Prognostisk betydelse av förhöjda nivåer av adiponektin och leptin efter akut hjärtinfarkt en långtidsuppföljning av GAMI-studien

Transkript

1 Prognostisk betydelse av förhöjda nivåer av adiponektin och leptin efter akut hjärtinfarkt en långtidsuppföljning av GAMI-studien Av Viveca Ritsinger, med.dr, specialistläkare, Medicinkliniken, Ljungby lasarett, postdoc, Enheten för kardiologi, Institutionen för medicin Solna, Karolinska institutet, Stockholm, Enheten för forskning och utveckling, Region Kronoberg Anna Norhammar, överläkare, Capio S:t Görans sjukhus, docent i kardiologi, Enheten för kardiologi, Institutionen för medicin Solna, Karolinska institutet, Stockholm Kardiovaskulär sjukdom är den vanligaste dödsorsaken världen över. Trots gynnsamma trender i dödlighet efter hjärtinfarkt kvarstår en överrisk för hjärt kärlsjukdom hos patienter med diabetes. 1 Biomarkörer som identifierar högriskpatienter och som belyser de bakomliggande orsakerna är efterfrågade. Adipokiner, som härrör från fettvävnaden, såsom adiponektin och leptin, är associerade med det metabola syndromet, utveckling av diabetes 2,3 och framtida hjärt kärlsjukdom. 4-6 Experimentella data indikerar att adiponektin har skyddande effekt i den aterosklerotiska processen genom påverkan på endotelceller, glatta muskelceller och makrofager. 7-9 Förhållandet mellan adiponektin, risk för hjärt kärlhändelse och död är emellertid komplext, där låga nivåer relaterar till hjärt kärlhändelse medan höga nivåer relaterar till dödlighet efter sådana händelser, den så kallade adiponektinparadoxen Till skillnad från adiponektin har leptin visats ha mer proinflammatoriska och proaterogena egenskaper såsom endoteldysfunktion, sympatikusaktivering och trombogenicitet. 14,15 Mål Målet med studien var att undersöka adiponektin och leptin som prognostiska, långsiktiga markörer efter hjärtinfarkt hos patienter utan tidigare känd diabetes. Hypotesen var att låga nivåer av adiponektin 36 BestPractice juni 2017

2 Figur 1 Kaplan Meier-kurvor illustrerar (A) tid till död för patienter med adiponektin över (rött) respektive under (blått) medianen vid utskrivning (log-rank-test p <0,001) samt (B) tid till ny hjärt kärlhändelse för patienter med leptin dag 2 över (rött) respektive under (blått) medianen (log-rank-test p = 0,419) A. B. à BestPractice juni

3 men höga leptinnivåer var associerade med en framtida kardiovaskulär händelse hos dessa patienter. Material och metoder Patienter med hjärtinfarkt utan tidigare känd diabetes och blodsocker <11,1 mmol/l inkluderades mellan 1998 och 2000 i den prospektiva kohortstudien GAMI. Patienterna (n = 180) följdes till december 2011 (medianuppföljningstid 11,6 år) med avseende på ny hjärt kärlhändelse (reinfarkt/ akut hjärtinfarkt, stroke, hjärtsvikt, död till följd av hjärt kärlsjukdom) och död (klassificerat utifrån dödsorsaksintyg som död till följd av hjärt kärlsjukdom, cancerorsakad död samt övrig dödsorsak). Adiponektin och leptin analyserades dag 2 samt vid utskrivning (dag 4 5), och analyserades dels logaritmerat, dels dikotomiserat uppdelat i könsspecifika medianer. Resultat Medianåldern var 64 år, och 69 procent var män. Tjugo procent hade tidigare hjärtinfarkt, 8 procent hjärtsvikt och 3 procent stroke. Bland patienter som genomgick sockerbelastning (OGTT) hade 32 procent normal sockertolerans och 68 procent nyupptäckt sockerstörning (antingen nedsatt glukostolerans eller nyupptäckt diabetes). Mediannivå av adiponektin dag 2 var 10,2 mg/l för män och 16,6 mg/l för kvinnor samt vid utskrivning 8,6 mg/l för män och 16,3 mg/l för kvinnor. Patienter med höga adiponektinnivåer var äldre, med lägre BMI och hade oftare tidigare hjärtsvikt. Reperfusionsterapi och behandling vid utskrivning skiljde inte mellan grupperna. Mediannivå av leptin var 8,9 ng/ml för män och 22,6 ng/ml för kvinnor dag 2 samt vid utskrivning 6,7 ng/ml för män och 22,2 ng/ml för kvinnor. Patienter med högt leptin hade högre BMI samt oftare nyupptäckt sockerstörning. Behandling vid utskrivning skiljde inte mellan grupperna. Total dödlighet var 34 procent (n = 61), och 44 procent (n = 80) drabbades av en hjärt kärlhändelse (icke-dödlig stroke 8 procent; n = 15, icke-dödlig hjärtinfarkt 19 procent; n = 34 samt hjärtsvikt 13 procent; n = 23). Kardiovaskulär död förekom hos 57 procent (n = 35), cancerdöd hos 30 procent (n = 18) samt övrig död hos 11 procent (infektioner eller olyckor; n = 7). Åldersjusterat adiponektin vid utskrivning var en riskfaktor för total död (1,69;1,07 2,68, p = 0,026) och cancerdöd (3,87;1,43 10,48, p = 0,008). Efter justering även för tidigare hjärtinfarkt, hjärtsvikt, BMI och kön var adiponektin fortfarande associerat med total död (1,79;1,07 3,00, p = 0,027). Adiponektin över medianen var relaterat till total mortalitet (p <0,001; Figur 1A), medan framtida hjärt kärlhändelse inte skiljde sig åt mellan patienterna med högt respektive lågt adiponektin (log-rank, p = 0,234). Högt leptin dag 2 var associerat med ny hjärt kärlhändelse upp till sju år efter indexinfarkten, men sambandet kunde inte ses därefter (log-rank, p = 0,419, Figur 1B med korsande kurvor; HR, 95 procent KI år 7:1,39;1,01 1,91) och var inte relaterat till total död (log-rank, p = 0,650). Diskussion Adiponektin identifierar individer med hög risk för död upp till tio år efter hjärtinfarkt. Sambandet förklaras inte av traditionella och kardiovaskulära 38 BestPractice juni 2017

