Information. från Läkemedelsverket. Prenumerera på nyheter från Läkemedelsverket

Transkript

1 Information från Läkemedelsverket ÅRGÅNG 17 NUMMER 6 DECEMBER 2006 Förnyad utredning av de icke-selektiva NSAID-läkemedlen slutförd...4 De europeiska läkemedelsmyndigheternas vetenskapliga kommitté konstaterar att nyttan med icke-selektiva NSAID överstiger risken för biverkningar, när de används enligt rekommendationer mot ledsjukdomar och andra smärtsamma tillstånd. Biverkningsnytt...5 Biverkningsrapportering 2005 Läkemedelsverket redovisar årsstatistiken för 2005 från den nationella spontanrapporteringen. Kodeinintoxikation vid terapeutiska doser på grund av hög aktivitet av enzym CYP2D6 Ultrasnabba metaboliserare löper ökad risk för biverkningar vid terapeutiska doser av kodein på grund av höga morfinhalter i kroppen. Ammande mödrar bör vara uppmärksamma på tecken på morfinintoxikation hos barnet. Nya läkemedel Aptivus (tipranavir) Är en ny proteashämmare (PI) för behandling av HIV-infektion. Champix (vareniklin) Är ett läkemedel för rökavvänjning hos vuxna. Combigan (brimonidintartrat-timololmaleat) Är ett kombinationsläkemedel för behandling av förhöjt intraokulärt tryck vid glaukom. Prialt (ziconotid) Är indicerat för behandling av svår, kronisk smärta hos patienter som kräver intratekalanestesi. God Jul och Gott Nytt År önskar vi på Läkemedelsverket Suboxone (buprenorfin + naloxon) Är godkänt för substitutionsbehandling av personer beroende av opioider inom ramen för ett medicinskt, socialt och psykologiskt rehabiliteringsprogram. LFN informerar...25 Begränsad subvention för Acomplia Fyra experter till diabetesgenomgång Ytterligare ett läkemedelsföretag drar tillbaka överklagande Regeringen utser patientföreträdare till LFN Subvention för Chlorthalidon Snabbguide till LFN:s beslut Prenumerera på nyheter från Läkemedelsverket 1 Information från Läkemedelsverket NN:2004 Läkemedelsverkets webbplats

2 Innehåll Observanda Prenumerera på nyheter från Läkemedelsverket!... 3 Förnyad utredning av de icke-selektiva NSAIDläkemedlen slutförd... 4 Biverkningsnytt Biverkningsrapportering Kodeinintoxikation vid terapeutiska doser på grund av hög aktivitet av enzym CYP2D Läkemedelsmonografier Aptivus (tipranavir)... 9 Champix (vareniklin) Combigan (brimonidintartrat-timololmaleat) Prialt (ziconotid) Suboxone (buprenorfin + naloxon) Publicerade monografier Läkemedelsförmånsnämnden Begränsad subvention för Acomplia Fyra experter till diabetesgenomgång Ytterligare ett läkemedelsföretag drar tillbaka överklagande Regeringen utser patientföreträdare till LFN Subvention för Chlorthalidone Snabbguide till LFN:s beslut Biverkningsblanketter Biverkningsblankett Vad skall rapporteras Biverkningsblankett för djur Rapportering av läkemedelsbiverkningar Information från Läkemedelsverket Box 26, Uppsala Telefon Telefax Ansvarig utgivare: Gunnar Alvan Redaktion: Björn Beermann, Christina Brandt, Jowan Resul och Kristina Bergström. Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Enheten för läkemedelsinformation och läkemedel i användning ISSN AB Danagårds Grafiska Information från Läkemedelsverket 6:2006

3 Prenumerera på nyheter från Läkemedelsverket! Anmäl dig till vår prenumerationstjänst på och få akut och aktuell biverkningsinformation, behandlingsrekommendationer och monografier med mera direkt till din e-postadress. Information från Läkemedelsverket 6:2006 3

4 Observanda Förnyad utredning av de icke-selektiva NSAID-läkemedlen slutförd Nyttan med så kallade icke-selektiva NSAID, som används för behandling av ledsjukdomar och andra smärtsamma tillstånd, är större än de nackdelar som riskerna för biverkningar innebär om behandlingsrekommendationerna följs. Detta konstaterar de europeiska läkemedelsmyndigheterna genom sin vetenskapliga kommitté, CHMP, efter en förnyad utredning. Orsaken till den förnyade utredningen var nya data som signalerade en misstänkt ökad risk för arteriell trombos. Utredningen har beaktat nytillkomna data men också tidigare utredningar. CHMP konstaterar: Icke-selektiva NSAID är viktiga läkemedel för behandling av ledsjukdomar och smärta. Det kan inte uteslutas att behandling med vissa ickeselektiva NSAID kan innebära en ökad risk för blodpropp om de används i höga doser under lång tid. Tillgängliga data talar för att behandling med hög dos diklofenak (150 mg/d) eller hög dos ibuprofen (2 400 mg/d) kan vara förenlig med en ökad risk för blodpropp, t.ex. hjärtinfarkt eller stroke. Tillgängliga data talar för att behandling med naproxen (1 000 mg/d) kan vara förenlig med en lägre risk för trombos än coxiber men en liten risk kan ej uteslutas. Data talar inte för en hjärtskyddande effekt. Vid val av icke-selektiv NSAID skall patientens individuella riskfaktorer och produkternas biverkningsprofil beaktas. Generell rekommendation för NSAID (inklusive coxiber): Lägsta dos som leder till symtomlindring och kortast möjliga behandlingstid bör eftersträvas. Behovet av medicinering hos patienter med kroniska tillstånd bör utvärderas återkommande, särskilt patienter med fluktuerande symtom. Förskrivning av NSAID skall baseras på en bedömning av den individuella patientens sjukdomstillstånd och riskfaktorer, särskilt gastrointestinala, kardiovaskulära och renala, liksom produktens specifika egenskaper. Byte av behandling bör endast ske efter omsorgsfull värdering av patientens individuella riskfaktorer. Samtidig behandling med acetylsalicylsyra, vilket innebär en ökad risk för gastrointestinal blödning och signalerar ökad risk för kardiovaskulära komplikationer, kräver särskilt övervägande och möjligheterna att använda gastroprotektiv behandling bör inkluderas i den individuella riskbedömningen. Produktresuméerna kommer att uppdateras med den aktuella informationen. För ytterligare information se EMEA:s webbplats: nsaids06.htm. Icke-selektiva NSAID i utredningen Icke-selektiva NSAID som ingått i utredningen: diklofenak, etodolak, ketorolak, ketoprofen, ibuprofen, indometacin, meloxikam, nabumeton, naproxen, nimesulid. Piroxikam utreds separat och ingår inte i denna värdering. 4 Information från Läkemedelsverket 6:2006

5 Biverkningsnytt Biverkningsrapportering 2005 Här följer årsstatistik från den nationella spontanrapporteringen av läkemedelsbiverkningar för humanläkemedel under I biverkningsregistret införs, enligt gällande föreskrifter, rapporter från läkare, tandläkare, sjuksköterskor med förskrivningsrätt samt sköterskor inom skolhälsovården och vid barnavårdscentraler. Antal rapporter, allvarlighetsgrad och ålders- och könsfördelning Under 2005 inkom rapporter om biverkningar från den svenska hälso- och sjukvården, varav spontanrapporter och 251 rapporter från icke-interventionsstudier, t.ex. registerstudier. Allvarlighetsgrad, ålders- och könsfördelning framgår av Tabell I-III. Tabell I. Fördelning på allvarlighetsgrad Rapporternas allvarlighetsgrad Antal rapporter (%) Allvarliga*) ej dödsfall (38) Allvarliga dödsfall **) 105 (2) Ej allvarliga (60) Kommentar: *) En allvarlig biverkning är en sådan som leder till döden, är livshotande, nödvändiggör sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård, leder till invalidisering eller medför missbildning. **) Här redovisas antal rapporter om dödsfall där sambandet mellan reaktionen och den fatala utgången bedömts som möjlig eller ej utesluten. Tabell II. Ålders- och könsfördelning Ålder (år) Män % Kvinnor % Totalt % Okänd 3 <1 2 < 1 5 < 1 Totalt Tabell III. Ålders- och könsfördelning för dödsfall ***) Ålder (år) Män % Kvinnor % Totalt % Okänd Totalt Kommentar: ***) Under många år har fler biverkningar rapporterats hos kvinnor jämfört med biverkningar hos män. När det gäller rapporterade dödsfall under 2005 fördelar sig rapporterna dock lika mellan män och kvinnor (Tabell III). Information från Läkemedelsverket 6:2006 5

