D-vitaminbrist av betydelse för diabetesutveckling?

Transkript

1 D-vitaminbrist av betydelse för diabetesutveckling? Claes-Göran Östenson Karolinska Institutet och Karolinska Universitetssjukhuset Stockholm

2 Vitamin D Typ 1-diabetes Typ 2-diabetes Effekter av vitamin D på insulinsekretionen Effekter av vitamin D på insulinkänsligheten Effekter på diabetiska senkomplikationer

3 Klassifikation av vitamin D- status efter S-25(OH)D-nivåer Vitamin D sufficiency ( normalt) >75 nmol/l (>30 ng/ml) Vitamin D insufficiency (insuff) nmol/l (20-30 ng/ml) Vitamin D deficiency (brist) <50 nmol/l (<20 ng/ml)

4 Vitamin D och typ 1-diabetes Djurdata (kinesiska hamstrar, NOD-möss, BB-råttor): Immunmodulerande roll genom att påverka antigen-presenterande celler och/eller aktiverade T-lymfocyter Förhindrar eller minskar insjuknande i diabetes, minskar insulit och cytokinproduktion

5 Humandata som stöder association mellan vitamin D och typ 1-diabetes Ökad incidens vid högre latituder i båda hemisfärerna Intag av 2000 IU vitamin D/dag första levnadsåret minskade senare diabetesrisk med 78% (Hypponen, Lancet 2001) Diagnos vanligare under mörk årstid (vinter) Född på sommaren minskad risk (Mohr SB et al, Diabetologia 2008)

6

7 Vitamin D-status under graviditeten Finsk studie fann ingen association mellan den gravida kvinnans rapporterade intag av vitamin D och tidig utveckling av typ 1-diabetes hos barnet (Marjaäki L et al, Diabetologia 2010; 53: ) Norsk studie fann att risken för typ 1-diabetes före 15 års ålder ökade hos barn till mödrar med lågt 25(OH)D i serum (<54 nmol/l) under graviditeten (Sørensen IM et al, Diabetes 2012; 61:175-8)

8 Studie på lägre latituder Studie i Florida: Låga men ej signifikant skilda serumnivåer av 25(OH)D hos följande grupper: 1. barn med nydebuterad typ 1-diabetes 2. barn med typ 1-diabetes längre tid 3. syskon utan diabetes 4. kontroll-barn

9 Vitamin D och typ 1-diabetes Vissa fall-kontrollstudier och observationella studier talar för att låg 25(OH)D-nivå (eller frånvaro av D- vitamintillförsel) hos barn, eller den gravida mamman, ökar risken för T1D hos barnet Andra studier har inte kunnat bekräfta Randomiserade studier saknas

10 Vitamin D och typ 2-diabetes (1) Epidemiologiska studier: generell tendens till inverst samband mellan D-vitaminstatus och diabetesrisk (Pittas et al, JCEM 2007) Vissa studier har inte visat på signifikant samband, men kan t ex bero på a. små sample, litet antal fall b. ej relaterat till 25(OH)D i serum utan beräknat D-vitaminintag i maten (ej via solsken)

11 Vitamin D och typ 2-diabetes (2) Studier med D-vitaminsupplementering oftast utan effekt eller icke-konklusiva beträffande effekter på glukostolerans och incident diabetes; Möjliga orsaker till detta? a. Alltför låga doser D-vitamin b. För små grupper, låg power c. För kort studietid d. Problem med randomisering och confounders

12 Riskfaktorer för vitamin D-brist Hög ålder (T2D), institutionalisering Kvinnligt kön Fetma (T2D) Rökning (T2D) Mörk, pigmenterad hud Annan anledning till minskad solexponering (luftförorening, solskydd) Nordlig latitud, vinter (T1D) Matvanor, malabsorption

13 Nurses Health Study: Relativ risk för incident typ 2-diabetes efter uppskattat dagligt intag av vitamin D och kalcium (Pittas AG et al, Diabetes Care 2006; 29:650-56)

14 Ökning av faktorer som ingår i metabola syndromet och ökar kardiovaskulär risk (OR, odds ratio) vid S- 25OHD < 52 nmol/l

15 Association mellan 25(OH)D i serum och incident typ 2-diabetes; Meta-analys av prospektiva studier (Forouhi NG et al, Diabetologia in press)

16 Association mellan 25(OH)D i serum och incident typ 2-diabetes; Meta-analys av prospektiva studier (Forouhi NG et al, Diabetologia, in press)

17 Epidemiologisk studie baserad på data från Stockholm Diabetes Prevention Programme, SDPP

18 SDPP

19 Metod Vid baslinjen undersöktes personer (35-56 år), utan känd typ 2-diabetes med OGTT, antropometri och livsstilsdata samt mättes 25(OH)D och IGF peptider i serum Personer med prediabetes (IFG och/el IGT) eller typ 2-diabetes vid uppföljning 8-10 år senare valdes som fall. Kontroller ålders- och könsmatchades bland dem med normal glukostolerans (NGT) vid både baslinje- och uppföljningsstudien; Totalt 980 kvinnor och 1398 män

20 Baslinjedata Deleskog et al, Diabetologia 2012 Jun;55(6):

21 Seasonal variation of serum levels of 25(OH)D Seasonal variation of baseline serum levels of 25(OH)D in all participants; women (n = 980) and men (n = 1398), respectively. Data are expressed as mean ± SD. Deleskog et al, Diabetologia 2012 Jun;55(6):

