Hjärt-kärlsjukdom. Kliniska Studier Statistik och Evidens. Utveckling av aterioskleros. Dödsorsaker i i relation till ålder och kön i i Sverige

Transkript

1 Hjärt-kärlsjukdom rlsjukdom Kliniska Studier Statistik och Evidens Johan Herlitz Professor i kardiologi och prehospital vård Sahlgrenska universitetssjukhuset Göteborg, Högskolan i Borås Akut kranskärlssjukdom L. Wallentin 2000 Dödsorsaker i i relation till ålder och kön i i Sverige Ref: Socialstyrelsen (1997). Hälso- och sjukvårdsstatistisk årsbok Socialstyrelsen, Stockholm. Inledn./sid 1 Utveckling av aterioskleros 1

2 2

3 Åderförkalkningsprocessen 1. Endoteldysfunktion 2. Glatt muskeldysfunktion 3. Plaquebildning 4. Plaqueruptur 5. Trombotisk ocklusion Kärlendotel Enkelt cellager som bekläder kärlväggens insida Volym som motsvarar levern Yta som motsvarar en fotbollsplan 3

4 Endotelets betydelse Acetylcholin kräver närvaro av intakt kärlendotel för att åstadkomma dilatation i underliggande glatt kärlväggsmuskulatur Furchgott and and Zawadski Nature Nature 1980;288: Endoteldysfunktion Acetylcholin friska kärl dilatation Acetylcholin åderförkalkade kärl k ärlkonstriktion Ludmer et et al al N Engl Engl J Med Med 1986;315: Orsak till paradoxala effekter av acetylcholin I I friskt kärl frisätter acetylcholin NO från intakt kärlendotel kärldilatation Acetylcholin har också en direkt kontraherande effekt på glatt kärlväggsmuskulatur Vid åderförkalkning dominerar den kontraktila funktionen 4

5 Historiska aspekter 1980 EDRF = Endotel derived relaxing factor 1987 EDRF = NO 1988 NO syntetiseras från aminosyran l-arginin 1998 Viagra (fosfodiesterasinhibition NO) Kärlväggsmuskeldysfunktion Försämrad muskelrelaxation Glatt muskelcell proliferation Glatta muskelceller migrerar in in i i kärlintiman och deltar i i plaquebildningen Intima media tjockleken i i arteria carotis speglar processen Kärlet börjar bli stelt Så småningom bildas även kalkinlagring i i kärlväggen Metabola avvikelser i kärlväggen Kärltonus regleras av fosforylering av de kontraktila proteinerna. Detta regleras av intracellulärt calcium och andra reglerande proteiner. Calciumbalansen styrs av calciuminflöde ii cellen samt frigörande från de sarkoplasmatiska retiklet. Endotelcellen spelar en nyckelroll i i kärlfunktionen forts. 5

6 Metabola avvikelser i kärlväggen Forts. Den utgör ett sekretoriskt organ för: a/ a/ modulering av vaskulär kontraktilitet b/ b/ utgör en hemostatisk yta c/ c/ skyddar mot oxidativ stress d/ d/ utgör en antiinflammatorisk barriär Metabola avvikelser i kärlväggen forts. Kärlfunktionen: Kärlfunktionen regleras av neurohormoner (noradranalin och reninangiotensinsystemet (RAS) Kärlmetabolismen involverar alla dessa reglerande system Det är är svårt att kliniskt upptäcka avvikelser i i dessa system Inflammation i kärlet Inflammation medierar alla stadier av åderförkalkning Åderförkalkning startas genom rekrytering av monocyter och T-lymfocyter till kärlväggen Denna process triggas av ansamling av oxiderat LDL som stimulerar angränsande endotelceller att producera proinflammatoriska molekyler Forts. 6