6 Biverkningsnytt Förlopp och rapporterade läkemedel Tabell IV. Biverkningarnas förlopp Förlopp Antal rapporter (%) Tillfrisknat utan men (55) Tillfrisknat med bestående men 90 (2) Ej tillfrisknat när rapporten skrevs 753 (19) Dödsfall där ett samband med biverkningsreaktionen inte kunde uteslutas**** 105 (2) Dödsfall på grund av annan orsak än biverkningsreaktionen 71 (2) Okänt förlopp 818 (20) Totalt (100) ****) Klassningen innebär inte att ett orsakssamband mellan läkemedlet och dödsfallet har säkerställts, endast att man inte kan utesluta möjligheten av ett samband. Tabell V. Mest rapporterade läkemedel totalt år 2005 Läkemedel (ATC-kod) Antal rapporter (% av totalt inkomna rapporter) Infanrix (J) 416 (10) Waran (B) 166 (4) Remicade (L) 166 (4) Infanrix-Polio+Hib (pulver + suspension) (J) 165 (4) Enbrel (L) 106 (3) ditebooster (J) 56 (1) Priorix (J) 55 (1) Plavix (B) 43 (1) Simvastatin (C) 41 (1) Kommentar: Liksom tidigare år tillhörde vaccinerna de mest frekvent rapporterade läkemedlen. En av orsakerna till det stora antalet rapporter är en utbredd användning och att rapporteringen av lokala reaktioner är frekvent. Särskilda insatser för att befrämja rapporteringen av vaccinbiverkningar har också gjorts. Av värde är t.ex. möjligheten att fortlöpande och snabbt kunna följa eventuellt uppträdande av oväntade stora lokala reaktioner som skulle kunna vara batchrelaterade. Rapporter med allvarliga biverkningar (inklusive dödsfall) Tabell VI. Mest rapporterade läkemedel med allvarliga biverkningar 2005 Läkemedel (ATC-kod) Antal rapporter (% av allvarliga rapporter) Remicade (L) 151 (9) Waran (B) 143 (9) Enbrel (L) 97 (6) Trombyl (B) 93 (6) Plavix (B) 35 (2) Humira (L) 31 (2) Cordarone (C) 20 (1) Enalapril (C) 19 (1) Vioxx (M) 18 (1) Celebra (M) 15 (1) Kommentar: Remicade och Enbrel, läkemedel för behandling av bland annat reumatoid artrit, är tillsammans med antikoagulantiapreparatet Waran, de enskilda preparat för vilka flest allvarliga rapporter mottagits under Viktigt att notera är att flertalet inkomna rapporter för Remicade och Enbrel skett via registeruppföljning i sjukvården inom ramen för ett särskilt projekt för biverkningsrapportering (ARTIS) med målet att registrera samtliga allvarliga biverkningar och de tre representerar därmed en intensifierad spontanrapportering. Detta understryker att enkla kvantitativa värderingar av biverkningars förekomst skall göras med stor försiktighet i ett spontanrapporteringsmaterial. 6 Information från Läkemedelsverket 6:2006

7 Biverkningsnytt Flest rapporter registrerades för barn- och ungdomar, där huvuddelen av fallen gäller lindriga vaccinreaktioner. Bland vuxna dominerar åldersgruppen år med en överrepresentation av kvinnor. Ett stort antal patienter står kontinuerligt på behandling med antikoagulantia, trombocytaggregationshämmande medel och på kombinationer av dessa. Antikoagulantiabehandling har fortsatt en framskjuten plats i biverkningsrapporteringen över allvarliga och fatala biverkningar där CNS-blödningar utgör den enskilt största biverkningsdiagnosen vid de senare. Spontanrapportering är värdefull då den till exempel ger fortlöpande information om nya, tidigare okända interaktioner som kan ha stor betydelse vid Waranbehandling. Ett par sådana nationella signaler under året är dels interaktioner med glukosamin, dels ett par rapporter om förhöjda INR värden vid intag av en produkt saluförd som grapefruktkärnextrakt som visade sig innehålla ett ämne som kraftigt hämmar det enzym som metaboliserar warfarin. Den nyligen avslutade WARG studien har gett/ kommer att ge värdefull information om den patientgrupp som behandlas med Waran, men det är angeläget att fortsätta utveckla metoder för att mer systematiskt följa säkerheten av exempelvis antikoagulantia. Kodeinintoxikation vid terapeutiska doser på grund av hög aktivitet av enzym CYP2D6 Kodein är ett analgetikum med central verkningsmekanism. Hos så kallade ultrasnabba metaboliserare (omkring 1 % av den kaukasiska populationen) kan större mängder av aktiva metaboliter, till exempel morfin, bildas även vid terapeutiska doser av kodein. Ett fall av morfinintoxikation hos en sådan patient har rapporterats vid terapeutiska kodeindoser. Ett fall av letal morfinintoxikation hos ett spädbarn som exponerats för morfin via bröstmjölk har också rapporterats, där modern var ultrasnabb metaboliserare och medicinerade med terapeutiska doser av kodein. Ammande mödrar som behöver kodein bör därför använda lägsta möjliga dos samt noggrant observera barnet för möjliga symtom/tecken på morfinöverdosering. Kodein är ett analgetikum och ett hostlindrande läkemedel med central verkningsmekanism. Läkemedlet metaboliseras främst genom glukuronidering men mindre metabolismvägar omfattar O- demetylering till de aktiva metaboliterna morfin och sedan morfin-6-glukuronid, och N-demetylering till norkodein. O-demetyleringen katalyseras av enzymet CYP2D6 och N-demetyleringen katalyseras av CYP3A4 (1). Kodein är sannolikt verksamt genom att det O-demetyleras till morfin via enzymet CYP2D6 (2). Långsamma metaboliserare Omkring 7 % av den kaukasiska populationen är långsamma metaboliserare och saknar ett fungerande CYP2D6-enzym på grund av sin genuppsättning. För de flesta läkemedel som bryts ned av CYP2D6 är modersubstansen aktiv, vilket innebär att långsamma metaboliserare riskerar att få högre koncentration av läkemedlet och därmed biverkningar. Dock, i fallet kodein kan dessa individer få sämre effekt på grund av utebliven bildning av den aktiva metaboliten morfin (2). Ultrasnabba metaboliserare Omkring 1 % av den kaukasiska populationen är ultrasnabba metaboliserare (3). Ultrasnabba metaboliserare har en eller flera dupliceringar av sina CYP2D6-kodande gener och har därför markant förhöjd CYP2D6-aktivitet (3,4). Efter intag av kodein, får dessa individer förhöjda koncentrationer av morfin och löper därför ökad risk för morfinrelaterade biverkningar (4 6). Risken för biverkningar blir ännu större om patienten samtidigt har nedsatt njurfunktion som kan leda till ökad koncentration av den aktiva metaboliten morfin-6-glukuronid (7). Tecken på överdosering av morfin är knappnålsstora pupiller, andningsdepression och lågt blodtryck. Cirkulationsrubbningar och koma kan inträffa i allvarliga fall. Intoxikation vid terapeutiska kodeindoser Ett fall av morfinintoxikation hos en ultrasnabb metaboliserare har rapporterats vid terapeutiska kodeindoser. Intoxikationen uppstod på grund av patientens CYP2D6-genuppsättning, i kombination med CYP3A4-enzymhämning av andra mediciner och en tillfällig reduktion av njurfunktionen (7). Fallet gällde en 62-årig man som behandlades med ceftriaxon, klaritromycin och vorikonazol för pneumoni och kodein 25 mg tre gånger dagligen mot hosta. Han utvecklade livshotande opioidintoxikation med nedsatt medvetande och minskad syresaturation. Hans pupiller var miotiska. Han hade också ökade serumkreatininnivåer som normaliserades efter hydrering. Patienten återhämtade sig efter naloxonbehandling. CYP2D6-genotypning visade att patienten hade minst tre fungerande alleler. Han hade högre än förväntade nivåer av de O-demetylerade metaboliterna såsom morfin. Ett fenotypningstest med dextrometorfan visade en hög CYP2D6-aktivitet och en låg CYP3A4-aktivitet. Information från Läkemedelsverket 6:2006 7

