GRUNDLÄGGANDE IMMUNOLOGI

Transkript

1 KOMPENDIUM I IMMUNOLOGI FÖR R3 Camilla Svensson, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap, avdelningen för toxikologi camilla.svensson@farmbio.uu.se Reviderad jaunari 2007

2 GRUNDLÄGGANDE IMMUNOLOGI Camilla Svensson Institutionen för farmaceutisk biovetenskap, avdelningen för toxikologi Vi exponeras kontinuerligt för mer eller mindre farliga mikroorganismer som om de trängde in i kroppen skulle kunna göra oss så sjuka att vi inte överlever. Som skydd mot detta har det under årmiljonernas lopp utvecklats en rad finurliga skyddsmekanismer som vi kallar immunsystem. Immunsystemet består av olika organ, ett flertal olika celltyper och cellulära produkter som genom samverkan kan ta hand om i stort sett alla tänkbara varianter av mikroorganismer. Egentligen är det inte så svårt för immunsystemet att bekämpa en invaderande mikroorganism, det svåra är i stället att samtidigt undvika att skada kroppens egna celler. Därför har immunsystemet begåvats med förmågan att kunna skilja mellan själv och icke-själv : det känner t ex igen och angriper objekt som uttrycker proteiner och sockerföreningar som skiljer sig från individens. Detta innebär att det inte är enbart mikroorganismer som immunsystemet kan reagera emot. Under vissa omständigheter kan även molekyler från andra källor t ex från pollen eller från ett transplanterat organ aktivera celler i immunsystemet. I dessa fall kan allergiska respektive avstötningsreaktioner uppstå. Immunologer kallar alla dessa ämnen som kan ge upphov till en immunreaktion för antigen ( struktur som genererar antikroppar). Vårt totala skydd mot infektioner kan enkelt beskrivas som ett försvar uppbyggt av tre olika försvarslinjer. Det absolut första hindret för en invanderande mikroorganism utgörs av fysiologiska barriärer t ex hud och slemhinnor samt enzymer som utsöndras på dessa ytor. Om en mikroorganism lyckas ta sig förbi dessa hinder så attackeras den ommedelbart av en grupp olika celler och lösliga produkter som ingår i vad som kallas det ospecifika försvaret (även inneboende eller medfött försvar, jmf eng. innate immunity). Denna försvarslinje försöker eliminera mikroorganismerna genom att antingen äta upp dem (sk fagocytos) eller utsöndra skadliga ämnen mot dem. Det ospecifika försvaret kan dock inte upptäcka och ta hand om alla antigen och kan inte heller göra oss immuna mot framtida infektioner av samma mikroorganism. Därför har alla ryggradsdjur ytterligare en försvarslinje: det specifika immunförsvaret (förvärvad eller adaptiv immunitet, eng. acquired/adaptive immunity) vars viktigaste komponenter är en grupp celler som kallas lymfocyter. Dessa celler karakteriseras av att de har förmåga att känna igen och skilja på ett närmast oändligt antal olika antigen och starta ett skräddarsytt immunsvar mot vart och ett av dessa. Det finns två huvudgrupper av lymfocyter med distinkta funktioner: B-lymfocyterna (även kallade B-celler) som producerar antikroppar och T- lymfocyter (T-celler) som har reglerande funktion samt förmåga att direkt döda virusinfekterade celler. 2

