelsverket 5:

16 Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion, uppdaterad version upp mera frekvent. Om behandlingsmålen ej uppnås handläggs patienten individuellt. Om läkemedelskoncentrationer av PI och/eller NNRTI skall undersökas bör provtagning ske fyra veckor efter insatt behandling (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). Patienter med effektiv behandling CD4+ T-celler och hiv-rna bör kontrolleras fyra gånger per år (evidensgrad 2b, rekommendationsgrad B), men kan minskas till tre eller två gånger per år hos långvarigt stabila patienter. Hos patienter med höga CD4-tal kan dessa kontrolleras mindre ofta. Frekvens av kliniska kontakter avgörs individuellt. Patienter med ineffektiv behandling Resistensbestämning rekommenderas vid terapisvikt när behandlingsbyte övervägs (evidensgrad 2b, rekommendationsgrad B). Vid hiv-rna nivåer understigande kopior/ml är resistensbestämning tekniskt svår att utföra och en analys av ett prov taget efter sju till tio dagars behandlingsuppehåll kan övervägas. Koncentrationsbestämning av läkemedel rekommenderas inklusive kontroll två till fyra veckor efter terapibyte/dosjustering (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). Byte av terapi vid tillfredsställande virologiskt svar Byte på grund av biverkningar sker lämpligen genom att det läkemedel som förmodas ge upphov till dessa byts mot ett annat läkemedel i samma klass men som har ett annat biverkningsmönster. Byte av behandling i syfte att förenkla terapin kan ske om ett tillfredställande virologiskt terapisvar (virusnivå <50 kopior/ml) förelegat under minst sex månader. Vid förändring av behandling ska tidigare behandlingshistoria liksom tidigare resistensbestämningar beaktas. Om anamnes och/eller resistensbestämning indikerar att resistens mot ett eller flera läkemedel kan ha förelegat bör inte en förenklingsregim innehålla detta/dessa läkemedel eller läkemedel som medför korsresistens. Den hittills bäst dokumenterade förenklingsmodellen är övergång från 2 NRTI +1 PI till 3 NRTI (zidovudin + lamuvidin + abakavir) i kombinationstablett (evidensgrad 1b). De individer hos vilka behandlingen förenklades har uppvisat likvärdigt eller bättre behandlingsresultat vid 48 veckor, sannolikt som uttryck för ökad följsamhet, jämfört med hos dem där behandlingen inte modifierades. Hiv-RNA mängd bör kontrolleras en månad efter bytet och om fortsatt virusnivå <50 kopior/ml följs patienten med provtagning tre till fyra gånger per år (rekommendationsgrad C). Föreligger allvarliga biverkningar kan man överväga att göra ett behandlingsuppehåll. Stor försiktighet rekommenderas om patienten tidigare haft CD4+ T-celler under 200 mikroliter och/eller vid tidigare AIDS-diagnos. Noggrann information inför utsättning, och fortsatt stöd, är av stor betydelse. Det är också viktigt att informera patienten om att smittsamheten sannolikt ökar efter utsättande av behandlingen. Bestämning av CD4+ T-celler rekommenderas efter en månad och därefter var till varannan månad under första halvåret efter att terapin avslutats på grund av att en snabb sänkning är vanlig. Hiv-RNA bestämning utföres som för andra obehandlade patienter. Vid längre tids tillfredsställande virologiskt svar, höga CD4+ T-cellstal och behandlingströtthet kan noga övervakade behandlingsuppehåll övervägas. Ingen indikation finns för upprepade strukturerade behandlingsuppehåll. Vad är virologisk svikt? Virologisk svikt föreligger vid detekterbara virusnivåer i plasma vid två på varandra följande tillfällen efter mer än sex månaders behandling. Virologisk behandlingssvikt definieras också av att virus RNA blir påvisbart i två på varandra följande prover efter det att