8 Biverkningsnytt Morfinintoxikation hos ett ammat spädbarn Kodein passerar över i modersmjölk. I normalfallet är risken för påverkan på barnet osannolik med terapeutiska doser. Dock bildas aktiva metaboliter, till exempel morfin, från kodein med stor individuell skillnad. Nyligen inträffade ett fall av letal morfinintoxikation hos ett ammat spädbarn i Kanada (8). Modern hade ordinerats en kombination av kodein och acetaminofen mot värk efter episiotomi, men var i övrigt frisk, liksom det nyfödda gossebarnet. Förskrivningen gällde 60 mg kodein och 500 mg acetaminofen fyra gånger dagligen första dagen och halva dosen från och med andra dagen. Modern tog läkemedlet i två veckor. Det nyfödda barnet blev mycket sömnigt. På sjunde dagen blev det svårare att amma barnet och han blev mer letargisk. På trettonde dagen avled pojken. Obduktionen visade mycket toxiska morfinnivåer tio gånger över dem som ses vid smärtbehandling av nyfödda efter operation. Morfinnivåerna i mjölken var också tio gånger högre än dem som uppmäts efter vanlig dosering till mödrar. Genotypning visade att modern var en ultrasnabb metaboliserare av CYP2D6. Ammande mödrar som behöver kodein bör därför använda lägsta möjliga dos samt informeras att noggrant observera barnet för möjliga symtom/tecken på morfinöverdosering såsom somnolens, små pupiller, amningssvårigheter, slapphet och andningspåverkan, och att kontakta sjukvården vid misstanke om morfinintoxikation. Den genetiska uppsättningen för CYP2D6 kan bestämmas med genotypning. Referenser 1. Yue QY, Hasselström J, Svensson JO, et al. Pharmacokinetics of codeine and its metabolites in Caucasian healthy volunteers: comparisons between extensive and poor hydroxylators of debrisoquine. Br J Clin Pharmacol 1991;31: Sindrup SH, Brosen K. The pharmacogenetics of codeine hypoalgesia. Pharmacogenetics 1995;5: Dahl ML, Johansson I, Bertilsson L, et al. Ultrarapid hydroxylation of debrisoquine in a Swedish population. Analysis of the molecular genetic basis. J Pharmacol Exp Ther 1995;274: Yue QY, Alm C, Svensson JO, et al. Quantification of the O- and N-demethylated and the glucuronidated metabolites of codeine relative to the debrisoquine metabolic ratio in urine in ultrarapid, rapid, and poor debrisoquine hydroxylators. Ther Drug Monit 1997;19: Dalén P, Frengell C, Dahl ML, et al. Quick onset of severe abdominal pain after codeine in an ultrarapid metabolizer of debrisoquine. Ther Drug Monit 1997;19: Kirchheiner J, Schmidt H, Tzvetkov M, et al. Pharmacokinetics of codeine and its metabolite morphine in ultra-rapid metabolizers due to CYP2D6 duplication. Pharmacogenomics J 2006 Jul 4; [Epub ahead of print]. 7. Gasche Y, Daali Y, Fathi M, et al. Codeine intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism. N Engl J Med 2004;351: Koren G, Cairns J, Chitavat D, et al. Pharmacogenetics of morphine poisoning in a breastfed neonate of a codeine-prescribed mother. Lancet 2006;368: Information från Läkemedelsverket 6:2006

9 Läkemedelsmonografier Aptivus (tipranavir) ATC-kod: J05BE09 Mjuk kapsel innehållande 250 mg tipranavir Boehringer Ingelheim Sammanfattning Aptivus (tipranavir) är en ny proteashämmare (PI), som ges tillsammans med ritonavir i lågdos (200 mg 2). Det är den första PI av icke-peptid typ, vilket medför en mera flexibel molekylstruktur, med ökad affinitet till HIV-proteaset. Tipranavir är utvärderat i stora fas III-studier (1 483 patienter) på uttalat behandlingserfarna patienter, och är indicerat för denna patientgrupp, med omfattande PI-resistens. Effekten var signifikant bättre än för andra då tillgängliga PI i kontrollgruppen (amprenavir, saquinavir, indinavir och lopinavir alla tillsammans med lågdos ritonavir). Behandlingsresultatet vecka 48 var bättre vid samtidig administrering av enfuvirtid än utan (28 % vs 21 % med virusmängd < 50 kopior/ml). Trots studiernas storlek är fortfarande tipranavirs genotypiska resistensprofil svårtolkad vad gäller antalet PI-associerade mutationer och eventuella nyckelmutationer som medför signifikant nedsatt effekt. Tydligare, och mer kliniskt användbara data avseende det prediktiva värdet av olika mutationsmönster för behandlingsutfall vore önskvärt med ytterligare bearbetning av studieresultat. Biverkningsprofilen är gemensam med tidigare PI. Graden av gastrointestinala biverkningar, liksom grad av blodfettspåverkan och transaminasstegring, var dock signifikant högre för tipranavir jämfört med de PI som ingick i kontrollarmarna. Tipranavir är potentiellt levertoxiskt och skall användas med stor försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion. Det är kontraindicerat för patienter med uttalad leverdysfunktion. Hudutslag var vanligt förekommande i fas I IIstudier med övervikt för kvinnor, men ej lika uttalat i fas III-studierna. Detta kan eventuellt bero på graden av immunsuppression hos exponerade individer. Aptivus (tipranavir) ska användas med försiktighet till patienter med känd överkänslighet mot sulfonamid. Molekylen innehåller en sulfonamidenhet. Potentialen för korsöverkänslighet mellan läkemedel av sulfonamidtyp och tipranavir är inte känd. Interaktioner är som väntat uttalade; av oklar anledning ses en signifikant reduktion av zidovudin- respektive abakavirkoncentrationer vid samtidig administrering av Aptivus, vilket är av oklar klinisk betydelse. Godkännandedatum: (central procedur). Värdering Aptivus är ett värdefullt tillskott för behandlingserfarna HIV-patienter vars virus har uttalad PI-resistens, där den virologiska effekten med övriga tillgängliga PI inte förväntas bli fullgod. Biverkningsprofilen medför att preparatet bör reserveras till denna utvalda grupp. Tipranavir skall ges med stor försiktighet vid nedsatt leverfunktion. Verksam beståndsdel Den verksamma beståndsdelen i Aptivus är tipranavir. Det är den första PI av icke-peptidtyp. Molekylens struktur blir härmed mer flexibel, med möjlighet till högre affinitet även vid muterat proteasenzym hos resistent virus. Molekylen innehåller en sulfakomponent. Indikationer Aptivus tillsammans med lågdos ritonavir är indicerat för antiretroviral kombinationsbehandling av HIV-1- infektion hos vuxna patienter med uttalad behandlingserfarenhet och omfattande PI-resistens. Patientens behandlingshistorik och resistensmönster skall vara vägledande för behandlingen med Aptivus. Information från Läkemedelsverket 6:2006 9