3 Vi ska nu titta närmare på de olika försvarslinjerna, vilka celler och andra komponenter som ingår och hur de attackerar en invaderande mikrorganism. FYSIOLOGISKA BARRIÄRER: För att en mikroorganism ska kunna orsaka sjukdom så måste den först ta sig in i kroppen. Detta försvåras genom olika anatomiska, kemiska och mikrobiologiska barriärer som täcker utsidan och insidan av kroppen: 1) Hud och slemhinnor: Tätt sittande epitelceller i huden utgör en svårgenomtränglig mekanisk barriär för mikroorganismer och andra främmande objekt. Talgkörtlar i huden utsöndrar mjölksyra vars låga ph (3-5) förhindrar tillväxt av de flesta mikroorganismer. Epitelcellerna i våra slemhinnor, skyddar på motsvarande sätt ögonen och insidan av kroppen: luftvägarna, mag-tarm kanalen och urogenitalia. Slemhinnorna är dessutom täckta av ett sekret (mucus) vilket försvårar för mikroorganismerna att få fäste i epitelet. I sekretet finns dessutom olika enzymer (t ex lysozym i tårvätskan) som bryter ned bakterier. Sekretet med mikroorganismer sköljs därefter bort och utsöndras t ex med tårar/saliv/urin. De nedre luftvägarna är även täckta av cilier som hjälper till att föra det som fastnat där uppåt mot matstrupen. 2) Kroppstemperaturen- Immunförsvaret kan stimulera hypotalamus att höja kroppstemperaturen - feber. Feber förhindrar tillväxt av vissa patogener och vissa av immunförsvarets celler jobbar också bättre vid högre temperaturer. 3) Magsyra Lågt ph i magsäcken dödar de flesta mikroorganismer som hamnat där. 4) Normalfloran: Förekomst av icke-patogena bakterier sk kommensalier i magtarmkanalen ger patogenerna konkurrens om föda och plats. 5) Kontroll av den fria järnpoolen: Innanför ovan beskrivna barriärer försvåras bakterietillväxt genom att tillgången av fritt järn är begränsad. De starkt järnbindande proteinerna transferrin och laktoferrin, i kombination med annan bindning av järnjoner gör att den fria halten av järn endast är M, medan den totala halten är ca 20 µm. Bakterier har därför svårt att förvärva för dem nödvändig mängd. Borrelia-bakterier behöver nästan inget järn utan kan ersätta järnet med mangan. DET OSPECIFIKA FÖRSVARET CELLTYPER SOM INGÅR I DET OSPECIFIKA FÖRSVARET: Makrofager hittar man i vävnader runt om i hela kroppen. De bildas från monocyter, ett förstadium till bl a makrofager och dendritiska celler, när dessa tränger ut i vävnaden från blodet. Makrofagerna är långlivade celler med tre viktiga förmågor: 3

4 1) De kan fagocytera, dvs äta upp främmande material t ex mikroorganismer och bryta ned detta. Vid fagocytos skickar cellen ut utskott av cellmembranet som omringar det som ska fagocyteras. Materialet tas upp i vesiklar i makrofagen som kallas fagosomer. Fagosomerna sammansmälter därefter med en annan typ av vesiklar, s.k. lysosomer, som innehåller en cocktail av olika lyserande enzymer och syreradikaler som bryter ner mikroorganismen. 2) De fungerar som antigenpresenterande cell (APC). Detta innebär att de kan föra upp peptider från den nedbrutna mikroorganismen till cellytan med hjälp av en speciell receptor kallad MHC (se nedan) och presentera dessa peptider för T-celler som då stimuleras att agera mot den invaderade mikroorganismen. 3) De utsöndrar olika cytokiner, en typ av signalproteiner som stimulerar och reglerar immunsvaret. Makrofager bildar t ex cytokinerna IL-1 (IL= interleukin), TNF-α och IL-6 vilka bl a bidrar till att locka andra leukocyter och faktorer till området och gör blodkärlen mer genomsläppliga för dessa. Vissa cytokiner gör också att vi får feber. Dendritisk cell: Kan precis som makrofagen fagocytera mikroorganismer och dessutom ta upp molekyler från omgivningen genom receptoroberoende mekanismer. Dendritiska celler är de viktigaste antigenpresenterande cellerna. När de tagit upp antigen vandrar de iväg till närliggande lymfnoder där de presenterar antigenet för T celler som också de passerar igenom denna vävnad. Mastceller är lokaliserade nära blodkärl och slemhinnor runt om i hela kroppen. De kan vid infektion frigöra substanser såsom histamin som vidgar blodkärlen och gör dem mer genomsläppliga vilket underlättar för rekrytering av andra leukocyter till platsen. Histamin stimulerar också till kontraktion av glatt muskulatur i tarmar och luftvägar vilket bidrar till att patogenet kastas ut. De anses ha en viktig roll för att skydda slemhinnorna mot parasitinfektioner. I övrigt är mastcellen kanske mest (ö)känd för att medverka i direkta överkänslighetsreaktioner (Typ 1). Granulocyterna är en samling olika celler som karakteriseras av att de har granula som innehåller olika lyserande enzymer och antibakteriella substanser. De har en multilobulär cellkärna och kallas därför också polymorfonukleära leukocyter. Den viktigaste av dessa celltyper och också den viktigaste celltypen inom det ospecifika försvaret är Neutrofilen. Den är den mest förekommande leukocyten (utgör 50-70% av alla leukocyter ) och cirkulerar i blodet till dess att de rekryteras till en infektionsplats. Dess funktion är att snabbt fagocytera och bryta ned antigen genom att fusera sina granula med fagosomen. Däremot saknar den antigenpresenterande förmåga vilket beror på att neutrofilen, till skillnad från andra fagocyterande celler, har kort överlevnadstid (ett par timmar - ett par dagar). Döda neutrofiler utgör en huvudkomponent av det var som bildas vid vissa infektioner. 4