7 Inflammation i kärlet Forts. Forts. Dessa (adhesionsmolekyler, kemotaktiska proteiner och tillfäxtfaktorer) rekryterar monocyter till kärlväggen Oxiderat LDL hämmar produktion av NO Monocyterna som rekryterats till kärlväggen ombildas till makrofager Makrofagerna tar upp oxiderat LDL och bildar skumceller Forts. Forts. Inflammation i kärlet Forts. Forts. Vulnerabla (rupturbelägna plaque) är är lipidrika, har har en en tunn fibrös kapsel och en en riklig infiltration av av monocyter/makrofager och T-lymfocyter Aktiverade makrofager producerar metalloproteinaser som bryter ner ner matrix, vilket leder till till plaqueruptur När När plaquet rupturerar så så aktiverar vävnadsfaktorer koagulationskaskaden vilket resulterar ii aktivering av av trombocyter, neutrofila leucocyter och monocyter Inflammatoriska markörer som man tror återspeglar åderförkalkningsprocessen Inflammatoriska cytokiner (interleukin 6 (IL6) och tumornekrosfaktor alfa (TNF_) Adhesionsmolekyler: Intracellulär adhesionsmolekyl (ICAM1), P-selectin och E-selectin Akut fas reaktiva proteiner: C reaktivt protein (CRP) och serumamyloid A Den mest kliniskt nyttjade markören är är CRP Forts. 7

8 Inflammatoriska markörer som man tror återspeglar åderförkalkningsprocessen Vid aktiv inflammation i i ett åderförkalkat plaque produceras IL6 av monocyter/ makrofager och glatta muskelceller IL6 transporteras till levern där IL6 är är en precursor (byggsten) till CRP CRP är är inte bara en inflammatorisk markör utan tros också delta i i den aterosklerotiska processen Forts. Inflammatoriska markörer som man tror återspeglar åderförkalkningsprocessen Forts. Forts. CRP hämmar NO-produktionen och aktiverar ICAM1 på endotelet CRP ger information om inflammatoriskt status i i alla stadier av åderförkalkningsprocessen och är är den kliniskt mest använd-bara markören vid sviktande kärlfunktion Oxidativ stress En störning i i cellens redoxtillstånd (balansen mellan positivt och negativt laddade joner) spelar en viktig roll i i progressen av åderförkalkning, speciellt endoteldysfunktionen Superoxid anjonen (O -- ) bildas genom en reduktion av syremolekylen. Detta sker framför allt i i mitokondrier Reaktiva syrederivat, speciellt hydroxylradikaler, skadar cellmembranen och cellkärnan Forts. 8

9 Oxidativ stress Forts. Forts. Genom att reagera med andra ämnen i i endotelet så reglerar dessa reaktiva syrederivat tonus i i kärlväggen och påverkar åderförkalkningsprocessen Dessa substanser leder också till oxidering av LDL Genom att mäta halten av oxiderat LDL så får man en uppfattning om graden av oxidativ stress Vetenskapligt bevisvärde Stora, randomiserade och kontrollerade studier (högst bevisvärde) Små, randomiserade och kontrollerade studier Icke-randomiserade studier med samtidig kontrollgrupp Icke randomiserade studier med tidigare studerad kontrollgrupp Registerstudier Fallbeskrivning (lägst bevisvärde) Multicenterstudie Många deltagande sjukhus Många patienter kan snabbt inkluderas 9

10 Metaanalys Sammanslagning av alla tillgängliga studier i i en gemensam databas Risk för underrapportering av negativa studier Krav att rapportera alla studier innan de påbörjas till en internationell databas i i USA Läkemedelsstudier må ste idag genomföras enligt GCP (good clinical practice) Organisation Styrgrupp (chairman) Data Safety Monitoring Board (DSMB) 10

11 DSMB kan avbryta en studie Överdödlighet i i placebogruppen Överdödlighet i i behandlingsgruppen Ingen som helst skillnad mellan grupperna Överdödlighet i behandlingsgruppen CAST (Cardiac Arrhythmia Supression Trial) (Encainid, Flekainid) PROFILE (Flosequinan; kärlvidgare) ILLUMINATE (Läkemedel som ökar det goda cholesterolet) (HDL) Endpoint Total död Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke (kombinations-endpoint) Livskvalitet Hälsoekonomi 11