10 Monografier Dosering Den rekommenderade dosen av Aptivus är 500 mg (2 kapslar) tillsammans med 200 mg ritonavir (2 kapslar à 100 mg) taget två gånger dagligen, tillsammans med föda. Klinik Bakgrund HIV-patienter med lång behandlingserfarenhet, ofta med en historia av sekventiell monoterapi genom en start av HIV-behandling när få läkemedel var tillgängliga, har ofta utvecklat avancerad resistensproblematik, med terapisvikt som följd. Typen och graden av resistens skall verifieras med resistenstestning av genotypisk modell. I alla fall av virologisk svikt är det även av stor vikt att analysera patientens följsamhet, som kan vara orsaken till misslyckat behandlingsresultat. I en infekterad individ utgörs HIV av en mycket stor mängd virusvarianter, s.k. quasispecies. Denna svärm av virusvarianter präglas av en mycket stor adaptationsförmåga till omgivningen i den infekterade värden. Detta är en kombination av att en mycket stor mängd virus (10 12 ) anses produceras varje dag och av att mutationer uppstår vid varje förökningscykel eftersom virusets omvända transkriptasenzym (RT) saknar förmåga att rätta till misstag vid transkriptionen. Om HIV tillåts föröka sig i närvaro av läkemedel kommer därför resistens av varierande grad att uppstå mot ett eller flera av de ingående läkemedlen i en kombinationsbehandling. Denna resistens identifieras i klinisk praxis med sekvensering av relevant virusgen varvid mutationer som är associerade med resistens kan identifieras. Ett stort antal resistensassocierade mutationer kan uppstå och mutationerna har också olika grad av inverkan på virusets känslighet för ett läkemedel. Primära nyckel -mutationer kan ofta komma tidigt vid en terapisvikt. Sekundära kompensatoriska mutationer kan vara naturligt förekommande, och då inte orsaka resistens, eller uppstå efterhand vid en pågående terapisvikt varvid resistensen kan öka. Samtidigt förbättrar de sekundära mutationerna virus replikationsduglighet som inte sällan nedsätts av primära mutationer varvid det resistenta virus patogena förmåga ofta ökar. Det prediktiva värdet för behandlingsutfall har visats för genotypisk resistensbestämning. Dock är inte sällan mutationsmönstret mycket komplext, varför algoritmer framtagna av experter ofta används vid tolkningen av genotypiska resistensdata. Trots detta kan bedömningen av en resistensprofil vara svår på grund av komplexiteten av interaktioner mellan mutationer. Detta gäller särskilt för nya läkemedel där begränsad erfarenhet finns och data ofta kommer från fas II IIIstudier av selekterade patientpopulationer. När resistens föreligger vid terapisvikt och behandlingen ändras så kan de resistenta virusvarianterna försvinna från den dominerande viruspopulationen i plasma under förutsättning att korsresistens inte föreligger mellan läkemedlen. Dock kvarstår de resistenta virusstammarna i den infekterade individen, i latent eller lågreplikativ form i cellulära reservoarer. Detta medför att denna tidigare resistens måste beaktas även vid eventuella framtida terapibyten, liksom patientens tidigare behandlingshistoria. Mycket begränsad kunskap finns idag om den relativa betydelsen av äldre resistenta virusstammar för eventuell ny virologisk terapisvikt. Om en välfungerande HIV-behandling kan uppnås där virusförökningen är under kontroll, mätt som icke-identifierbart virus i blodplasma, talar data idag för att dessa patienter kan bibehålla sin immunologiska funktion och därmed inte utveckla klinisk behandlingssvikt. Klinisk effekt Tipranavir har studerats i en stor mängd studier, inkluderande över patienter. Godkännande av tipranavirs kliniska effekt för aktuell patientgrupp baseras huvudsakligen på 24-veckorsdata från två pågående randomiserade, kontrollerade, öppna, multicenterstudier: RESIST 1 (Nordamerika, Australien) och RESIST 2 (Europa, Latinamerika), med sammanlagt patienter inkluderade. Före randomisering bestämde de kliniska prövarna optimerad bakgrundsterapi (OBT) och vilken kontroll-pi som skulle ingå i behandlingen vid eventuell randomisering till kontrollarm. Enfuvirtid fick ingå i OBT, och var stratifierande vid randomisering. Expertpanel avseende preparatval fanns att tillgå. Huvudsakliga inklusionskriterier: Trippelklass erfarenhet, minimum två olika PI i tidigare behandling, minst en primär PI-mutation, men maximalt två PI-mutationer på följande positioner i proteasenzymet: 33, 82, 84 och 90 samt pågående virologisk svikt med en PI-innehållande behandling. Design: Patienterna randomiserades till A) tipranavir/ritonavir (500/200 mg 2 ggr dagligen) + OBT eller B) annan boostrad PI (lopinavir, saquinavir, amprenavir eller indinavir) + OBT. Primär endpoint: Andelen patienter med konsekutivt > 1 log-reduktion av HIV-RNA vid 48 veckors behandling jämfört med baseline. RESIST-studierna pågår, med 96 veckors uppföljning (Tabell I). Av patientkaraktäristika framgår att studierna inkluderade uttalat behandlingserfarna patienter, med omfattande PI-resistens. Knappt hälften av patienterna hade tidigare fått en AIDS-diagnos. Resultat Godkännandet baserades huvudsakligen på klinisk effekt uppnådd vecka 24 i de två pivotala studierna, RESIST 1 2 (Tabell II). Studiernas primära endpoint var andelen responders (> 1 log-reduktion HIV-RNA jämfört baseline) vecka 48 (Tabell III). 10 Information från Läkemedelsverket 6:2006

11 Monografier Tabell I. Patientkarakteristika (RESIST 1 + 2). Tipranavir/ritonavir Kontroll-PI/ritonavir (n = 737) (500/200 mg) (n = 746) HIV-RNA log10 (kopior/ml 4,7 4,7 plasma) Cd4+ T-celler (/µl blod) Cd4+ T-celler < 50 (%) Tidigare HIV-lm (median) PI 12 (3 20) 4 (1 7) 12 (3 18) 4 (1 7) Resistens vid baseline* PI-mut IAS FDA Primära NRTI NNRTI # Förklaring avseende PI-mutationer, se sektion om Resistens, sid Tabell II. Resultat (ITT), vecka 24, RESIST Tipranavir/ritonavir (n = 582) Kontroll-PI/ritonavir (n = 577) > 1 log-reduktion 41 % 19 % Med enfuvirtid (%) 92/158 (58) 33/128 (26) Utan enfuvirtid (%) 148/424 (35) 76/449 (17) Källa: EMEA, EPAR ( ) Tabell III. Resultat (ITT) vecka 48, RESIST 1+2. Tipranavir/ritonavir 1 2 Alla ej ENF (746) (577) > 1 log-reduktion (%) VL < 50 kopior/ml (%) Cd4+ T-celler, ökning (/µl blod) ENF (169) Kontroll-PI/ritonavir Alla Ej ENF + ENF (737) (602) (135) NA Dropout (%) (vecka 24) Källa: Boehringer Ingelheim. ENF=enfuvirtid, VL=Virusmängd. Tabell IV. Andelen responders (> 1 log-reduktion) vecka 24 utifrån antalet aktiva läkemedel i OBT (RESIST 1+2). Antal aktiva medel i OBT Tipranavir/rtv Kontroll-PI/rtv 0 13 % 9 % 1 37 % 13 % 2 46 % 20 % % 34 % Information från Läkemedelsverket 6:

12 Monografier Tipranavir var signifikant bättre än kontroll-pi avseende virologisk effekt, med och utan tillägg av enfuvirtid; detta även vid jämförelse med enskilda kontroll-pi strata (lopinavir, saquinavir, amprenavir, indinavir) Figur 1 (1). Andelen patienter som gick ur studien var hög i kontrollarmen mestadels beroende på behandlingssvikt. Figur 1. Jämförelse av effekt med enskilda PI-strata, vecka 48. TPV/r=tipranavir/ritonavir, CPI/r=kontroll-PI/ritonavir, LPV=lopinavir, SQV=saquinavir, IDV=indinavir, APV=amprenavir. Tillägg av enfuvirtid, som representant för ytterligare ett aktivt läkemedel i optimerad bakgrund, gav signifikant förbättring av resultatet. Utan aktivt läkemedel i optimerad bakgrund, sågs ingen signifikant skillnad mellan behandlingsarmarna (Tabell IV) (2). Farmakodynamik och farmakokinetik Antiretroviral aktivitet in vitro I cellkultur är EC50-värden * för HIV-1 (laboratorieisolat) 0,03 0,07 µm (18 42 ng/ml) och EC90- värden * är 0,07 0,18 µm ( ng/ml). Sådan cellkultur är spädd med 10 % fetalt kalvserum. Tillsättning av upp till 75 % human plasma till cellkultur resulterade i 3,75 gångers minskning av antiretroviral aktivitet. Enligt dessa data skulle totalkoncentrationen som behövs för att inhibera HIV-replikation i humant blod vara cirka fyra gånger värdet för det observerade i cellkulturer, med ett EC90 0,26 0,68 µm ( ng/ml) för de flesta kliniska isolat (ref 3). * EC50/EC90-värden: där effekt uppnås på 50 respektive 90 % av populationen. Resistens Bakgrund Tidigare användes PI utan lågdos ritonavir (oboostrad PI) och då kunde undantagslöst enskilda nyckelmutationer i proteasgenen identifieras, som ensamma kraftigt nedsatte effekten för aktuell PI. Dessa mutationer samlades under beteckningen primära. Vid fortsatt sviktande behandling uppkommer kompensatoriska mutationer, som ökar virusets replikationsförmåga (s.k. viral fitness), som nedsätts vid uppkommen primärmutation. Dessa sekundära mutationer kan ackumulerat ge upphov till ökad svårighet att få effekt även med nyare boostrade PI. I referenslistor avseende PI-associerade mutationer definierade av International AIDS Society (IAS) och amerikanska Food and Drug Administration (FDA) finns sådana mutationer medräknade i olika hög grad, se Tabell sid 13. Utöver detta finns ett större antal polymorfismer (jämfört med referensstammar subtyp B). Sådana aminosyraförändringar utan känd klinisk relevans, brukar i allmänhet ej diskuteras i analyser av resultat. Fyra av de primära PI-mutationerna har förknippats med särskilt uttalad effekt på resistens, inklusive för boostrade PI de brukar benämnas key primary mutations eller UPAMs (Universal Protease inhibitors Associated Mutations). Vid behandling med boostrad PI är primär resistensutveckling hos tidigare obehandlade patienter utan PI-resistens mycket ovanligt förekommande, medan det vid redan uppkommen PI-resistens finns förutsättning för fortsatt ackumulerande resistens om inte full virussuppression uppnås. För en boostrad PI önskas således information om dels hur många ackumulerade PI-mutationer (enligt definierad lista) som preparatet klarar av, dels om det finns särskilda mutationer, som nedsätter effekten signifikant mer än andra. Detta för att kunna förutsäga behandlingsframgång med hjälp av genotypisk resistensbestämning, vilket är den helt dominerande metoden i klinisk verksamhet. Vid in vitro-studier och följande tidiga kliniska studier av tipranavir skapades en lista på 21 PI-mutationer i 16 olika kodoner, som var associerade till exponering av tipranavir, som har använts vid företagets analys och presentation av data. Den betecknas TIPRANAVIR MUTATION SCORE. Resistensdata för tipranavir Sammanfattningsvis ses betydande nedsatt effekt av tipranavir först vid ett större antal mutationer. Oklarhet råder hur många mutationer enligt de olika listorna som skall anses vara gränsvärden för signifikant nedsatt effekt; fem eller fler enligt FDA-listan, åtta till nio enligt IAS-listan och cirka sju enligt Tipranavir mutation score kan vara arbiträra gränser. De sistnämnda data baseras dock på behandlingsutfall efter endast två veckors terapi. Då de enskilda mutationernas betydelse kan variera i olika mutationskonstellationer kan med dagens resistensalgoritmer sannolikt ingen tydlig cut-off beskrivas. Utfallet av en behandling påverkas dessutom till en signifikant del av hur stor effekt övrig del av behandlingen kan skapa. Mutationer L33, V82, I84 förefaller ha speciell 12 Information från Läkemedelsverket 6:2006

