Skyddar bilirubin mot hjärtinfarkt och stroke?

Transkript

1 Skyddar bilirubin mot hjärtinfarkt och stroke? Kim Ekblom Centrallasarettet Växjö Medicinsk biovetenskap, Klinisk kemi Umeå universitet

2 Bilirubin Endogen antioxidant Variabiliteten en av de högsta bland kliniskt kemiska analyser (4-24 mol/l), nyfödda upp till 20 ggr, risk för toxicitet Bildas genom nedbrytning av hem från hemoglobin Glukuronideras av UGT1A1; essentiellt för elimination Mer än 20 artiklar har visat att bilirubin skyddar mot kardiovaskulär sjukdom

3 Vanlig polymorfi i UGT1A1-promotorn 7 (TA) repeats istället för 6 i promotorregionen Minskar transkription av UGT1A1 med 70% Homozygoti vanligaste orsaken till Mb Gilbert bland kaukasier Förklarar ca 18% av bilirubinvariabiliteten

4 Målsättning Att testa prospektivt med material från biobanken om antioxidanten bilirubin påverkar risken för förstagångshjärtinfarkt och förstagångs ischemisk stroke Att undersöka om UGT1A1*28 som påverkar nivån av bilirubin påverkar risken för förstagångshjärtinfarkt och förstagångs ischemisk stroke

5 Populationsbaserade nästlade fall-referentstudier Medicinska biobanken, Northern Sweden Health and Disease Cohorts består av : VIP MONICA Mammarscreeningskohorten Efter provtagning insjuknade: 618 personer med förstagångshjärtinfarkt (VIP, MONICA, Mammar) 231 personer med förstagångs ischemisk stroke (VIP, MONICA) 2 referenter matchade för ålder, kön, provtagningscenter, och provtagningstid

6 Metoder P-Bilirubin Hjärtinfarktmaterialet: Hitachi 911 (Roche Diagnostics, Mannheim, Tyskland) Strokematerialet: Vitros 5,1 (Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. Rochester, NY, USA UGT1A1*28 analyserades med fragmentanalys med utrusning från Applied Biosystems, Foster City, CA, USA

7 Artikel I Bilirubin och risk för förstagångshjärtinfarkt Q1 Q2 Q3 Q4 p trend Alla Ref. 0,71 (0,53-0,95) 0,49 (0,35-0,68) 0,44 (0,31-0,63) <0,001 Justerat a Ref. 0,72 (0,50-1,05) 0,57 (0,37-0,87) 0,55 (0,35-0,86) 0,004 Män Ref. 0,71 (0,50-1,01) 0,45 (0,30-0,67) 0,43 (0,28-0,66) <0,001 Justerat a Ref. 0,76 (0,50-1,15) 0,57 (0,36-0,92) 0,60 (0,37-0,97) <0,020 Kvinnor Ref. 0,69 (0,41-1,17) 0,59 (0,34-1,04) 0,46 (0,25-0,85) 0,009 Justerat a Ref. 0,57 (0,23-1,42) 0,61 (0,20-1,87) 0,30 (0,07-1,16) 0,099 a Justerat BMI, systoliskt blodtryck, rökning, ApoB/ApoA1 och hs-crp Starkt samband mellan höga bilirubinnivåer och lägre risk för hjärtinfarkt

8 Artikel II Bilirubin och risk för ischemisk stroke Q1 Q2 Q3 Q4 p trend Hela materialet Ref. 0,98 (0,63-1,54) 0,69 (0,43-1,10) 0,66 (0,42-1,06) 0,037 Justerat a Ref. 0,76 (0,45-1,28) 0,65 (0,37-1,13) 0,65 (0,36-1,14) 0,11 Män Ref. 1,26 (0,68-2,32) 0,57 (0,29-1,12) 0,96 (0,51-1,79) 0,41 Justerat a Ref. 0,98 (0,47-2,03) 0,54 (0,24-1,18) 0,81 (0,40-1,70) 0,36 Kvinnor Ref. 0,79 (0,42-1,51) 0,86 (0,44-1,69) 0,37 (0,17-0,81) 0,028 Justerat a Ref. 0,66 (0,30-1,46) 0,85 (0,37-1,97) 0,36 (0,13-0,97) 0,099 a Justerat för ålder, BMI, systoliskt blodtryck, rökning, ApoB/ApoA1 diabetes och hs-crp Samband mellan höga bilirubinnivåer och lägre risk för stroke

9 Artikel I Bilirubin och hjärtinfarkt UGT1A1-polymorfier, frekvenser TA n /TA n Kontroller n=1070 Fall n=571 n % n % 6/6 (Vildtyp) , ,3 6/ , ,3 7/7 (Gilbert) 98 9,1 54 9,5 Slutsats: Ingen skillnad mellan frekvenser hos fall och kontroller

10 Artikel I UGT1A1-polymorfier och risk för förstagångshjärtinfarkt 6/6 och 6/7 7/7 OR (95% CI) Alla Ref. 0,96 (0,64-1,42) Män Ref. 0,86 (0,54-1,37) Kvinnor Ref. 1,28 (0,60-2,72) Ingen skillnad i risk

11 Artikel II UGT1A1-polymorfier och risk för förstagångs ischemisk stroke 6/6 och 6/7 7/7 OR (95% CI) Alla Ref. 1,12 (0,64-1,97) Män Ref. 1,77 (0,88-3,56) Kvinnor Ref. 0,48 (0,17-1,36) Ingen skillnad i risk

12 Artikel I P-Bilirubin, median för olika UGT1A1-genotyper stratifierat på fall/kontrollstatus ** * p<0.05 ** p<0.01 ** *

13 Mendelian randomization UGT1A1- polymorfier +? Bilirubin risk Hjärtinfarkt Jämför CRP: N Engl J Med

14 Slutsatser bilirubin Stark relation mellan UGT1A1 polymorfier och bilirubin Ingen relation mellan UGT1A1 polymorfier och kardiovaskulär sjukdom Bilirubin skyddar ej mot kardiovaskulär sjukdom Lägre bilirubinnivåer hos fall kan bero på faktorer som påverkar både risk och bilirubin oberoende av varandra (intestinalflora, hemoxygenas, medicinering, livsstilsfaktorer _) (Bifynd: starkt samband mellan järn och bilirubin)

15 Artiklar Ekblom K, Marklund SL, Jansson JH, Osterman P, Hallmans G, Weinehall L, Hultdin J. Plasma bilirubin and UGT1A1*28 are not protective factors against first-time myocardial infarction in a prospective, nested case-referent setting. Circ Cardiovasc Genet Aug;3(4): Ekblom K, Marklund SL, Johansson L, Osterman P, Hallmans G, Weinehall L, Wiklund PG, Hultdin J. Bilirubin and UGT1A1*28 are not associated with lower risk for ischemic stroke in a prospective nested case-referent setting. Cerebrovasc Dis. 2010;30(6):590-6

16 Institutionen för medicinsk biovetenskap, Klinisk kemi, Umeå universitet Johan Hultdin Stefan Marklund Pia Osterman Institutionen för medicin och folkhälsa, Medicin, Umeå universitet P-G Wiklund Laboratoriemedicin, Klinisk kemi, Norrlands universitetssjukhus Birgitta Nilsson Medicinska biobanken, Norrlands universitetssjukhus Göran Hallmans Lars Weinehall Åsa Ågren Kerstin Enquist Thore Johansson Sara Nilsson Medicin-Geriatriska kliniken, Skellefteå lasarett Jan-Håkan Jansson Lars Johansson