Adiponektin inhiberar Angiotensin II inducerad Abdominal Aorta Aneurysm

Transkript

1 Adiponektin inhiberar Angiotensin II inducerad Abdominal Aorta Aneurysm Emina Vorkapic, Doktorand Institution för Medicin och Hälsa Avdelningen för Läkemedelsforskning Linköpings Universitet

2 Översikt Aortan Abdominal Aorta Aneurysm Experimentall aneurysm modell Adiponectin inhiberar Angiotensin II inducerad Abdominal Aorta Aneurysm

3 Aortan Tunica intima Tunica intima Endotelceller Tunica media Tunica adventitia Tunica media Glatta muskelceller, fibroblaster, bindväv (kollagen, elastin, fibronektin) Tunica adventitia Bindväv (kollagen, elastin, fibronektin), nervi vasorum och vaso vasorum

4 Abdominal Aorta Aneurysm AAA benämns som en 50% ökning av aorta diametern ifrån det normal. Risken att drabbas av AAA är störst hos män över 65 år med en prevelens på 5 %. Ett aneurysm kan brista och är då ett livshotande tillstånd där 3 av 4 som drabbas avlider. Normal aorta AAA

5 Endotelceller Glatta muskelceller Mast cell Monocyt Intraluminal tromb Endotelceller Glatta muskelceller APOPTOS Nedbrytning av kollagen och elastin Mast cell MMP-2 MMP-9 MMP-12 Elastaser Caspaser Lymfocyt TNF-α INF-γ IL-1β IL-4 IL-6 Makrofag Neovaskulärisering

6 Viktiga kännetecken för AAA är nedbrytning av extracellulärt matrix speciellt kollagen och elastin. Thompson and Baxter Ann N Y Acad Sci 1999;878:159-78

7 Riskfaktorer för AAA; Ateroskleros Rökning Övervikt Hög ålder Inflammation Högt blodtryck Genetik AAA ett symptomfritt tillstånd. Orsaken till utvecklingen av AAA är ännu okänd och bra terapeutisk behandling saknas.

8 Angiotensin II modellen (AngII) Angiotensin II AngII Lumen Endotelium Ateroskleros bakgrund Makrofag AT1 receptor Media Kontroll AAA 4 veckor Aneurysm ECM nedbrytning SMC apoptos Dissektion Tromb bildning MMP-2 MMP-9 MMP-12 Elastaser Caspaser

9 Adiponectin inhiberar Angiotensin II inducerad Abdominal Aorta Aneurysm 9

10 Adiponektin Adiponektin är ett protein som bildas av adipocyter och finns normalt cirkulerande i plasman. Låga plasma nivåer av adiponektin är associerat med ökar risk för kardiovaskulära sjukdomar, fetma och typ-2 diabetes. Persson J, Lindberg K, Gustafsson TP, Eriksson P, Paulsson-Berne G, Lundman P. Low plasma adiponectin concentration is associated with myocardial infarction in young individuals. J Intern Med Aug;268(2): Okamoto Y, Kihara S, Ouchi N, Nishida M, Arita Y, Kumada M, Ohashi K, Sakai N, Shimomura I, Kobayashi H, Terasaka N, Inaba T, Funahasji T, Matsuzawa Y. Adiponectin reduces atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation Nov 26;106(22): Yang WS, Lee WJ, Funahashi T, Tanaka S, Matsuzawa Y, Chao CL, Chen CL, Tai TY, Chuang LM. Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin. J Clin Endocrinol Metab Aug;86(8): Anti-inflammatoriska och åderförkalkningshämmande egenskaper.

11 4 veckor 8 veckor Monocyt Adiponektin Inflammatoriskt svar Monocyt kemotaxis och adhesion Skumcell bildning Ateroskleros

12 Projektets syfte Undersöka adiponektins inverkan på aneurysmutvecklingen genom att studera effekten av öka nivåer av cirkulerande plasma adiponektin i experimentellt inducerat AAA hos möss.

13 Experimentell design Adenoviral adiponektin Adenoviral adiponektin uttryck LDLR -/- möss Plasma adiponektin

14 Kontroll AngII AngII+APN Hanar LDLR -/- Hanar LDLR -/- Hanar LDLR -/- Tom adenovektor Tom adenovektor Adenovektor som uttrycker APN Koksaltslösning Angiotensin II 1500 ng/kg/min 56 dagar s.c Angiotensin II 1500 ng/kg/min 56 dagar s.c

15 Adiponektin inhiberar AAA utveckligen Procentuellt antal möss med AAA Kontroll AngII AngII + APN AngII * AngII APN

16 Adiponektin hämmar nedbrytning av elastin Kontroll AngII AngII+APN Degraderat elastin Bevarat elastin

17 Relative mrna expresssion Relative mrna expresssion Relative mrna expresssion Adiponektin hämmar cellinfiltrationen CD3e ** * * Mast cell tryptase * * CD68 ** * * Kontroll AngII Control AngII GFP AngII APN AngII APN Control AngII GFP Kontroll AngII AngII APN Kontroll AngII Control AngII GFP AngII APN AngII APN

18 Slutsats Våra resultat visar för första gången att ökade nivåer av cirkulerande adiponektin skyddar mot utvecklingen av AngII inducerat AAA. Möss med ökade nivåer av adiponektin demonstrerar en antiinflammatorisk profil samt en stabilare kärlstruktur genom minskad nedbrytning av elastin.

19 Samarbeten Dick Wågsäter, Docent, Linköpings Universitet, Linköping, Sverige Per Eriksson, Professor, Karolinska Institutet, Stockholm, Sverige Rajendra Tangirala, Professor, University of California Los Angeles, Los Angeles, USA Carolina van Stijn, Post Doc, University of California Los Angeles, Los Angeles, USA Jason Kim, Laboratorieingenjör, University of California Los Angeles, Los Angeles, USA Finansiellt stöd Vetenskapsrådet Linköpings Universitet

20 Tack för er uppmärksamhet!