13 Monografier betydelse, och vid fler än två av dessa kan signifikant reducerad effekt förväntas. För att förbättra möjligheten till prediktion bör man i aktuella fall överväga att retrospektivt analysera för förekomsten av tipranavirassocierade mutationer i äldre resistenssekvenser, då de tidigare ej ingick i standardsvar för PI-resistens. En detaljerad beskrivning ges i följande stycken. In vitro Vid in vitro-passage selekterades först mutation L33F och I84V (16 passager), följt av K45I, I13V, V32I, V82L, M36I, A71V, L10F och I54T/V. Med fenotypisk resistensbestämning (Virco Antivirogram) sågs låg grad av resistens med de första två mutationerna, som ökade till tiofaldig vid sex ackumulerade mutationer (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) och 69-faldig vid tio mutationer. Mätt med fenotypisk resistensbestämning visade tipranavir aktivitet (< 4-faldig minskad aktivitet) mot en majoritet av HIV-1-isolat resistenta mot andra kommersiellt tillgängliga PI. De flesta multiresistenta HIV-isolaten hade ett serumkorrigerat IC90 på < 2 µm (3,4). Detta kan jämföras med median Cmin koncentration, som var 34 µm i RESIST-studierna. In vivo Kunskapen om tipranavirs resistensprofil in vivo är fortfarande begränsad och är därmed svårtolkad. Ett särskilt problem är att tidigare genotypiska resistenstestningar, utförda i klinisk praxis, inte alltid rapporterade eventuella mutationer som idag är kända för att kunna bidraga till tipranavirresistens (se Tabell nedan). Frånvaron av sådan information kan försvåra ställningstagandet till tipranavirbehandling. Resistensdata som ackumulerades under fas IIstudier, antydde att huvudsakligen fyra mutationer, de s.k. UPAMs (L33F, V82AFTS, I84V, and L90M) var associerade med tipranavirresistens. Detta medförde att endast patienter med maximalt två av dessa mutationer fick inkluderas i RESIST-studierna, vilket begränsar kunskapen om preparatets genotypiska resistensprofil in vivo. Data från RESIST-studierna är i linje med fas IIresultaten: De PI-mutationer som oftast utvecklades vid behandlingssvikt med tipranavir var L33F/I, V82T/L och I84V, men även L10I/V/S, I13V, M36V/I/L sågs nytillkomna i över 20 % av isolaten. Relevansen av L90M har ifrågasatts, och denna mutation drivs ej fram av tipranavir in vitro. Vid vilket antal mutationer ses nedsatt effekt av tipranavir? Ett flertal komplicerande faktorer föreligger, såsom komplicerad bakgrundsterapi, resistens hos bakgrundsterapi och osäkerhet om tidpunkten för optimal utvärdering av en sådan effekt. Vid användande av Tipranavir mutation score (10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D, 84V) ses med fenotypisk resistensbestämning en nedsatt testkänslighet ( foldchange ) < 2 med 0 4 mutationer, foldchange 3,1 3,9 för 5 7 mutationer och foldchange > 14 vid över 7 mutationer. Cut-off -värdet för signifikant nedsatt känslighet skattas till foldchange 3 4, baserat på in vivo-data. Vid två veckors funktionell monoterapi sågs 1,2 log-reduktion av HIV-RNA vid upp till sju tipranavirmutationer, medan den sjönk till 0,33 log vid 8 eller fler (5). FDA gör egna analyser av resultaten i anslutning till större studier av nya HIV-läkemedel, och relaterar då till FDAS MUTATIONSLISTA. Slutsatsen beträffande tipranavir var att signifikant nedsatt effekt ses vid fem eller fler PI-mutationer (FDA-listan), baserat på be- Svenska virologiska laboratorier utsvarar för närvarande standardmässigt bara PI-mutationer som ingår i IASlistan, med enstaka modifieringar. Position FDA x x x x x x IAS x x x x x x x x x x TPV x x x x x x x x x Primära x x x x UPAM s x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x Aminosyrasekvenser inom polymerasgenen motsvarande PI-mutationer, enligt FDA, International Aids Society respektive Boehringer Ingelheims egen för Tipranavir. Vissa positioner gäller flera olika aa-förändringar. Information från Läkemedelsverket 6:

14 Monografier handlingsresultat vecka 24, Tabell V (4). Observera att patienterna i RESIST-studierna fick ha maximalt två av de s.k. UPAMs vid baseline. Utfall utifrån IAS-LISTAN presenteras i Tabell VI. Observera att detta är utifrån resultat vecka 48, och att enfuvurtid inte brutits ut. Patienter med minimum tre primära nyckelmutationer (UPAMs), som således ej kunde inkluderas i RESIST-studierna har studerats i en primärt farmakokinetisk studie (B1182,51). Patienter (n = 66) som behandlades med tipranavir/ritonavir 500/200 mg tillsammans med OBT uppvisade i denna studie en modest virussänkning vecka 24 (median 0,28 log), vilket sannolikt styrker att mutationerna i positionerna L33, V82, I84 har en signifikant nedsättande effekt. Viss oklarhet råder avseende mutationer i position L90. Relation mellan plasmakoncentration och antiretroviral aktivitet Målkoncentrationen (Cmin) som preliminärt sattes från in vitro data var 20 µm. I RESISTstudierna var median Cmin 34 µm För patienter med 1 2 PI-mutationer (FDA-listan) påverkades ej behandlingsutfall av Cmin vecka 24, medan bättre utfall sågs hos patienter med tre till fyra PI-mutationer vid Cmin > 34 µm (64 vs 39 % med > 1 log-reduktion). För patienter med fem eller fler PI-mutationer var respons cirka 30 % lägre oavsett Cmin koncentration, om inte enfuvurtid användes i behandlingen (6). Farmakokinetik Tipranavir är substrat för både p-glykoprotein och CYP3A. Proteinbindningsgraden är hög, > 99 % primärt bundet till albumin. Samtidig boostring med ritonavir är helt nödvändig för att ge adekvat effekt; en 30-faldig ökning av Cmin vid steady state ses vid 500/200 mg 2 ggr per dag, jämfört med tipranavir i samma dos utan ritonavir. Maximal absorption nås inom cirka tre timmar, och halveringstiden i serum är fyra till fem timmar med aktuell dosering. Födoeffekt på upptag är ej adekvat studerad, men tillgängliga data talar för ökat upptag vid samtidigt matintag, varför detta rekommenderas. Uppföljande studie avseende detta är under utförande. Tipranavir ensamt är en potent inducerare av CYP3A, men givet med aktuell dos ritonavir fås en nettoinhibitorisk effekt. Det elimieras till helt dominerande del oförändrat via galla till faeces, med < 5 % elimination via urinen. Mindre än 5 % elimineras i form av metaboliter. I avsaknad av intravenös formulering, kan man ej räkna ut distributionsvolymen. Ett stort antal dosstudier har lett fram till aktuell dosering med tipranavir/ritonavir 500/200 mg två gånger per dag, där effekt har fått balanseras mot biverkningar och toxicitet. Vid högre doser tipranavir sågs ökad antiviral effekt hos patienter med uttalat resistent virus, men även ökad frekvens av oönskade effekter. Tabell V. Andelen responders (> 1 log-reduktion av virusmängd, vecka 24) med hänsyn till PI-mutationer vid baseline (FDA Mutation Score) och användandet av enfuvurtid. RESIST BL PI mut* Tipranavir/ritonavir (N = 531) Kontroll-PI/ritonavir (N = 502) Alla Ej ENF + ENF Alla Ej ENF + ENF Alla 47 % 40 % 65 % 22 % 20 % 30 % % 69 % 75 % 44 % 41 % % 44 % 65 % 27 % 23 % 40 % % 28 % 64 % 13 % 11 % 19 % * (av PI-mutationer i position 30; 32; 36; 46,47; 48; 50; 53; 54; 82; 84; 88; 90) Tabell VI. Log-reduktion vecka 48 utifrån antal PI-mutationer (IAS Mutation Score) vid baseline. RESIST sammanslagna. Tipranavir/ritonavir Kontroll-PI/ritonavir PI-mut (IAS) n median n median < = , , , , , ,16 > = , ,11 Källa: Boehringer-Ingelheim 14 Information från Läkemedelsverket 6:2006