4 riskfaktorer såsom ålder och fetma. Höga nivåer av adiponektin kan i stället ses som ett uttryck för mer allvarlig samsjuklighet då patienter med högt adiponektin är äldre, oftare har hjärtsvikt och ett lägre BMI. Högt adiponektin har i tidigare studier associerats med svårare hjärtsvikt, katabolism och kakexi. 16 Adiponektin har också föreslagits kunna inducera undernäring och kakexi. 17 Hos patienter med redan etablerad hjärt kärlsjukdom finns det flera rapporter som visar att förhöjda nivåer av adiponektin är relaterat till ökad dödlighet, men få studier har uppföljningstid överstigande tre år och få ha studerat personer utan känd diabetes. 12,18 I denna kohort med över tio års uppföljning var höga adiponektinnivåer vid utskrivning (8,6 14,4 mg/l hos män och 16,3 21,7 mg /L hos kvinnor) associerade med en ökad risk för död efter hjärtinfarkt. Mekanismen bakom sambandet adiponektin och mortalitetsrisk är inte fullt klarlagd, och det kan verka motsägelsefullt då adiponektin tillskrivits antiinflammatoriska och antiaterogena egenskaper. Man kan spekulera i om ett stresstillstånd, som en akut hjärthändelse, ytterligare ökar frisättningen av adiponektin som en kompensationsmekanism. Följaktligen borde ökade adiponektinnivåer i sådana situationer inte anses vara skadliga utan i stället en indikation på ett naturligt försvar i en svår situation. Antonopoulus och medarbetare föreslog att BNP och cytokiner reglerar frisättning av adiponektin från fettvävnad beroende på graden av systeminflammation. 10 Vid låggradig inflammation, som i en pågående aterosklerotisk process men utan etablerad kardiovaskulär sjukdom, kan adiponektinnivåer undertryckas, medan BNP stimulerar adiponektin vid etablerad hjärt kärlsjukdom. 10 Vi har ingen information om BNP i denna kohort, men endast 8 procent av patienterna hade tidigare hjärtsvikt. Vidare kan förhöjda nivåer av adiponektin bero på dysfunktion eller nedreglering av adiponektinreceptorer vid fetmainducerad insulinresistens. 19,20 Det är rimligt att anta att det finns en koppling eller gemensam mekanism mellan fetma- och adiponektinparadoxen. Vi har nyligen visat att individer med hjärtinfarkt och nyupptäckt sockerstörning vid OGTT har hög risk för ny hjärt kärlhändelse under det följande decenniet. 21 I denna långtidsstudie speglade leptin risk för ny hjärt kärlhändelse upp till sju år efter hjärtinfarkt, men inte mortalitet. Bakomliggande mekanismer kan vara akut trombos, sympatikusaktivering och plackruptur. 14,15 Leptin är också associerat med sockerstörning, vilket sannolikt bidrar till ökad risk för hjärt kärlhändelse. Leptin och patologiskt OGTT speglar alltså troligen en annan riskgrupp än den som detekteras med adiponektin. En begränsning med denna studie är att den bygger på en mindre kohort med relativt få händelser. Det begränsade antalet patienter innebär emellertid en möjlighet att noggrant värdera hjärt kärlhändelser under en ovanligt lång uppföljningstid. På grund av liten kohort är det inte möjligt att identifiera några exakta risknivåer för adiponektin och leptin, och detta bör därför utvärderas i större studier. à BestPractice juni

