Kursbok: The immune system Peter Parham. Kapitel 5 Hela skall läsas och kunnas utom: Kapitel 5.5; Fig. 5.9 Kapitel 5.11 och 5.12

Transkript

1 T-cellsutveckling. Kursbok: The immune system Peter Parham Kapitel 5 Hela skall läsas och kunnas utom: Kapitel 5.5; Fig. 5.9 Kapitel 5.11 och 5.12 Några viktiga punkter för att börja med: T celler: thymus (brässen)-dependent lymphocytes. Omogna T celler kommer direkt från BM till thymus (brässen) och kallas för thymocyter. Brässen är fullt utvecklad vid födseln. Brässen jobbar som mest innan puberteten. Efter puberteten börjar den minska i storlek (involution). Produktionen av T celler är mindre hos vuxna människor. När hela T cells repertoaren är etablerad, så kan det immuna försvaret fungera utan produktion av en stor mängd T celler. Repertoaren av naiva mogna T celler är långlivad och kan fortplanta sig. 98% av thymocyterna kommer att dö i brässen. Det mesta av T cellernas utveckling kommer att ske i cortex området i brässen. 1

2 Till skillnaden från B-celler, migrerar T cells prekursorer (T cell precursors) till brässen (thymus) där de rearrangerar T-cellsreceptor generna och fullbordar sin mognad. Thymocyter brässen Mogna naiva T celler mjälte Lymfkörtel Peyer s patches Thymic strroma: ett nät av epiteliela celler som styr T-cellens utveckling. Thymocyter under utveckling. Epitel celler i brässen. 2

3 Cellular organization of the thymus Proliferation. Differentiation, gene rearrangements. Positive (MHC restriction) and negative selection (self tolerance). lobule Positive selection Negative selection Omogna T-celler som misslyckas med sin utveckling går in i apoptos, och elimineras slutligen av makrofager. Detta i sker cortex området i brässen. 3

4 Olika steg i T-cellens utveckling kännetecknas av: TCR-gener rekombineringsläge. Uttryck av TCR protein på ytan. CD3, CD4 och CD8 uttryck bl.a. Surrogate α-chain CD44 uttryck: adhesion molekyl. CD25 uttryck: del av IL-2. Thymocyter går genom olika distinkta faser under deras utveckling, som markeras av: uttryck av TCR, uttryck eller ej av CD4 och CD8, uttryck av andra molekyler på cellens yta. Receptor generna är inte rearrangerade: uttrycker inte än någon TCR. Surrogate α-chain 4

5 Pathway of α:β T-cell development När β-kedjan har skapats och uttrycks på lymfocytens yta, stängs all β-rearrangering av och lymfocyten i fråga prolifererar. Om β-rearrangeringen misslyckas, då har lymfocyten en chans till med den andra kromosomen eller med en ny rearrangering på samma locus. CD4 och CD8 uttrycks direkt efter att β-kedjan rearrangerats; double-positive thymocyter. α-kedjans rearrangeringen sätts igång. -/- +/+ Single Positive cells 5

6 6

7 När thymocyter väl utvecklat och uttryckt TCR på ytan, måste de genomgå en selektion i 2 steg. Det första steget skall selektera TCR som är MHC-restriktade (MHC-restriction). Selektionen plockar fram den andel intressanta TCR som kan läsa vad som helst in the context av våra egna MHC. Det kallas för positiv selektion. α-kedja rearrangeringen pågår också under den positiva selektionen. Detta möjliggör att man kan rädda en TCR som inte är kapabel till att känna igen self MHC genom att byta ut dess α-del och testa igen. α-kedja rearrangeringen tar slut så fort den positiva selektionen inaktiveras. Det andra steget skall eliminera alla möjliga TCR som känner self för väl vilket kan utmynna i autoimmuna sjukdomar. Det steget kallas för negativ selektion. Den positiva selektionen bestämmer om en T-cell kommer att bli en CD4 eller en CD8 T-cell. 7

8 Thymic cortical epithelial cells mediate positive selection. Positive selection determines co-receptor specificity. Positive selection depends on engagement of both the antigen receptor and co-receptor with an MHC molecule, and determines the survival of single positive cells that express only the appropriate co-receptor. DC and macrophages and some other cells mediate negative selection. Here the TCR that are all too specific for an MHC complex are eliminated to erase any possibility for the induction of an autoimmune disease. The phenomenon of negative selection is also present in the periphery and not well understood. Basically the T-cells leave the thymus and are rendered anergic when they bind too well to a self MHC complex. 8

9 Life expectancy of 3-4 days unless rescued by engagement of TCR in positive selection (uttrycker MHC klass I & II) T cell utveckling 9

10 10