15 Monografier Patienter med nedsatt njurfunktion Ingen dosjustering behövs vid nedsatt njurfunktion. Patienter med nedsatt leverfunktion Efter multipla doser till patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A) var AUC och Cmin ökad med 30 % respektive 80 % jämfört med matchade kontroller. Vid singeldos till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) sågs värden jämförbara med dem hos friska försökspersoner. Till följd av dessa begränsade data har man krävt ytterligare studier med koncentrationer tagna i steady state hos patienter med måttlig nedsatt leverfunktion (ref 3). Då tipranavir har uppvisat dosproportionell levertoxicitet, skall patienter med lätt nedsatt leverfunktion ges tipranavir med försiktighet, med tät kontroll av leverprover. Koncentrationsbestämning (TDM) rekommenderas. Tipranavir är tills vidare kontraindicerat för patienter med mer uttalad leverdysfunktion. Barn För närvarande saknas studier som kan ge adekvata dosrekommendationer och tipranavir skall tills vidare ej ges till barn. Läkemedelsinteraktioner Tipranavir är i sig en inducerare av CYP3A, men givet med ritonavir i aktuell dosering uppnås en nettoinhibitorisk effekt av enzymet. Tipranavir är in vitro inhibitor av CYP1A2, 2C9, 2C19 och 2D6, men nettoeffekten vid samtidig ritonavir är ej känd. Vid behandling med boostad tipranavir är således en ökad koncentration av läkemedel, som huvudsakligen nedbryts av CYP3A att förvänta. Nedan diskuteras interaktioner med övriga HIV-läkemedel; för andra läkemedel hänvisas till FASS och produktresumé. NRTI Boostrad tipranavir medför en signifikant sänkning av zidovudin och abakavir AUC (35 respektive 40 %). Effekten på preparatens intracellulära koncentrationer av aktiv trifosfatform är ej studerad. Den kliniska relevansen är okänd och under utvärdering. Därför rekommenderas inte samtidig behandling med dessa preparat, utom de fall där inga andra NRTI-preparat är lämpliga för behandling. I dessa fall rekommenderas ingen dosjustering. Ingen kliniskt relevant påverkan ses på övriga NRTI. NNRTI Företaget har presenterat ofullständiga data avseende interaktion mellan efavirenz och aktuell dosering av boostrad tipranavir (500/200 mg). Interaktionen med nevirapin förefaller ej ge upphov till kliniskt relevant påverkan på endera preparatet. Tills vidare rekommenderas dock försiktighet och TDM vid samadministrering av boostrad tipranavir och efavirenz respektive nevirapin. PI Tipranavir/ritonavir i dosering 500/100 mg två gånger per dag har studerats tillsammans med amprenavir, lopinavir samt saquinavir, givna med standarddoser ritonavir. AUC sänktes signifikant för samtliga tre preparat (50 75 %). Andra proteashämmare har ej studerats Ingen evidens föreligger för ökad antiviral effekt med dubbel boostrad PI-behandling. Sammanfattningsvis rekommenderas ej annan proteashämmare tillsammans med boostrad tipranavir. EI inträdeshämmare En oväntad interaktion mellan boostrad tipranavir och enfuvurtid har rapporterats (7). Data från 20 patienter med enfuvirtid, och 19 patienter utan enfuvirtid från i medeltal tre provtagningar per patient analyserades. Vid samtidig enfuvirtid var tipranavir Ctrough signifikant högre (41 ng/ml vs 27 ng/ml), och halveringstiden var fördubblad (9,5 vs 4,1 timmar). Klinisk torde detta ej vara ett problem. Säkerhetsvärdering Djurexperimentella data I djurexperimentella studier sågs leverpåverkan i alla studier och för alla studerade arter. De flesta av dessa effekter har bedömts vara sekundära till enzyminduktion, men det är noterbart att dessa effekter sågs vid en exponeringsgrad jämställd eller lägre än den exponering som fås hos människa och en säkerhetsmarginal har ej kunnat sättas. Andra signifikanta fynd var ökade koagulationsparametrar (stigande PK-INR respektive APTT). En möjlig förklaring är att tipranavir har strukturella likheter med kumarin. Studier för att förklara detta mekanistiskt är under utförande. På övriga organsystem sågs ej något för proteashämmare oväntat. Ingen teratogen effekt har setts hos djur. Klinisk säkerhet Över patienter har inkluderats i kliniska studier. I en FDA-analys av antalet dödsfall i tipranavirstudierna, jämfört med data från andra studier där enfuvirtid fanns som tillval i optimiserad bakgrund (indikerande liknande patientpopulationer), var antalet dödsfall relaterat till exponeringsgrad av proteashämmare likvärdigt. Uttalad hepatotoxitet med dödlig utgång av ett mindre antal individer har rapporterats. Dessa har generellt inträffat hos patienter med avancerad HIVinfektion och samtidig administrering av multipla andra läkemedel, varför ett säkert kausalsamband med tipranavir inte har etablerats, men ej heller uteslutits. Data från RESIST-studierna: Gastrointestinala biverkningar är de vanligast förekommande och var något vanligare hos patienter behandlade med tipranavir. Andelen patienter med grad 3 4 värden av kolesterol, triglycerider och transaminaser var signifikant högre i tipranavir jämfört Information från Läkemedelsverket 6:

16 Monografier med kontrollarmen. Transaminaspåverkan var i regel övergående och majoriteten av dessa patienter fortsatte behandlingen utan avbrott. Risken för transaminaspåverkan var 2,5 högre för patienter med samtidig kronisk hepatit (3,4,8,9). Hudutslag Tipranavir innehåller en sulfaenhet, och det kan föreligga ökad risk för utslag hos patienter med sulfaallergi. Sulfaöverkänslighet är inte en kontraindikation, men skall medföra ökad försiktighet. I fas II-studierna rapporterades utslag hos 8 14 % av patienterna, men bara hos 2 % av patienterna i RESIST-studien. En övervikt sågs för kvinnor. Hos kvinnliga friska försökspersoner med samtidig administrering av p-piller (etinylöstradiol) utvecklades utslag hos 33 %. Man har för övrigt visat att koncentrationen i medeltal är 25 % högre hos kvinnor än hos män, sannolikt beroende på vikt (10). Sammantaget är risken för utslag signifikant, med övervikt för kvinnor. Risken är sannolikt lägre för patienter med uttalad immunsuppression. P-piller förefaller ej lämpligt att ge samtidigt med tipranavir på grund av kraftigt ökad risk för utslag. Intrakraniell blödning Boehringer Ingelheim har identifierat 14 intrakraniella blödningar, inklusive åtta fatala ibland patienter som fått Aptivus i kombination med ritonavir i kliniska prövningar. Detta har medfört att FDA har utfärdat en box-varning. Många av patienterna hade associerade tillstånd eller medicinering som kunde ha varit bidragande. Denna frekvens (0,2/100 patientexponeringsår) är enligt företaget i paritet med den som observerats för aktuell patientkategori utan samtidig behandling med tipranavir. Påverkan på protrombintid (PK-INR) respektive aktiverad partielltromboplastintid (APTT) har ej setts. Inga blödningar har rapporterats från pågående studier på tidigare obehandlade patienter eller barn. Ingen spontanrapportering avseende intrakraniell blödning har skett. Referenser 1. Katlama C et al. Conference of Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver 2006, abstract Cooper et al. Conference of Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston 2005, abstract EMEA Public Assessment Report (EPAR), emea.eu.int/index/indexh1.htm 4. Tipranavir Review Team Briefing Document (FDA), gov/ohrms/dockets/ ac/05/briefing/ b1-01-fda.pdf 5. Valdez et al, 14th International HIV Drug Resistance Workshop, Quebec 2005, abstract 27. Konferensrapport via 6. Naeger et al. Conference of Retroviruses and Opportunstic Infections, Denver 2006, abstract 639a. 7. Gonzales D et al. Conference of Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver 2006, abstract Produktmonografi, Boehringer Ingelheim. 9. Dong BJ, Cocohoba JM. Annals of Pharmacotherapy 2006; Yong CL et al, Conference of Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston 2005, Poster L-109. Tabell VII. Biverkningar i RESIST-studierna vecka 24. Tipranavir/ritonavir Kontroll-PI/ritonavir Grad 1 4 (%) diarré 13,4 11,1 illamående 11,7 7,9 kräkning 3,8 2,8 Grad 3 4 värden (%) kolesterol 3,3 0,3 triglycerider 21,1 11,3 ALAT/ASAT 5,9/4,0 1,8/1,7 16 Information från Läkemedelsverket 6:2006