12 Hur uttrycka effekt på dödlighet Relativ reduktion 10% - 7% = 30% reduktion Absolut reduktion 10% - 7% = 3% Antal som måste behandlas för att rädda ett liv Genomsnittlig förlängning av överlevnad i i år år och månader q 1912 Herrick Vikten av absolut sängvila i i flera dagar är är klar Hoppet för den skadade hjärtmuskeln ligger i i att säkerställa blodförsörjningen genom vänliga angränsande kärl och därigenom så långt det är är möjligt återställa funktionell integritet q 1923 Wearn beskrev 19 hjärtinfarktpatienter Med alla tillgängliga medel bespara patienten ansträngning för att förhindra plötslig död från ruptur Koffein och campfer användes för att förhindra hypotension, syncope och hjärtblock 12

13 q1928 Parkinson och Bedford Morfin för smärta Avrådde bestämt från nitrater pga dess hypotensiva effekt För de som överlevde skulle återgång till vardagsliv skjutas så långt fram i i tiden som möjligt q Lown 1952 Levine och föreslog the armchair treatment ansågs på den tiden radikalt och väckte heta diskussioner q Den första hälften av århundradet Behandlingsmässigt hände ingenting med undantag för smärtlindring Genom etablerande av diagnostiska kriterier och genom att beskriva naturalförloppet så skapades grogrund för de dramatiska framsteg som skulle följa 13

14 qprognos vid akut hjärtinfarkt hos män En ett-års studie i Los Angeles County Hospital White White AE AE et et al. al. Archives Intern Intern Med Med veckors dödlighet 61% qhjärtinfarktavdelningar Julian D 1967 presenterat vid vid Thoracic Society Great Britain Alla avdelningar som vårdar patienter med hjärtinfarkt borde ha ha ett ett system som ger ger en en larmsignal vid vid en en allvarlig rytmstörning och en en automatisk registrering av av hjärtats rytm Införandet av av ett ett sådant system borde inte bli bli så så dyrt om om patienterna vå vårdades på på speciella intensivvårdsenheter Sådana avdelningar borde bemannas med lämpligt utbildad personal under dygnets timmar qen rörlig hjärtinfarktenhet vid handläggandet av hjärtinfarkt Pantridge JF JF et et al al Lancet Lancet Målsättning: Att för första gången visa att det är är möjligt att behandla hjärtstopp utanför sjukhus 14

15 q Faktorer som påverkar hjärtinfarktens storlek vid experimentell kranskärlsocclusion Maroko PR PR et et al al Circulation Målsättning: Att utvärdera möjligheten att modifiera hjärtmuskelskadan på hund med olika mediciner vid kranskärlsocclusion qdubbelblindstudie av effekten av betablockad på bröstsmärta vid hjärtinfarkt Waagstein F et et al. al. Acta Acta Med Med Scand Scand Målsättning: Att utvärdera den direkta effekten av 3 olika betablockerare på bröstsmärta och SThöjning vid hjärtinfarkt 15

16 qtimololinducerad reduktion i i d ödlighet och reinfarkt bland patienter som överlever en akut hjärtinfarkt The Norwegian Multicenter Study Group. New Engl J Med 1981 Målsättning: Att jämfö ra ra timolol med placebo när givet 7-28 dagar efter hjärtinfarkt med avseende på död och reinfarkt under 17 månader Timololstudien Timolol: n=945, placebo: n=939 Behandlingstid i i genomsnitt 17 månader Dos: 5 mg x 2 i i två dagar och därefter 10 mg x 2 Mortalitet (%): timolol 13.3, placebo 21.9; p= Withdrawal: 29.1 i i timololgruppen och 23.3 ii placebogruppen 16

17 qen randomiserad studie med propranolol vid akut hjärtinfarkt Beta-Blocker Heart Heart attack attack Trial Trial Research Group. Group. JAMA JAMA Målsättning: Att jämföra propranolol med placebo när givet 5-21 dagar efter hjärtinfarkt med avseende på död under 25 månader q Effekt på dödlighet av metoprolol vid akut hjärtinfarkt. En dubbel blind randomiserad studie Hjalmarson Å et et al. al. Lancet 1981 Målsättning: Att jämföra i.v. följt av oral metoprolol med placebo när givet direkt efter ankomst till sjukhus och under 3 månader efter infarktdebut 17