icke-detekterbar nivå har uppnåtts. Samma behandlingsmål gäller vid varje terapibyte som vid första linjens terapi, det vill säga att virusnivån bör sjunka med minst 1,5 log efter fyra veckors behandling och till under 50 kopior/ml inom tre till fyra månader samt att hämningen av virusreplikationen därefter kvarstår. Hos en del patienter kan det dock vara nödvändigt att modifiera behandlingsmålet då förutsättningarna är ogynnsamma för att ett optimalt terapisvar skall kunna uppnås. Hos dessa personer utgör sjunkande CD4+ T-celler, med samtidigt stigande eller oförändrade virusnivåer, i minst två på varandra följande prover tecken på immunologisk behandlingssvikt. Klinisk svikt föregås nästan alltid av immunologisk svikt. Utredning vid virologisk terapisvikt Den vanligaste orsaken till terapisvikt är otillräcklig följsamhet till medicineringen. Möjliga hinder för god följsamhet bör diskuteras noggrant med patienten. Genomgång av annan läkemedelsbehandling, naturläkemedel och kost är också av vikt, liksom analys av orsaker till nedsatt absorption såsom kräkningar eller diarré. Koncentrationsbestämning 16 Information från Läkemedelsverket 5:2003

17 Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion, uppdaterad version Tabell II Handläggning då patienten sviktar för första gången Penetrera alltid noga följsamheten och diskutera eventuell förändring av rutinerna för medicinintag 2 NRTI och 1 PI alternativt PI/rtv som initial behandling Resistens ej påvisad begränsad Handläggning Behandlingsbyte är ej indicerat annat än i följsamhetsförbättrande syfte. Byt ut overksamt läkemedel, behåll aktivt/aktiva läkemedel (rekommendationsgrad B) Byt ut alla läkemedel (rekommendationsgrad A) Använd NNRTI vid PI-resistens Överväg PI/rtv vid isolerad D30N-resistens (rekommendationsgrad D) ej genomförbar Byt ut alla läkemedel (rekommendationsgrad A) mot alla 3 läkemedel Byt ut alla läkemedel, beakta resistensresultat, använd 1 NNRTI + 2 nya NRTI (rekommendationsgrad B) 2 NRTI och 1 NNRTI som initial behandling Resistens ej påvisad begränsad ej genomförbar Handläggning Behandlingsbyte är ej indicerat annat än i följsamhetsförbättrande syfte. Byt ut overksamt läkemedel, behåll aktivt/aktiva läkemedel (rekommendationsgrad B) Byt ut alla läkemedel (rekommendationsgrad A) Använd PI/rtv vid NNRTI-resistens (rekommendationsgrad B) Byt ut alla läkemedel (rekommendationsgrad A) mot 3 nya läkemedel Byt ut alla läkemedel, beakta eventuellt tidigare resistensresultat, använd 1 PI/rtv + 2 nya NRTI (rekommendationsgrad B) 3 NRTI som initial behandling Resistens ej påvisad Handläggning Behandlingsbyte är ej indicerat annat än i följsamhetsförbättrande syfte. dokumenterad Ta bort icke-aktivt/aktiva NRTI (Rekommendationsgrad D) Använd 2 NRTI + 1 NNRTI eller 2 NRTI + 1 PI/rtv (rekommendationsgrad D) Om omfattande NRTI-resistens föreligger kan behandling med 1 NNRTI och 1-2 PI/rtv övervägas alternativt kan även NRTI användas om resistensmönstret indikerar att full korsresistens ej föreligger (rekommendationsgrad D) ej genomförbar Byt ut alla läkemedel (rekommendationsgrad D) Information från Läkemedelsverket 5:

18 Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion, uppdaterad version av läkemedlen rekommenderas om följsamheten förefaller vara god. Genotypisk resistensbestämning bör också göras, såväl vid förstagångssvikt (rekommendationsgrad B) som vid upprepad svikt (rekommendationsgrad A). Frånvaro av resistensmutationer kan vara ett tecken på bristande följsamhet och då bör fokus läggas på att öka följsamheten snarare än på terapiändringar annat än sådana som direkt syftar till förbättrad följsamhet. Byte vid förstagångssvikt Vid terapibyte på grund av