17 Monografier Champix (vareniklin) ATC-kod: NO7BA03 Tabletter 0,5 mg och 1 mg Pfizer Sammanfattning Champix är ett nytt läkemedel indicerat vid rökavvänjning hos vuxna. Vareniklin, den verksamma substansen i Champix, är en selektiv, partiell agonist på den nikotinerga acetylkolinreceptorn, med högre receptoraffinitet och lägre egen effekt jämfört med nikotin. Studier har visat att med den rekommenderade behandlingstiden på tolv veckor uppnås kontinuerlig rökfrihet, vid ett års uppföljning, hos cirka 20 % i den aktivt behandlade gruppen jämfört med cirka 10 % hos dem som placebobehandlades. Den vanligaste biverkningen är illamående, som rapporterades hos cirka en tredjedel av försökspersonerna. Godkännandedatum: (central procedur). Läkemedelsverkets värdering Champix innebär en ny behandlingsprincip vid rökavvänjning och kan därför vara ett värdefullt tillskott, men bör tills vidare betraktas som ett andrahandsmedel på grund av mindre känd biverkningsprofil jämfört med de nikotininnehållande medlen. Verksam beståndsdel Vareniklintartrat är den aktiva substansen i Champix, med det kemiska namnet 7,8,9,10-tetrahydro-6,10- metano-6h-azepino(4,5-g)quinoxalin (2R,3R). Indikationer Champix är indicerat för rökavvänjning hos vuxna. Dosering Rekommenderad dos är 1 mg vareniklin två gånger dagligen efter en veckas titrering enligt följande: Dag 1 3 Dag 4 7 Dag 8 behandlingsslut 0,5 mg en gång dagligen 0,5 mg två gånger dagligen 1 mg två gånger dagligen Behandling med Champix ska starta en till två veckor före ett förutbestämt datum för rökstoppet. Patienter som inte tolererar biverkningarna av Champix kan sänka dosen till 0,5 mg två gånger dagligen. Rekommenderad behandlingstid är tolv veckor, men en extra tolvveckorsperiod kan övervägas. Hos patienter med hög risk för återfall kan successiv nedtrappning övervägas. Klinik Vareniklin är en selektiv (α4β2), partiell agonist på den nikotinerga acetylkolinreceptorn. Medlet har en högre receptoraffinitet och lägre egen funktionell effekt jämfört med nikotin. Detta kan bidra till lindring av beroende och abstinensbesvär i samband med rökstopp. Klinisk effekt Champix har inför godkännandet studerats i sju kliniska prövningar (Fas II/III) med effektdata från individer. För att kunna ingå i studierna skulle man vara rökare med en daglig konsumtion av mer än tio cigaretter, med vilja att sluta röka men utan att ha lyckats under mer än tre månader året före studiestarten. De doser som utvärderades initialt i dostitreringsstudierna var 0,3 mg dagligen upp till 1 mg två gånger dagligen. Två av studierna (1,2) bedöms vara de mest centrala. De var identiska och hade som jämförande medel bupropion (Zyban) 150 mg 2 och även placebo. De hade en uppföljningstid på ett år där aktiv terapi gavs under tolv veckor. För att minska risken för bland annat illamående dostitrerades vareniklin, initialt med 0,5 mg och därefter upp till 1 mg 2 under den första behandlingsveckan. Cigarett- och nikotinkonsumtionen (Nicotine Use Inventory) utvärderades varje vecka under de första tolv veckorna under studiens gång. Koloxid (CO) mättes också vid varje besök. Efter aktiv behandlingsperiod gjordes utvärderingarna regelbundet upp till 52 veckor. Primär utvärderingsvariabel var fyra veckors kontinuerlig rökfrihet, verifierad med CO under veckorna Kontinuerlig rökfrihet (CA) utvärderades också vid vecka 52, definierat som den andel behandlade patienter som inte rökte (inte ens ett bloss) under veckorna 9 52 samt CO-värde <10 ppm. Återfall till rökning tycks enligt litteraturen inträffa inom de första veckorna efter avslutad behandling, vilket också bekräftats i studier med vareniklin. Därför har en uppföljningsstudie (3) gjorts där patienter under de första tolv studieveckorna fick öppen behandling med vareniklin 1 mg 2. Därefter Information från Läkemedelsverket 6:

18 Monografier randomiserades de patienter som slutat röka senast vecka 12 till vareniklin 1 mg 2 eller till placebo i ytterligare tolv veckor. Uppföljning utan behandling pågick sedan fram till 52 veckor. Den primära utvärderingsvariabeln var även här CA (CO-verifierad kontinuerlig rökfrihet) vid veckorna och den sekundära, vid veckorna Säkerhetsvärdering Säkerhet vid behandling med vareniklin har bedömts utifrån de individer som behandlades med vareniklin i fas II- och III-studierna. Av dessa fick 314 behandling under mer än tolv veckor. Den vanligast rapporterade biverkningen var illamående, som uppträdde hos 29 % av patienterna. För att minska risken för illamående vid behandlingsstart är den rekommenderade inledande dosen 0,5 mg för att sedan successivt ökas till 1 mg två gånger dagligen. Illamåendet avtog med tiden men med en medianduration på tio dagar. Gastrointestinala biverkningar var de i övrigt mest förekommande, till exempel förstoppning, gasbildning, dyspepsi och kräkningar. Även insomnia förekom i ökad frekvens. Någon effekt på QTc-intervallet sågs ej i de 19 studier (inkluderar friska frivilliga) där EKG registrerades. Varken blodtryck eller hjärtfrekvens påverkades. Patienter med någon kardiovaskulär sjukdom utgjorde endast < 3 % av de studerade, varför företaget har ålagts att utföra ytterligare säkerhetsstudier i denna patientgrupp. Kolinerga substanser kan orsaka psykoser. Två patienter utvecklade psykos under behandling och tre patienter fick kramper. Erfarenhet av behandling är mycket begränsad hos patienter med psykos i anamnesen och vid epilepsi. Hittills tyder tillgängliga data, inkluderande en studie med amfetaminberoende individer, inte på Resultat från de två Fas III-studierna Studie 1 (n = 1 022) Studie 2 (n = 1 023) Champix 1 mg 2 Zyban 150 mg 2 Placebo Champix 1 mg 2 Zyban 150 mg 2 Placebo Antal Kontinuerligt rökfria (CA) Vecka ,4 % 29,5 % 17,7 % 44,0 % 30,0 % 17,6 % Vecka 9 52 P-värde jmf. placebo 22,1 % P <0,0001 att vareniklin är beroendeframkallande eller leder till missbruk. Utsättande av Champix gav hos upp till 3 % av patienterna ökad irritabilitet, röksug, depression och insomnia, vilket kan tyda på att vissa kan behöva en successiv nedtrappning av medlet. Allmän försiktighet rekommenderas vid samtidig behandling med andra läkemedel på grund av risken för förändrad metabolism vid rökstopp. Dynamiska interaktioner är däremot osannolika med vareniklin, men erfarenheten är begränsad. Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter eller för patienter med nedsatt leverfunktion. Patienter med måttligt nedsatt njurfunktion som upplever oacceptabla biverkningar kan minska dosen till 1 mg en gång dagligen. För patienter med svårt nedsatt njurfunktion (uppskattat kreatininclearance <30 ml/minut) är rekommenderad dos av Champix 1 mg en gång dagligen. Referenser 1. Jorenby DE, Hays JT, Rigotti NA, et al. for the Varenicline Phase 3 Study Group. Efficacy of Varenicline, an α4β2 Nicotinic Acetylcholine Receptor Partial Agonist, vs Placebo or Sustained-Release Bupropion for Smoking Cessation: A Randomized Controlled Trial. JAMA 2006;296: Gonzales D, Rennard SI, Nides M, et al. for the Varenicline Phase 3 Study Group. Efficacy of Varenicline, an α4β2 Nicotinic Acetylcholine Receptor Partial Agonist, vs Placebo or Sustained-Release Bupropion for Smoking Cessation: A Randomized Controlled Trial. JAMA 2006;296: Tonstad S, Tønnesen P, Hajek P et al. for the Varenicline Phase 3 Study Group. Efficacy of Varenicline, an α4β2 Nicotinic Acetylcholine Receptor Partial Agonist, vs Placebo or Sustained-Release Bupropion for Smoking Cessation: A Randomized Controlled Trial. JAMA 2006;296: För översikt av publicerade dokument hos EMEA ( European Public Assessment Report ) se: EPAR/ För den vetenskapliga diskussionen se: ,4 % 8,4 % 23,0 % P <0, ,0 % 10,3 % Kontinuerlig rökfrihet (CA) Champix n = 602 Placebo n = 604 Skillnad (95 %CI) Odds-kvot (95 % CI) Vecka ,6 % 49,8 % 20,8 % (15,4 %; 26,2 %) 2,47 (1,95; 3,15) Vecka ,0 % 37,1 % 6,9 % (1,4 %; 12,5 %) 1,35 (1,07; 1,70) 18 Information från Läkemedelsverket 6:2006

