Innata och adaptiva immunsystemet

Transkript

1 Innata och adaptiva immunsystemet Klinisk immunologi

2 Hematopoesen BLOD & VÄVNADER BENMÄRG T-lymfocyt B-lymfocyt Plasma-cell Pluripotent stamcell Monocyt Granulocyter Makrofag Trombocyter Erytrocyter 2 Immunologi

3 Lymfoida vävnader Primära lymfoida organ Benmärg Thymus Sekundära lymfoida organ Mjälte Lymfkörtlar MALT 3 Immunologi

4 Infektionsförsvaret Medfött (innat) immunsvar Hud och slemhinnor; barriärfunktion Magsaft, slemsekretion mm Inflammation Adaptivt immunsvar, bildar minnesceller Humoral immunitet = Antikroppar Cellulär immunitet 4 Immunologi

5

6 Medfödd immunitet Innate immunity Antimikrobiella peptider Komplementsystemet Fagocyter: makrofager, granulocyter PRR (pathogen recognition receptors) Konserverade strukturer på mikroorganismer (t ex LPS) Toll-lika receptorer Mannos receptorn Farosignaler Nekrotiska/apoptotiska celler 6 Immunologi

7 Antimikrobiella peptider Defensiner, Cathelicidin osv

8 Antimikrobiella peptider AMP Medverkar till direkt destruktion av patogener Opsonisering Agglutination Neutralisering Startar och påverkar immunomodulatoriska processer Kemotaxis Fagocytos Cytokine produktion Produktion av fria syreradikaler Mognad av dendritiska celler

9 Antimikrobiella peptider: Konstitutiva Specialiserad cell utsöndrar AMP I lumen: neutralisation, agglutination och patogendöd I interstitiet: kemotaxis, fagocytos och påverkan på omogna dendritiska celler

10 Antimikrobiella peptider: Inducerbara Neutrofiler utsöndrar AMP Kemotaxis Syreradikaler Dendritiska celler 10 Immunologi

11 Komplementsystemet Klassiska vägen Antigen:antikroppskomplex Alternativa vägen Främmande ytstrukturer C3-konvertas MBL vägen Mannos på bakterier C3 Komplement-receptorer Opsonisering C3a C3b C5 INFLAMMATION C5a C5b C6 C7 C8 C9 Membranattack komplexet 11 Immunologi

12 12 Immunologi Membran-attack komplexet

13 Komplementsystemets funktioner 1. Opsonisering: C3b binder till komplementreceptorer på makrofager, granulocyter och B-celler fagocytos antikropps-produktion elimination av immunkomplex 2. Membranattackkomplexet cytolys 3. Frisättning av C3a och C5a (inflammatoriska mediatorer) 13 Immunologi

14 Opsonisering Fagocytos Y C3b Y Komplement-receptor Fc receptorer Makrofag/ Neutrofil granulocyt 14 Immunologi

15 Effektorceller i det innata immunsvaret Neutrofila granulocyter 40-70% av leukocyterna i blod. Produceras kontinuerligt i benmärgen. Livslängd i blodet 6-7 tim? Fagocytos Degranulering Apoptos Monocyter/makrofager Monocyter frisätts från benmärgen till blodet Cirkulerar 2-3 dagar (5-10% av leukocyterna) differentierar till makrofager. ut i vävnader 15 Immunologi

16 16 Immunologi Neutrofilernas effektormekanismer

17 Aktivering av makrofager i vävnader Makrofag mikroorganism Mannos-receptor Toll-like receptor FAGOCYTOS Frisättning av cytokiner Prostaglandiner, leukotriener INFLAMMATION 17 Immunologi

18 Effektorceller i det innata immunsvaret NK-celler, natural killer cells 18 Immunologi

19 TLR - ligander 19 Immunologi Akira S J. Biol. Chem. 2003;278:

20 Toll like receptors (TLR)

21 Inflammation 1. Rodnad 2. Svullnad 3. Smärta 4. Värmeökning 5. (Nedsatt funktion) Fysiologiska förändringar: Kärlvidgning Kärlendotelet börjar uttrycka adhesionsmolekyler Ökning av kärlpermeabiliteten Koagulationsaktivering 21 Immunologi