virologisk svikt byttes tidigare alltid samtliga antiretrovirala läkemedel ut och dokumentationen härför är omfattande (rekommendationsgrad A). Numera är ett alternativt handlingssätt att utnyttja resultatet av resistensbestämningen vid ställningstagande till ny behandling (rekommendationsgrad D). Långtidsstudier som jämför dessa behandlingsalternativ saknas. Ett motiv att byta ut alla läkemedel är att det finns en risk för förekomst av resistenta virusvarianter som ej kan detekteras vid resistensbestämning (minor variants). Möjliga fördelar vid selektivt byte, baserat på resistensbestämning, är att behandlingen kan fortsätta med de läkemedel som vid initieringen av behandlingen bedömdes vara optimala för patienten. Dessutom kan fördelar föreligga i biverkningsvärderingen av det/de insatta läkemedlen om inte alla läkemedel är nya. Vid virusmängder på > kopior/ml rekommenderas att alla läkemedel i regimen bytes ut, oavsett resistensmönster (rekommendationsgrad D). Terapival bör ske efter konsultation av specialist med erfarenhet av hiv-behandling (evidensgrad 3a, rekommendationsgrad B). I ställningstagandet bör hänsyn även tagas till exempelvis virusmängd, biverkningar av aktuell terapi och andra möjliga behandlingsalternativ. Vid svikt på PI-innehållande behandling bör i första hand PI bytas mot 1 NNRTI (rekommendationsgrad B), men om kontraindikationer mot NNRTI föreligger kan boostrad PI med lågdos ritonavir (PI/rtv) användas. Detta kombineras då med två nya NRTI (rekommendationsgrad B) (Tabell II). Vid valet av nya NRTI måste hänsyn tas till risken för korsresistens mellan olika NRTI. Vid behandlingssvikt på en zidovudininnehållande behandlingsregim bör risken för korsresistens via s.k. tymidinassocierade mutationer (TAM) uppmärksammas. TAM kan i varierande grad nedsätta effekten av en efterföljande behandling med stavudin, abakavir, tenofovir och eventuellt didanosin. Genotypisk resistensbestämning i kombination med diskussion med hiv-expert är här av stort värde. En höggradig resistens mot lamuvidin uppkommer snabbt (ofta inom veckor) vid behandlingssvikt och mätbara virusnivåer under pågående behandling med en regim innehållande lamuvidin är ofta liktydigt med resistens mot lamuvidin. I vissa fall kan det ändå vara av värde att återanvända lamuvidin. Även här är diskussion med hiv-erfaren virolog/kliniker av värde. Om NFV ingått i den sviktande regimen kan behandling med PI/rtv och 2 nya NRTI övervägas (rekommendationsgrad D), detta speciellt om endast en mutation i position 30 (D30N) i hiv proteas påvisats (evidensgrad 3a). Handläggning av svikt på 2 NRTI och 1 NNRTI följer samma principer som för svikt på 2 NRTI och 1 PI (Tabell II) (rekommendationsgrad B). Handläggning av svikt på 3 NRTI, var god se Tabell II. Behandling med tenofovir ökar plasmanivåerna av samtidigt givet didanosin, men det är oklart om detta ska påverka läkemedlens dosering. Divergerande resultat föreligger i interaktionstudier med tenofovir och ddi. Om didanosin dosreduceras vid samtidig administrering av tenofovir (didanosin EC 250 mg x 1 tillsammans med tenofovir 245 mg x 1 och föda) uppnås plasmakoncentrationer som är likvärdiga med normaldos didanosin (400 mg) utan samtidig tenofovir. Inga data finns på vilka intracellulära koncentrationer som uppnås. Tills mer kunskap erhålls kan ingen dos-rekommendation ges. Båda läkemedlen är adenosinanaloger och eftersom samtidig användning ännu ej är tillräckligt utvärderad bör kombinationen användas med försiktighet och med skärpt uppmärksamhet på biverkningar. Fusionshämmaren enfuvirtid/t-20 bör ej användas vid förstagångssvikt. Upprepad svikt Analys av data från resistensbestämning och behandlingshistoria, inklusive biverkningar, kan indikera att minst ett aktivt NRTI-, NNRTI- eller PI-läkemedel återfinns inom alla tre klasser, inom två klasser, inom en klass eller inom ingen klass. Valet av ny behandling eller alternativ handläggning baseras på denna analys (Tabell III) (rekommendationsgrad B). Hos dessa patienter kan även fusionshämmaren enfuvirtid/t-20 vara ett alternativ (rekommendationsgrad A). 18 Information från Läkemedelsverket 5:2003