19 Monografier Combigan (brimonidintartrat-timololmaleat) ATC-kod: S01ED51 Ögondroppar lösning, brimonidintartrat 2 mg/ml och timolol 5 mg/ml Allergan Pharmaceuticals Ireland (Allergan Norden AB) Sammanfattning Combigan är indicerat för behandling av förhöjt intraokulärt tryck hos patienter med kroniskt öppenvinkelglaukom eller okulär hypertension hos patienter som ej svarar tillräckligt på topikala betablockerare. Combigan innehåller två aktiva substanser, brimonidin och timolol. Timolol sänker det intraokulära trycket genom att reducera produktionen av kammarvatten. Brimonidin tros sänka det intraokulära trycket genom att reducera produktionen av kammarvatten och även genom att öka det uveosklerala utflödet. Båda substanserna finns tidigare tillgängliga i Sverige för behandling av glaukom eller okulär hypertension. I en kontrollerad tremånadersstudie i fas III jämfördes Combigan mot brimonidin och timolol som monoterapier (cirka 200 patienter/grupp, dosering två gånger dagligen) hos patienter som tidigare inte svarade tillfredsställande på monoterapi. Dygnsmedelvärdet av det intraokulära trycket sänktes med ytterligare 1,1 1,2 mm Hg hos Combiganbehandlade jämfört med brimonidinbehandlade och 1,1 1,5 mm Hg hos Combiganbehandlade jämfört med timololbehandlade patienter. Vid ögontryckets dalvärde (alldeles före administrering av läkemedel) sågs emellertid ingen signifikant additiv effekt av Combigan jämfört med timolol som monoterapi, vilket överensstämmer med den relativt kortvariga verkan av brimonidin. I sammanslagna data från två amerikanska kontrollerade tolvmånadersstudier i fas III (385 patienter/grupp) sågs ett liknande resultat dock jämfördes Combigan två gånger dagligen mot brimonidin tre gånger dagligen varför data skall tolkas med försiktighet. Dessa studier visar dock att Combigans reduktion av det intraokulära trycket kvarstår upp till tolv månader. Avseende behandlingsrelaterade biverkningar dominerade konjunktival hyperemi, brännande/stickande känsla, klåda samt allergisk konjunktivit. I den tremånader långa fas III-studien fann man att frekvensen allergisk konjunktivit var något lägre i kombinationsgruppen (2 %) jämfört med gruppen brimonidinbehandlade (3,5 %) patienter vilket ledde till att färre Combiganbehandlade patienter avbröt studien. I de amerikanska studierna avbröt 16 % fler brimonidinbehandlade patienter studierna jämfört med dem som behandlats med Combigan. Detta kan dock bero på den mer frekventa doseringen av brimonidin i dessa studier. Godkännandedatum (ömsesidig procedur). Läkemedelsverkets värdering Combigan är en kombinationsprodukt där de båda ingående läkemedlen sedan tidigare finns tillgängliga för behandling av förhöjt intraokulärt tryck vid glaukom. Combigan kan vara en fördel för patienter i behov av kombinationsbehandling, då man kan tillföra de båda substanserna i en och samma ögondroppe. Information från Läkemedelsverket 6:

20 Monografier Prialt (ziconotid) ATC kod: N02BG08 Infusionsvätska, lösning 25 mikrog/ml, 100 mikrog/ml Elan Pharma International Sammanfattning Indikation: Prialt är indicerat för behandling av svår, kronisk smärta hos patienter som kräver intratekalanestesi. Prialt (ziconotid) introducerar en helt ny princip för behandling av långvarig svår smärta. Preparatet administreras kontinuerligt intratekalt med en extern eller en internt implanterad pump. Ziconotid utövar sin effekt genom att på ryggmärgsnivå blockera kalciumkanaler av N-typ vilket ger en minskad frisättning av neurotransmittorer. N-kalciumkanaler förekommer speciellt rikligt i nervcellerna i dorsalhornen (Rexed lamina I och II) och ziconotid kommer därmed att påverka smärttransmissionen med viss selektivitet. Blockaden är reversibel och sker utan interaktion med andra jonkanaler eller kolinerga, monoaminerga eller µ- och δ-opioida receptorer. Det är inte klarlagt vilka smärttyper som lämpar sig bäst för behandling med ziconotid. Godkännandet är baserat på tre placebokontrollerade studier. I den första (1) inkluderades 112 patienter med långvarig smärta relaterad till cancer eller AIDS. Smärtan skulle ha svarat otillfredsställande på eller framkallat oacceptabla biverkningar av systemisk opioidterapi. 72 patienter fick ziconotid, 40 placebo. Effekten mättes efter en fem till sex dagar lång titreringsfas. I behandlingsgruppen sjönk det procentuella medelvärdet för smärtintensiteten mätt med VAS med 53,1 % (SE = 4,6). I placebogruppen var motsvarande värde 18,1 % (SE = 6,8), p < 0,001. I den andra studien (2) inkluderades 257 patienter med långvarig smärta, framför allt neuropatisk smärta, utan koppling till maligna tillstånd. Studieprotokollet motsvarade huvudsakligen det för föregående studie. 170 patienter fick ziconotid, 87 placebo. I behandlingsgruppen sjönk det procentuella medelvärdet för smärtintensiteten mätt med VAS med 30,7 % (SE = 3,5). I placebogruppen var motsvarande värde 6,2 % (SE = 3,2), p < 0,001. Slutligen inkluderades i den tredje studien (3) 220 patienter med långvarig smärta (VAS > 50 mm) för en långsam upptitrering under tre veckor med antingen ziconotid eller placebo (112/108). Drygt 70 % av patienterna hade neuropatisk smärta, cirka 60 % hade diagnosen failed back surgery. I behandlingsgruppen sjönk det procentuella medelvärdet för smärtintensiteten mätt med VAS med 14,7 % (SD = 27,7). I placebogruppen var motsvarande värde 7,2 % (SD = 25,0), p = 0,036. Bortfallet var stort i de båda första studierna, huvudsakligen beroende på biverkningar. Tillgängliga data talar för att ziconotid har ett smalt terapeutiskt fönster. Centralnervösa biverkningar som yrsel, nystagmus och motorikstörningar är mycket vanliga. Som vid annan intratekal behandling finns risk för meningit. Läkare som utför behandling med ziconotid skall ha vana vid intratekal smärtterapi. Fortsatta studier avser att mer i detalj försöka klarlägga hos vilka patientgrupper man kan vänta adekvat behandlingssvar samt långtidsprognosen hos behandlade patienter. Detaljerad oberoende översikt inkluderande beskrivning av utförda studier för ziconotid finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMEA) webbplats (4 5). Godkännandedatum: (central procedur). Läkemedelsverkets värdering Ziconotid innebär genom sin nya farmakologiska princip ett tillskott till den begränsade arsenalen av terapier vid långvarig mycket svår smärta. På grund av begränsade effektdata och sitt smala terapeutiska fönster skall preparatet för närvarande reserveras för långvariga refraktära smärttillstånd där läkare med god vana av intratekal smärtbehandling mot bakgrund av tillgängliga effektdata bedömt att ett behandlingsförsök är motiverat. Litteratur 1 3. Av företaget insänd dokumentation. 4. För översikt av publicerade dokument hos EMEA ( European Public Assessment Report ) se: 5. För den vetenskapliga diskussionen se: pdf 20 Information från Läkemedelsverket 6:2006