22 Samband mellan S-25OHD-kvartiler och diabeteshereditet, BMI, fysisk aktivitet och ålder Relations between quartiles of S-25-OH vitamin D and respectively FHD (family history of diabetes), BMI, physical activity during leisure time and age. Variables measured at baseline, women and men combined FHD Chi-square, p = FHD- FHD BMI Chi-square, p < BMI<25 BMI BMI>=30 Frequency (%) Frequency (%) n n Frequency (%) physical activity Chi-square, p < sedentary moderate exercise Frequency (%) age Chi-square, p < age yrs age yrs age yrs age yrs n S-25-OH vitamin D (nmol/l) < > 72 0 n S-25-OH vitamin D (nmol/l) < > 72

23 Samband mellan S-25OHD-kvartiler och fasteglukos resp 2 tim-glukos under OGTT vid baslinjen Relations between quartiles of S-25-OH vitamin D and glucose, fasting and 2h in connection to OGTT. Variables measured at baseline, women and men combined. 6 Mean ± 95% CI 6 ANOVA, p = Mean ± 95% CI ANOVA, p < Fasting glucose (mmol/l) 5 2h glucose (mmol/l) 5 n.s. p< p< n.s. p= n.s. 0 0 S-25-OH vitamin D (nmol/l) < > 72 S-25-OH vitamin D (nmol/l) < > 72 Deleskog et al, Diabetologia 2012 Jun;55(6):

24 Prospective study Deleskog et al, Diabetologia 2012 Jun;55(6):

25 Cross-sectional study Deleskog et al, Diabetologia 2012 Jun;55(6):

26 Baseline levels of 25(OH)D and baseline levels of IGFBP-1 or IGF-1 associated with development of T2D Deleskog et al, Diabetologia 2012 Jun;55(6):

27 Konklusioner Höga serumkoncentrationer av 25(OH)D är associerade med minskad typ 2-diabetesrisk hos personer med prediabetes, men inte med normal glukostolerans Det fanns inga signifikanta interaktioner mellan 25(OH)D och IGFBP-1 eller IGF-1 beträffande diabetesrisk Resultaten stöder tanken att supplementering med vitamin D bör utvärderas som prevention av typ 2- diabetes hos personer med prediabetes

28

29 Effekter av vitamin D hos personer med prediabetes Pågående studie (start 2012) av personer med IGT/IFG Behandling 8 veckor, 2 armar: a IE vit D (cholecalciferol)/v (n=20) b. Placebo (n=20) Studerar effekt på insulinsekretionen och insulinkänsligheten (hyperglykemisk clamp och OGTT)

30 Mekanismer bakom effekter av vitamin D på glukosregleringen? Insulinfrisättningen från pankreas betaceller förbättras? Insulinkänsligheten ökas i muskel och lever? Anti-inflammatorisk effekt bättre insulinfrisättning och/eller insulinsekretion?

31 Effekter via vitamin D-receptorn (VDR) eller via kalcium? VDR finns i både pankreas betaceller, muskel och leverceller >200 gener regleras via VDR Aktivt 1,25(OH)D kan binda till VDR 1,25(OH)D kan även bildas i betacellerna (1-α-hydroxylas) Indirekt effekt på insulinsekretionen genom påverkan på kalciumflöden eller pooler i betacellen

32 Anti-inflammatoriska effekter Inflammation (ökade cytokinnivåer) är kopplat till både defekt insulinsekretion och insulinresistens vid typ 2-diabetes Vitamin D har visats påverka bildning och effekter av cytokiner (antiinflammatorisk effekt) och skulle därigenom kunna verka antidiabetiskt Begränsade och delvis motsägelsefulla data från studier på människa

33 Innate immunity Indirekta eller direkta effekter på betacellerna i pankreas?

34 Behandling med vitamin D minskar insulinresistens Sixteen out of the forty-two women in the vitamin D group achieved serum 25(OH)D concentrations of >80 nmol/l at both the 3 and 6 month tests. In these women, HOMA2 %S increased from 60 1 (50 9, 70 5) at baseline to 66 4 (55 3, 84 5) at 3 months (P = 0 12), but the increase did not achieve significance until 6 months when HOMA2 %S reached 85 8 (47 3, 103 9; P = 0 013; Fig. 1).

35 Mean (±SEM) changes in the disposition index between baseline and week 16. Cholecalciferol (D3) 2000 IU/d Calcium 800 mg/d Mitri J et al. Am J Clin Nutr 2011;94: by American Society for Nutrition Insulinsekretion = disposition index [insulinsekr x insulinkänslighet] FSIVGTT (Minimal model)

36 Potential mechanisms of increased diabetes and cardiovascular risk from vitamin D deficiency Lee J H et al. Vitamin D deficiency. An important, common, and easily treatable cardiovascular risk factor? JACC 2008;52:

37 Vitamin D-brist och diabetiska komplikationer Hjärtkärlsjukdomar (hjärtinfarkt) Hypertoni Nefropati Neuropati, perifer Dyslipidemi och NAFLD (insulinresistens) Mortalitet

38 Sammanfattning (1)..inte så lätt att göra koncis, men Många observationsstudier visat på samband mellan nedsatt vitamin D-status och diabetes (typ 1, typ 2, prediabetes, metabola syndromet), men finns också studier som inte visat detta Meta-analys visat på att gott vitamin D-status kan minska risken att utveckla typ 2 diabetes Data från SDPP visar att detta gäller personer med redan utvecklad prediabetes (IGT)

39 Sammanfattning (2) Vitamin D kan sannolikt ha gynnsamma effekter på både insulinsekretionen och insulinkänsligheten, men behöver dokumenteras ytterligare Preventionsstudier nödvändiga, primärt med personer med prediabetes, adekvat daglig dos D3 (> IE/d?) och under längre tid (3 år?)

40 Tack!