5 SLUTSATS Hos patienter med hjärtinfarkt utan tidigare känd diabetes utgör höga nivåer av adiponektin vid utskrivning en oberoende riskfaktor för att drabbas av död det kommande decenniet, men speglar däremot inte risken för hjärt kärlhändelser. Publicering: Ritsinger V, Brismar K, Malmberg K, Mellbin L, Näsman P, Rydén L, Söderberg S, Tenerz Å, Norhammar A. Elevated levels of adipokines predict outcome after acute myocardial infarction: A long-term follow-up of the Glucose Tolerance in Patients with Acute Myocardial Infarction cohort. Diab Vasc Dis Res 2017;14(2): Intressekonflikter Inga intressekonflikter att rapportera i relation till denna studie. Referenser 1. Jernberg T, Hasvold P, Henriksson M, et al. Cardiovascular risk in post-myocardial infarction patients: nationwide real world data demonstrate the importance of a long-term perspective. Eur Heart J 2015;36(19): Wannamethee SG, Tchernova J, Whincup P, et al. Associations of adiponectin with metabolic and vascular risk parameters in the British Regional Heart Study reveal stronger links to insulin resistance-related than to coronory heart disease risk-related parameters. Int J Obes (Lond) 2007;31(7): Andreasson AN, Undén AL, Elofsson S, Brismar K. Leptin and adiponectin: distribution and associations with cardiovascular risk factors in men and women of the general population. Am J Hum Biol 2012;24(5): Zhang H, Mo X, Hao Y, et al. Adiponectin levels and risk of coronary heart disease: a meta-analysis of prospective studies. Am J Med Sci 2013;345(6): Söderberg S, Ahrén B, Jansson JH, et al. Leptin is associated with increased risk of myocardial infarction. J Intern Med 1999;246: Szmitko H, Teoh H, Stewart DJ, Verna Sl. Adiponectin and cardiovascular disease: state of the art? Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007;292: Kobashi C, Urakaze M, Kishida M, et al. Adiponectin inhibits endothelial synthesis of interleukin-8. Circ Res 2005;97: Arita Y, Kihara S, Ouchi N, et al. Adipocyte-derived plasma protein adiponectin acts as a platelet-derived growth factor-bb-binding protein and regulates growth factor-induced common postreceptor signal in vascular smooth muscle cell. Circulation 2002;105: Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Adipocyte-derived plasmaprotein, adiponectin, suppresses lipid accumulation and class. A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages. Circulation 2001;103: Antonopoulos AS, Margaritis M, Coutinho P, et al. Reciprocal effects of systemic inflammation and brain natriuretic peptide on adiponectin biosynthesis in adipose tissue of patients with ischemic heart disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014;34(9): Choi SH, Ku EJ, Hong ES, et al. High serum adiponectin concentration and low body mass index are significantly associated with increased all-cause and cardiovascular mortality in an elderly cohort, adiponectin paradox : The Korean Longitudinal Study on Health and Aging (KLoSHA). Int J Cardiol 2015;183: Sook Lee, Park SS, Kim E, et al. Association between adiponectin levels and coronary heart disease and mortality: a systematic review and meta-analysis. Int J Epidemiol 2013;42(4): Teoh H, Strauss MH, Szmitko PE, Verma S. Adiponectin and myocardial infarction: A paradox or a paradigm? Eur Heart J 2006;27: Sweeney G. Cardiovascular effects of leptin. Nat. Rev. Cardiol 2010;7: Bełtowski J. Leptin and the regulation of endothelial function in physiological and pathological conditions. Clin Exp Pharmacol Physiol 2012;39(2): Szabó T, Scherbakov N, Sandek A, et al. Plasma adiponectin in heart failure with and without cachexia: catabolic signal linking catabolism, symptomatic status, and prognosis. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2014;24(1): Stenvinkel P. Adiponectin in chronic kidney disease: a complex and context sensitive clinical situation. J Ren Nutr 2011;21(1): Mikkelsen MM, Hansen TK, Gjedsted J, et al. Insulin resistance, adiponectin and adverse outcomes following elective cardiac surgery: a prospective follow-up study. J Cardiothorac Surg 2010;5: Kadowaki T, Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin receptors. Endocr Rev 2005;26: Wang Y, Xu A, Knight C, et al. Hydroxylation and glycosylation of the four conserved lysine residues in the collagenous domain of adiponectin. Potential role in the modulation of its insulin-sensitizing activity. J Biol Chem 2002;277(22): Ritsinger V, Tanoglidi E, Malmberg K, et al. Sustained prognostic implications of newly detected glucose abnormalities in patients with acute myocardial infarction: Long-term follow-up of the Glucose Tolerance in Patients with Acute Myocardial Infarction cohort. Diab Vasc Dis Res 2015;12(1): BestPractice juni 2017