5 HEMATOPOIES Hematopoies: De celler som deltar i immunförvaret, de vita blodkropparna eller leukocyterna som de kallas på fackspråk, bildas från en gemensam precursor kallad hematopoietisk stamcell under en process som fått namnet hematopoies. Hos embryot sker hematopoiesen bl a i levern men från födseln är benmärgen det huvudsakliga blodbildande organet. Den hematopoietiska stamcellen delar sig kontinuerligt och differentierar därefter till två nya typer av stamceller: en myeloid och en lymfoid stamcell. Den myeloida stamcellen ger upphov till de celler som ingår i det ospecifika försvaret: makrofager, dendritiska celler, granulocyter och mastceller, samt också till röda blodkroppar (erytrocyter) och trombocyter. Den lymfoida stamcellen bildar det specifika immunsystemets celler dvs B-celler och T-celler. NK-celler bildas visserligen också från den lymfoida stamcellen men räknas in i det ospecifika immunsystemet. Differentieringen till olika celltyper regleras av tillgången av olika tillväxtfaktorer (t ex cytokiner) som produceras av celler i benmärgens mikromiljö och andra celler ute i kroppen t ex av aktiverade immun celler. Stamcellerna i benmärgen har en hög delningshastighet, en förutsättning för att benmärgen ska kunna förse oss med ca 4x10 11 celler vita blodkroppar/dag. Detta gör stamcellerna känsliga för påverkan av joniserande strålning, vissa kemikalier och läkemedel som påverkar snabbt delande celler (t ex cytostatika). Lyckligtvis är hematopoiesen en mycket flexibel process och produktionen av olika blodceller kan snabbt öka som svar på blödning, infektion eller om benmärgen slås ut. 5

6 Antalet neutrofiler ökar snabbt i mängd vid en infektion och detta kan mätas med ett enkelt blodprov. Att neutrofilen har en viktig roll i skyddet mot infektioner bevisas också av att en minskning i antalet neutrofiler ger en kraftigt ökad risk för infektion. Två andra typer av granulocyter är Eosinofilen och Basofilen 1. Eosinofilen kan fagocytera samt även utsöndra aktiva substanser från sina granula och förmodas ha en viktig roll vid parasitinfektioner. Basofilen är en ickefagocyterande granulocyt, men kan utsöndra sina granula. Dess funktion i immunsystemet är oklar, men är troligtvis komplementär till mastcellens, dvs den bidrar till att skydda slemhinnor och deltar vid allergiska reaktioner. NK-cellen: Utgör ett mycket viktigt tidigt skydd vid virusinfektioner eftersom den kan detektera och döda virusinfekterade celler. Den kan också attackera tumörceller. NK-celler bildas från lymfoida stamceller precis som T och B- lymfocyterna. NK-celler innehåller en speciell typ av granula som även en viss typ av T-celler har (se cytotoxiska T-celler). Dessa granula innehåller enzym som om de utsöndras mot en virusinfekterad cell får denna cell att begå självmord. En viktig skillnad mot T och B-lymfocyter är att NK-celler saknar de antigenreceptorer som B och T celler är utrustade med. NK cellerna använder istället andra typer av receptorer för att identifiera det som ska attackeras KOMPLEMENTSYSTEMET Komplementsystemet består av en grupp plasmaproteiner som kan aktiveras i närvaro av vissa patogener, antingen direkt genom att binda till komponenter på patogenets yta eller indirekt genom att binda till antikroppar som i sin tur bundit till patogenet. Detta leder till en kaskad av reaktioner på patogenets yta där komplementproteinerna klyvs till aktiva komponenter. Komplementsystemet är fr a viktigt i försvaret mot bakterier men bidrar också till att städa bort komplex av antikroppar och antigen från blodet. De klyvningsprodukter som bildas när komplementsystemet aktiveras har flera olika funktioner: större klyvningsprodukter binder ofta kovalent till komponenter på ytan av bakterien och bidrar även till aktivering av nästa komplementfaktor. En av dessa större klyvningsprodukter kallad C3b har dessutom en annan mycket viktig roll i ett immunsvar. Den fungerar som en signalflagga för immunförsvaret genom att göra patogener synligt för fagocyterande celler som utrycker receptorer för C3b. Detta fenomen kallas för opsonisering och C3b kallas därför också för ett opsonin. Mindre klyvningsprodukter av vissa komplementproteiner utsöndras och fungerar som kemotaktiska faktorer, dvs de kan rekrytera fagocyter till infektionsplatsen och aktivera dessa celler. De kan också inducera vidgning av lokala blodkärl. 1 De olika granulocyterna har fått sina namn efter hur de olika cellerna färgas i kliniska tester. Neutrofiler färgas både av sur (eosin) och basisk (metylenblått) färg, eosinofiler enbart av eosin och basofiler enbart av metylenblått. 6