22 Inflammationens effekter 1. Ökat blodflöde ger större tillströmning av effektorceller (monocyter, granulocyter, lymfocyter) till infektionshärden 2. Cytokinfrisättning aktiverar kärlendotelet och effektorcellerna 3. Koagulationsaktiveringen bidrar till att kapsla av infektionen och förhindrar spridning 4. I slutfasen av inflammationen bidrar makrofager/neutrofiler till uppbyggnad av skadad vävnad. 22 Immunologi

23 Extravasering vid inflammationshärden 23 Immunologi

24 Aktivering av det adaptiva immunsystemet INFLAMMATION Makrofag / dendritisk cell med fagocyterat antigen Dränerande lymfkörtel Aktivering av antigen-specifika T celler 24 Immunologi

25 Requirements of innate immunity Keep pathogens out Physical barriers and chemical barriers Recognize pathogens PRR (pathogen recognition receptors) TLR (Toll like receptors) Complement and more Attract immune cells Cytokines and Chemokines (TNF-alpha,IL-8, IL-1) Contain infection Phagocytosis (Neutrofils, Marcropahges aided by complement and PR molecules such as C-reactive protein) Oxygen burst (O2-, H202) Peptides (Defensin etc.) Complement (membrane attack complex) Take away nutrients (Lactoferrin, B12 binding protein)

26 All successful bacteria have ways to overcome immunity (S. Aureus) Keep pathogens out Penetrates barriers Secretes collagenases, hyaulonidases, proteases, lipases and hemolysins Attract immune cells Interferes with chemotaxis and adhesion Blocks IL-8 receptor on Neutrofils, Blocks ICAM-1 LFA-1 interaction Contain infection Inhibits fagocytosis and complement Blocks Fc part of bound Ab. Activates plasminogen to cleave IgG and C3

27 Viruses hijack the cell machinery

28 PRR signaling

29 Interferons Type I Interferons IFN-alpha, 20 genes, 13 proteins IFN-beta, 1 gene, 1 protein Type II Interferons IFN-gamma, 1 gene, 1 protein

30 Effect of Type I IFN Activates the expression and repression of >100 genes on the secreting cells and its neighbors.

31 Interferons fight to hamper virus production

32 Interferons up regulate expression of MHC molecules

33 Virus interference with IFN actions All successful viruses have ways of interfering with the antiviral actions of Interferons

34 Viral interference with Interferon actions Vaccina virus (Soluble receptors) HCV (Interf JAK STAT) Influenza virus (Interf) Polio virus (degrad) HIV-1 (binds PKR) HSV (Phosphatases) HIV-1 (Downregulate)

35 35 Immunologi

36 Immunsvarets tidtabell Omedelbart immunsvar: antimikrobiella peptider, komplementaktivering 0-4 timmar Inducerat tidigt immunsvar: Igenkänning av PAMP inflammation rekrytering och aktivering av effektorceller 4 tim - 4 dygn Adaptivt immunsvar: antigen transporteras till lymfkörtlar för aktivering av lymfocyter klonal expansion och differentiering >4 dygn 36 Immunologi

37 Lymfocyternas kretslopp Paracortex (T cells) Lymfkörtel Inflammation Germinalcentrum (B cells) 37 Immunologi

38 Det adaptiva immunsystemet Utgörs av T- och B-lymfocyter Är antigen-specifikt Är adaptivt = inducerbart Har minne: Sekundärsvaret starkare och snabbare än primärsvaret 38 Immunologi

39 Det adaptiva immunsystemet IL-4 T hjälpar cell CD4 positiv TH IFN-γ B cell B TC TC T killer cell CD8 positiv Y Virusinfekterad cell Humoral immunitet Cellulär immunitet 39 Immunologi

40 Hur B-celler känner igen antigen Antigen Lösligt antigen! B-cellsreceptor B 40 Immunologi

41 Hur T celler känner igen antigen TC TH T cells receptor Antigen-peptid MHC klass I MHC klass II Alla kärnförande celler Dendritiska celler Makrofager, B-celler 41 Immunologi

42 MHC-antigen MHC = Major Histocompatibility Antigen transplantationsantigen HLA = Human leukocyte antigens Presentation av peptidfragment för T-celler HLA klass I Finns på alla kärnförande celler (och trombocyter) Visar fragment från intracellulära proteiner för CD8+ T killer celler Frisk cell = kroppsegna protein Virusinfekterad cell = virusproteiner 42 Immunologi