18 qen dubbel blind studie med metoprolol vid akut hjärtinfarkt Effekt på ventrikulära arytmier Rydén Rydén L et et al. al. New New Engl Engl J Med Med Målsättning: Att utvärdera effekten av i.v. följt av oral metoprolol på utvecklingen av kammarflimmer under första 15 dagarna vid hjärtinfarkt qförekomst av total stopp i hjärtats kranskärl under de tidiga timmarna av hjärtinfarkt DeWood MA MA et et al. al. N Engl Engl J Med Med Målsättning: Att beskriva förekomst av en ockluderande tromb i i den infarktrelaterade artären vid en transmural hjärtinfarkt 18

19 Ockluderande tromb vid angiografi av patienter med akut hjärtinfarkt % timmar Timmar efter debut av bröstsmärta De Wood et al, NEJM 1980 qrandomiserad studie av i.v. streptokinas, oral aspirin, båda eller ingendera bland fall av misstänkt akut hjärtinfarkt ISIS 2 ISIS ISIS 2 (Second international study study of of infarct infarct survival) Collaborative group. group. Lancet Lancet Målsättning: Att utvärdera betydelsen av streptokinas och acetylsalicylsyra på vaskulär dödlighet under 5 veckor efter debut av misstänkt hjärtinfarkt Aspirin in in Acute Myocardial Infarction ISIS-2 Cumulative number of vascular deaths Placebo infusion and tablets: 568/4300 (13.2%) Aspirin: 461/4295 (10.7%) Streptokinase: 448/4300 (10.4%) Streptokinase and aspirin: 343/4292 (8.0%) n= ISIS-2 Investigators. Lancet 1998;2:

20 Akut kranskärlssjukdom M. Hartford 2000 Nyttan av trombolytisk behandling i i relation till fördröjningstid DANAMI 2 24 lokala sjukhus 1129 patienter randomisering till till trombolys lokalt eller transport till till invasivt centrum för för PCI PCI 5 invasiva sjukhus patienter randomisering till till trombolys eller PCI PCI Danami 2 40%-ig reduktion av primära endpoints död reinfarkt och stroke - med PCI ii jämförelse med trombolys efter 30 dagar Ingen signifikant skillnad i i mortalitet Störst effekt på reinfarkter Ingen klar skillnad vad gäller positiv effekt av PCI bland patienter med olika tid från symptomdebut till behandling Kvarstående positiv effekt efter 6 månader 20

21 Secondary Prevention Documented Effect of of Low-Dose Aspirin Vascular Events % P< P<0.001 P<0.001 P<0.001 P< Aspirin therapy 21.8 Control Mean (±SE) benefit / 1000 patients Mean mo of treatment Patrono NEJM 2005 Patients with Previous Myocardial Infarction 33±7 26 Patients with Acute Myocardial Infarction 39±5 1 Patients with Previous Stroke or Transient Ischemic Attack 27±8 34 Patients with Acute Stroke 10±3 0.8 Other High-Risk Patients 23±5 29 qeffekt av ramipril p å mortalitet och morbiditet bland patienter som överlevt hjärtinfarkt med kliniska tecken på hjärtsvikt The The acute acute infarction Ramipril (AIRE) (AIRE) Study Study investigators Lancet Lancet Målsättning: Att jämfö ra ra ramipril med placebo när givet 3-10 dagar efter hjärtinfarktdebut och hjärtsvikt med avseende på död under 15 månaders uppföljning 21

22 qrandomiserad studie med cholesterolsänkning på 4444 patienter med koronar hjärtsjukdom: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Scandinavian Simvastatin Survival Study Study Group. Lancet Lancet Målsättning: Att utvärdera betydelsen av simvastatin på mortalitet och morbiditet under 5 år år bland patienter med angina pectoris och tidigare hjärtinfarkt 22

23 Clopidogrel vid akut hjärtinfarkt patienter på 1250 sjukhus deltog 15 dagars uppföljning Clopidogrel Placebo Död, hjärtinfarkt, 9.2% 10.1% stroke Död 7.5% 8.1% 2005;366: Lancet Lancet 23