Biverkningsgenetik och SWEDEGENE

Transkript

1 Biverkningsgenetik och SWEDEGENE Pär Hallberg och Mia Wadelius Institutionen för medicinska vetenskaper Klinisk Farmakologi Uppsala Samma läkemedel God effekt Biverkningar Bristande effekt Svåra biverkningar 1

2 Biverkningar Stort lidande för patienten Ca 10% av akuta inläggningar 1,2 Kostar ca 10% av sjukvårdsbudgeten 3 Farmakogenetisk testning förutspås minska kliniskt relevanta biverkningar med 30% 4 1. Mjörndal T, et al. Drug Saf 2002;11: von Euler M, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2006;15: Gyllensten H, et al. PLoS One 2014; 9(3):e van der Wouden CH, et al. Clin Pharmacol Ther 2017;101: Klinisk nytta Farmakogenetiska varianter har större effekt än varianter associerade med folksjukdomar 1 Lättare byta läkemedel än ändra livsstil 1 Test av 5 gener minskar akutbesök och inläggning hos patienter med många läkemedel 2 Genetisk testning är kostnadseffektivt för vissa läkemedel med svåra biverkningar 3 1. Maranville JC & Cox NJ. Pharmacogenomics J 2016;16: Elliott LS, et al. PLoS One 2017;12:e Collins SL, et al. Drug Saf 2016;39:

3 Farmakogenetisk testning Drug Gene/allele Adverse reaction Abacavir HLA B*57:01 Hypersensitivity Allopurinol HLA B*58:01 Hypersensitivity Atazanavir UGT1A1 Jaundice Azathioprine, mercaptopurine TPMT Myelotoxicity Azathioprine HLA DRB1, HLA DQB1 Pancreatitis Capecitabine, fluorouracil DPYD Neutropenia, mucositis, neuropathy Carbamazepine HLA B*15:02, HLA A*31:01 SJS, hypersensitivity Clopidogrel CYP2C19 Myocardial infarction, stroke, bleeding Clozapine HLA B_158T, HLA DQB1*05:02 Agranulocytosis Codeine CYP2D6 Respiratory depression Daunorubicin, doxorubicin RARG, SLC28A3 Cardiotoxicity Oral hormonal contraceptives Factor V, Factor II Venous thromboembolism Irinotecan UGT1A1 Neutropenia, diarrhea Phenytoin CYP2C9, HLA B*15:02 Hypersensitivity Rasburicase G6PD Acute hemolytic anemia Simvastatin SLCO1B1 Muscle toxicity Tacrolimus CYP3A5 High conc, hypertension, nephrotoxicity Warfarin CYP2C9,VKORC1 Bleeding Klinisk implementering dock bristfällig Alfirevic A & Pirmohamed M. Trends Pharmacol Sci 2017;38: om azatioprin 4.2 Dosering och administreringssätt Patienter med ärftligt låg eller ingen tiopurin S metyltransferas (TPMT) aktivitet löper ökad risk för allvarlig azatioprintoxicitet vid konventionella doser av azatioprin och behöver väsentlig dosreduktion. Geno och fenotyptester av TPMT finns Upplyser om att man kan testa, men inte att man bör 3

4 om karbamazepin 4.2 Dosering och administreringssätt Innan beslut om att starta behandling, bör patienter med hankinesiskt eller thailändskt ursprung om möjligt screenas för HLA B*1502 då denna allel starkt förutsäger risken för svår karbamazepin relaterad Stevens Johnson Syndrom (SJS) Upplyser om att man bör testa Mer forskning behövs De flesta genetiska varianter som förklarar biverkningar är troligen oupptäckta 4