43 HLA klass II Finns på professionella antigen-presenterande celler (makrofager, dendritiska celler, B-celler) Visar fragment från exogena (fagocyterade) proteiner för CD4+ T hjälpar celler T Makrofag som fagocyterat mikroorganism Nedbrytning till protein-fragment Antigen-presentation och aktivering av T hjälpar-celler 43 Immunologi

44 MHC/HLA lokus på kromosom 6 DP DQ DR B C A Klass II Klass I 44 Immunologi

45 HLA generna är polymorfa Klass II >750 alleler Klass I > 1300 alleler 45 Immunologi

46 Nedärvning av HLA-generna Haplotyp 25% av syskon HLA-identiska 46 Immunologi

47 47 Immunologi MHC-restriktion

48 Klonal selektion av lymfocyter Rearrangerar generna för sin antigenreceptor T-celler Thymus (brässen) Positiv selektion: bindning till kroppsegna HLA-molekyler Negativ selektion: Ej för stark bindning till HLA + peptid från kroppseget protein 48 Immunologi

49 2 signaler för T-cellsaktivering 1. Stimulering via T cells receptorn av Peptid + MHC komplex Naiv T-cell 1 Proliferation Differentiering Effektorfunktion Minne 2 Professionell antigen-presenterande cell 2. Co-stimulering via cellytemolekyler och cytokiner 49 Immunologi

50 Antikroppar Variabla (antigen-bindande) regioner Lätta kedjan Fab-fragment Fc-del Tunga kedjan Konstant del 50 Immunologi

51 51 Immunologi T-cells receptorn

52 Epitopes recognized by T cells and antibodies differ Antibodies recognize surface epitopes T cells can recognize internal epitopes

53 Cytotoxic T-cells

54 54 Immunologi

55

56 Antikroppssvaret Primärsvar Sekundärsvar 10 4 Koncentration antikropp i serum (µg/ml) Dag Antigenstimulering Samma antigen 56 Immunologi

57 B-cellens antigen-receptor är en membranbunden IgM-antikropp B-cellsreceptor Antigen Löslig antikropp med samma specificitet som B-cellsreceptorn B Y Antikroppsproducerande plasma-cell 57 Immunologi

58 58 Immunologi IgM i pentamer form

59 Direkt agglutination av IgM antikroppar Y Y 59 Immunologi

60 2 signaler krävs för B-cellsaktivering SIGNAL 1 SIGNAL 2 Antigen TH B B MHC II Co-stimulering och cytokiner (IL-2, IL-4) B-cellen processar antigen till peptidfragment Y Y Antikroppsproduktion Differentiering Klassbyte 60 Immunologi

61 T-cellsoberoende antikroppsproduktion Vid samtidig aktivering av Toll lika-receptorer (t ex av LPS) = thymus-oberoende antigen typ 1. Repetitiva kolhydrat-antigen = thymus-oberoende antigen typ 2. B 61 Immunologi

62 Klassbyte av antikroppar En naiv B-cell uttrycker IgM i membranbunden form = antigen-receptor Aktivering antikroppsproduktion av löslig IgM Klassbyte sker under den senare delen av immunsvaret B-cellen gör då antikroppar med samma specificitet, men med en annan konstant (Fc) del. Klassbyte ej möjligt utan T-cellshjälp 62 Immunologi

63 Isotyper 63 Immunologi

64 Isotypernas egenskaper Molekylmassa (kda) Konc i plasma (g/l) Omsättning (T½; dygn) Passerar placenta? Komplement -bindning? Sekretutsöndring? IgM IgG IgA i plasma IgA i sekret IgD IgE ~1, ~3,5? ~0,003-0,5 ~0, ? 3 2 Nej Ja Nej Nej Nej Nej Ja Ja Nej Nej Nej Nej Ibland Nej Nej Ja Nej Ja 64 Immunologi

65 Jämförelse innata/adaptiva immunsvaret: Medfött Snabbt, kroppens första försvar Känner igen främmande antigen generellt Relativt liten variabilitet i receptoruttryck Konstant respons under infektion Adaptivt Tar ca 7-10 dagar att komma igång, pga klonal expansion Känner igen specifika antigen En unik receptor per cell Responsen förbättras med tiden

66 66 Immunologi