7 Till sist så kan komplementfaktorn C3b aktivera ytterligare komplementkomponenter vilka grupperar ihop sig till en por (även kallat membran-attack-komplex) i bakteriens membran som då lyseras. Porbildningsmekanismen är framför allt effektiv mot gramnegativa bakterier. INTEFERONER. Interferoner är en grupp cytokiner som har som funktion att förhindra virus att föröka sig i redan infekterade celler och förhindra spridning av viruspartikar till intilliggande celler. INF-α och β kan bildas av många olika celler i kroppen som infekterats av virus. INF-α och β påverkar bl a den infekterade cellen att blockera virusproduktion genom att stimulera cellen att producera enzymer som bryter ned virus-rna. INF-α och β bidrar även till att aktivera NK-celler som också deltar i försvaret mot virus. En annan interferon, IFN-γ, produceras fr a av vissa typer av lymfocyter (Thjälparceller) och stimulerar bl a makrofager att arbeta bättre. Hur känner cellerna i det ospecifika försvaret igen mikroorganismer? Trots att det ospecifika försvaret saknar lymfocyternas förmåga att specfikt kunna känna igen ett visst antigen så har dessa celler ändå flera olika medel för att kunna skilja på kroppseget och främmande. 1) Receptorer för strukturer som är typiska för mikroorganismer: Fagocyterande celler uttrycker bl a receptorer som känner igen vissa mönster av sockermolekyler som är typiska för mikroorganismer, t ex CD14 och CR3 receptorn som binder till lipopolysackarider på gramnegativa bakterier samt mannosreceptorn vilken binder till specifika konformationer av mannos som bl a uttrycks av vissa virus. 2) Kemokinreceptorer: Neutrofiler uttrycker bl a receptorer för kemokinen IL-8 som utsöndras från makrofager vid infektionsplatsen. När neutrofilens receptor stimuleras av IL-8 aktiveras neutrofilen att röra sig mot den kemiska gradient av IL-8 som bildats när IL-8 diffunderar iväg från makrofagen. På så sätt kan neutrofilerna hitta till infektionsplatsen. 3) Receptorer för komplement och antikroppar: Makrofager, granulocyter och dendritiska celler uttrycker bl a receptorer för C3b (den komplementprodukt som fäster sig på patogenets yta) vilket hjälper dessa celler att hitta och fagocytera patogenet. Alla celler i det ospecifika försvaret har också olika sk Fc-receptorer som känner olika antikroppar som bundit patogen. Ett patogen som är täckt av antikroppar och/eller komplementprodukter är ett mycket starkt stimuli för en fagocyterande cell att attackera det och på så sätt förstärks aktiviteten i det ospecifika försvaret när det specifika immunförsvaret aktiveras och B-cellerna börjar producera antikroppar. Det ospecifika försvaret kan således effektivt ta hand om otaliga patogena mikroorganismer, men det finns också många patogener som dessa celler inte förmår känna igen på egen hand. T ex producerar vissa patogener en skyddande 7