5 Rapportörens namn Titel Adress Telefon Biverkningens diagnos Grundsjukdom Förlopp (eller kopia av epikris inkl. labdata) Följder av biverkan: Patient (efternamn, förnamn, personnummer) Man Datum då biverkningen uppträdde Biverkan har medfört: Okänt Ännu ej tillfrisknat Patienten avled Sjukhusvistelse Förlängd sjukhusvistelse Tillfrisknat utan men Livshotande reaktion Dödsorsak: Intensivvård Sjukskrivning Återställd med funktionsnedsättning Datum: Inget av ovanstående Upphörde reaktionen vid utsättning? Återkom reaktionen vid återinsättning? Ja Okänt Ja Okänt Nej Ej utsatt Nej Ej återinsatt Misstänkt läkemedel/preparat (för vacciner även batchnr.) Övriga läkemedel/preparat Bilagor: Journalanteckning Epikris Tidigare läkemedelsreaktioner: Behandlingens Läkemedelsform/likn Dosering varaktighet Form Styrka Fr.o.m. T.o.m. Lablista Läkemedelslista Kvinna Indikation (om annan än grundsjukdom) Inga andra läkemedel/preparat Blanketten insändes till regionalt biverkningscentrum. För adress, se Läkemedelsverkets webbplats eller FASS SWEDEGENE Biverkningsbiobank på Uppsala universitet Startade 2009 i samarbete med Läkemedelsverket Karolinska Institutet Etiskt godkänt för alla biverkningar hos vuxna Rekrytering av fall Biverkningsrapport >2500 patienter insamlade nationellt 5

6 Insamlade biverkningar Agranulocytos Icke cytostatika Angioödem, hosta ACE hämmare, ARB* CNS toxicitet Antiinfektiva medel Myotoxicitet Statiner Osteonekros, atypisk fraktur Bisfosfonater Viktökning Psykoaktiva medel Anafylaxi, urtikaria Alla läkemedel Levertoxicitet Alla läkemedel Pankreatit Alla läkemedel Njurtoxicitet Alla läkemedel Allvarliga hudreaktioner Alla läkemedel och 20 fler biverkningar *Angiotensin receptor blockare 1700 fall och 5000 populationskontroller med helgenomresultat Internationella samarbeten Eudragene isaec Prediction ADR EUDAC 6

7 Agranulocytos Neutrofila granulocyter <0.5 x 10 9 /L (ref ) Orsakas av > 200 läkemedel Två kända mekanismer Cytotoxisk: cytostatika kloramfenikol Immunmedierad: tyreostatika sulfasalazin EuDAC 234 fall från Sverige, Spanien, Frankrike och Tyskland Alla fall bedömda av samma hematolog Viktigaste inklusionskriteriet neutrofiler 0.5x10 9 /L Viktigaste exklusionskriteriet cytostatika 1 månad 5170 kontrollpersoner från Sverige, Spanien, Tyskland Alla genotypade på helgenomarrayer 7

8 p värde Agranulocytos av tyreostatika HLA Hallberg P, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4: Odds ratio for HLA Fall vs Kontroller HLA N OR [95% CI] p värde matchade för hypertyreos Sambandet inte orsakat av indikationen 1. Hallberg P, et al. Genetic variants associated with antithyroid drug induced agranulocytosis: a genome wide association study in a European population. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:

9 Agranulocytos av sulfasalazin p värde 10 8 HLA Angioödem av ACE-hämmare Kaliumkanalgen p värde Odds ratio för bärare av en genvariant 2 9

10 Klinisk relevans? God effekt Biverkningar Bristande effekt Svåra biverkningar Andel med riskvarianter 91% har 1 riskvariant för 5 vanliga läkemedel 1 högriskvariant 1 riskvariant Ingen riskvariant klopidogrel simvastatin warfarin tiopuriner tacrolimus SUMMA Van Driest SL, et al. Clinically actionable genotypes among 10,000 patients with preemptive pharmacogenomic testing. Clin Pharmacol Therap 2014;95:

11 Andel med riskvarianter Andel med högriskvarianter i 12 farmakogener CYP2C19 CYP2C9 CYP2D6 CYP3A5 DPYD G6PD HLA B INFL3 SLCO1B1 TPMT UFT1A1 VKORC1 Dunnenberger HM, et al. Preemptive clinical pharmacogenetics implementation: current programs in five US medical centers. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2015;55: Klinisk implementering God effekt Biverkningar Bristande effekt Svåra biverkningar Standardbehandling Precisionsbehandling 11

12 I framtiden Många biverkningar skulle förebyggas med genotypning eller sekvensning Livslångt resultat "Here's my sequence..." Swedegene Niclas Eriksson, statistiker Sofie Colin, forskningsassistent Eva Prado, forskningsassistent Ulrica Ramqvist, forskningssjuksköterska Elisabeth Balcom, forskningssjuksköterska Charlotta Haglund, forskningssjuksköterska Hugo Kohnke, biomedicinsk analytiker Affilierade Qun Ying Yue och Inger Öhman, Läkemedelsverket Patrik K. Magnusson och Erik Eliasson, Karolinska institutet 12