19 Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion, uppdaterad version Tabell III Hantering av olika situationer vid upprepade terapisvikter baserat på resistensbestämning och tidigare behandlingshistoria Minst ett aktivt läkemedel inom varje klass (NRTI, NNRTI, PI) Tänkbara terapialternativ 2 NRTI + 1 NNRTI 2 NRTI + 1 PI/rtv 1 NNRTI + 2 NRTI + PI/rtv 2 NRTI + 2 PI/rtv* Kommentar begränsad dokumentation Minst ett aktivt läkemedel inom 2 klasser (NRTI, NNRTI, PI) Tänkbara alternativ 2 NRTI + 1 NNRTI 2 NRTI PI/rtv* 1 NNRTI PI/rtv* Enfuvirtid/T-20 + optimerad bakgrund Kommentar vid bred korsresistens inom PI vid NNRTI-resistens vid multiresistens inom NRTI *dokumentationen för 2 PI/rtv mycket begränsad Inget eller högst ett aktivt läkemedel inom klasserna NRTI, NNRTI, PI Tänkbara alternativ Kommentar Enfuvirtid/T-20 + optimerad bakgrund läkemedel återanvänds baserat på resistensmönster Mega-HAART så många läkemedel som toxicitet tillåter Handläggningn av patienter som har aktiva läkemedel inom endast en klass eller inget aktivt läkemedel baseras på individuella överväganden. Av vikt för handläggningen är dessa individers CD4+ T-cellsnivå. I de flesta fall torde en fortsatt behandling med PI-baserad terapi vara det mest rimliga alternativet, särskilt hos patienter med CD4+ T-celler under /mikroliter (rekommendationsgrad D). Hos de patienter där CD4+ T-cellsnivån tillåter terapiavbrott är detta ett tänkbart alternativ före påbörjande av en ny behandling. Vid terapiavbrott är det av stor vikt att patienten informeras om risken för ökad smittsamhet. Monitorering av CD4+ T-celler bör ske med en månads intervall (rekommendationsgrad D). Vid CD4+ T- cellsnivåer under 200/mikroliter rekommenderas insättning av primärprofylax mot Pneumocystis carinii. Hos patienter med immunologisk och virologisk svikt med multiresistent virus kan behandling med så kallad mega-haart övervägas (Rekommendationsgrad C). Vid mega-haart gives så många läkemedel som toxiciteten tillåter, exempelvis 3 NRTI, 1 NNRTI och 1-2 PI/rtv med målsättning att minska antalet medel när behandlingseffekt uppnåtts. Minskning av plasma hiv-rna nivå och ökning av CD4+ T-cellsnivån ses hos ett begränsat antal individer. I många fall tillåter dock toxiciteten inte längre tids behandling (Tabell III). Handläggning av betydelsefulla biverkningar av antiretroviral terapi (ART) I regel ges tre eller flera läkemedel samtidigt och kontinuerligt. Långtidsbiverkningar är ett problem Information från Läkemedelsverket 5:

20 Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion, uppdaterad version av varierande svårighetsgrad för behandlade hivinfekterade patienterna. Metabola rubbningar och förändrad kroppsfettfördelning ART är associerad med metabola rubbningar (evidensgrad 2a). Hyperlipidemi (HL) med förhöjda triglycerider, totalkolesterol och LDLkolesterol, samt insulinresistens med eller utan glukosintolerans/typ 2-diabetes är vanligt förekommande. Kliniskt ses även förlust av subkutant fett i främst ansikte, extremiteter och glutealregion och ackumulation av fett i buk, nacke och/eller bröst (kvinnor). Fettatrofin tycks öka med tiden på behandling. Efter två till tre år på behandling har cirka 60% av patienterna drabbats av någon av ovanstående metabola förändringar, dock varierar prevalenssiffroran med olika undersökningar. Rubbningarna påminner om de som ses vid det metabola syndromet (syndrom X) och en viss incidensökning för myokardinfarkt har iakttagits i åtminstone en långtidsstudie (DAD). Relevansen av detta är inte visad. Vissa av de metabola biverkningarna, t ex förhöjt LDL-kolesterol och triglyceridökningen, är ofta reversibla vid utsättande av de aktuella PI. Från kliniska studier har också rapporterats förbättring av lipidnivåerna vid behandlingsbyte till atazanavir-, abakavir- eller nevirapin-baserad ART. Den kliniska relevansen av detta är oklar. Det finns indikationer på att NRTI kan vara huvudorsaken till subkutan fettförlust. Lipoatrofin förefaller relativt irreversibel, åtminstone på kort sikt. Viss förbättring har rapporterats vid utsättande av stavudin. Fettförlusten, särskilt i ansiktet, kan vara stigmatiserande och förlust av fett i framförallt glutealregion och fotsulor kan orsaka funktionshinder. I uttalade fall kan förändringarna leda till social isolering, passivitet och depression vilket kan äventyra följsamheten till behandlingen. Den behandling som idag kan erbjudas vid fettförlust i ansiktet är upprepade injektioner av fettsubstitut. Diagnos och klassificering av tillståndet liksom dess olika behandlingsmöjligheter beskrivs närmare i Läkartidningen 39:3826, Fettatrofi i fotsulan, kan behandlas med inlägg av gel-kudde i skorna. Hyperlipidemi Vid HL rekommenderas följande: 1. Kontrollera att patienten varit fastande vid provtagningen (>8 tim). 2. Den sammantagna risken för hjärt-kärlsjukdom (ålder, hereditet, rökvanor, hypertoni, övervikt/ bukfetma, lipidnivåer, glukosintolerans/diabetes) bedöms, eventuellt i samråd med invärtesmedicinsk expertis. 3. Rökstopp rekommenderas. 4. Patienten bör få information om lämplig kost/ motion. Remiss till dietist förordas. 5. Vid utebliven effekt av kost/motion (efter tre till sex mån) och hos patient med stor risk för kardiovaskulär sjukdom bör i första hand byte av hiv-läkemedel övervägas (se nedan). 6. Om byte av hiv-läkemedel bedöms som alltför vanskligt eller om byte ej haft tillfredställande effekt bör farmakologisk behandling av hyperlipidemin övervägas. Byte av antiretroviral terapi I första hand bör man byta ut HL-associerade PI mot antingen en icke HL-associerad PI (t. ex. atazanavir), ett NRTI- (t.ex. abakavir) eller NNRTIpreparatet nevirapin (Rekommendationsgrad B). Farmakologisk behandling av Hyperlipidemi Statiner (kolesterolsynteshämmare) Statiner sänker framför allt LDL-kolesterol och höjer HDL-kolesterol. Vid samtidig behandling med PI och vissa statiner finns risk för kraftigt förhöjda statinkoncentrationer. Vid behandling med pravastatin eller fluvastatin är emellertid interaktionsrisken låg varför något av dessa preparat är lämpligast. Myalgi/muskelpåverkan förekommer vid behandling med såväl statiner som NRTI och PI varför en kombination av dessa läkemedel skulle kunna öka risken för allvarlig myopati, rabdomyolys. Ett analogt resonemang gäller för leverpåverkan. Därför bör muskelenzym och levertransaminaser (CK, LD, ASAT, ALAT) kontrolleras regelbundet och särskilt noga hos patienter med underliggande leversjukdom (rekommendationsgrad B). Fibrater Fibrater sänker kolesterol (LDL och VLDL) och framförallt triglycerider. Fibrater kan därför övervägas vid samtidig hypertriglyceridemi (rekommendationsgrad C). Risk för leverpåverkan föreligger varför försiktighet tillråds hos patienter med nedsatt lever- och/eller njurfunktion. Fibrater kan också orsaka myopati (evidensgrad 2b) varför CK, LD, ASAT och ALAT bör kontrolleras fortlöpande. 20 Information från Läkemedelsverket 5:2003