8 kapsel som döljer de markörer som makrofager och neutrofiler har receptorer för vilket gör att patogenet kan ungå att fagocyteras. Andra patogener t ex virus kan genom att gömma sig inuti kroppens celler undgå fagocytos. Fortfarande kan dock både inkapslade bakterier och virus tas upp av dendritiska celler genom receptoroberoende mekanismer. Därigenom kan dessa antigen presenteras för lymfocyterna vars igenkänningsmekanismer utvecklats för att känna igen alla tänkbara varianter på antigen. DET SPECIFIKA IMMUNFÖRSVARET- LYMFOCYTERNA: Det specifika immunförsvaret karakteriseras av att celler som känner igen ett specifikt antigen aktiveras, delar sig och utmognar till effektorceller. Kallas också adaptivt immunförsvar eftersom det adapterar sig- anpassar sig- allteftersom det utsätts för olika antigen. Engagering av det specifika immunförsvaret medför också att minnesceller bildas vilket ger långvarit skydd-immunitet- mot senare infektioner med samma patogen. Kärnan i det specifika immunförsvaret utgörs av B-lymfocyterna och T-lymfocyterna men det ska också påpekas att cellerna i det ospecifika immunförsvaret är viktiga för ett specifikt immunförsvar dels genom att delta i aktiveringen av lymfocyterna (dendritiska celler och makrofager) och dels genom att delta i själva oskadliggörandet av mikroorganismen som effektorceller (makrofager, neutrofiler, NK-celler) som agerar på uppdrag av lymfocyterna. Antigenreceptorerna: Immunglobulinreceptorn och T-cellsreceptorn Nyckeln till det specifika immunförsvarets egenskaper ligger i de antigenreceptorer som lymfocyterna uttrycker på sin cellyta. Antigenreceptorerna på B-och T-celler liknar varandra till viss del i strukturen, men det finns också distinkta skillnader i receptorerna mellan dessa celltyper som gör att B-celler och T-celler skiljer sig åt i hur de upptäcker och attackerar antigenet. T-cellens receptor kallas logiskt för T-cellsantigenreceptor (TCR) medan B-cellens receptor oftast kallas för immunglobulinreceptor. Immunglobulinerna och T- cellsreceptorn är uppbyggda av en kombination av olika proteinkedjor som bildar en molekyl med en konstant del som bestämmer funktionen hos molekylen och en variabel, antigenbindande del (se bild 2). Centralt är att den variabla delen i respektive receptor varierar från cell till cell. Variationen i den antigenbindande delen genereras genom att det i varje lymfocyt sker en slumpvis omlagring, sk rearrangering (eller rekombination), av de gensegment som kodar för de variabla delarna av receptorn. Olika kombinationer av gensegment ger upphov till variationer i aminosyresekvensen i den variabla delen av receptorn. Detta i sin tur ger varje lymfocyt en unik antigenspecificitet. Varje lymfocyt känner alltså bara igen ett specifikt antigen, men tillsammans kan lymfocyterna känna igen miljarder olika antigen. Rearrangeringen av receptorgeneran äger rum under B och T cellernas utveckling i benmärg respektive tymus och kontrolleras noggrant så att endast celler som lyckas producera en receptor som förmår att skilja på kroppseget och främmande överlever och släpps ut i cirkulationen (bild 2B). 8

9 Antigenreceptorererna: struktur och funktion antigen Antigenbindande site IMMUNGLOBULINRECEPTORN (ANTIKROPP) Tung kedja B-cell Immunglobuliner som receptor... Variabeldel Lätt kedja plasmacell Konstant del Fc-del.och som utsöndrade antikroppar Antigenbindande site Variabeldel Konstant del T-cell T-CELLS RECEPTORN Antigenpresenterande cell MHC klass II antigen TCR T-CELL T-cellsaktivering Bild 2 A Bild 2B: Schematisk översikt av hur generna för den tunga kedjan i B cells receptorn rearrangeras B-cellerna och dess antikroppar: 9

10 B-cellerna kan genom att utsöndra antikroppar attackera extracellulära patogener: B-cellens immunglobulinmolekyl består av fyra proteinkedjor: två identiska korta lätta kedjor och två identiska tunga kedjor- som bildar en flexibel Y-struktur (se bild 2). Antigenbindning sker ute i ändarna och varje antikropp har alltså två bindningställen för antigen. Den andra, konstanta delen styr som tidigare nämnts funktionen hos antikroppen bl a om den ska vara membranbunden eller utsöndras samt även vilka specialfunktioner de utsöndrade antikropparna ska ha. Genom att variera den konstanta regionen på den tunga kedjan så kan en B- cell bilda fem olika huvudklasser av antikroppar: IgM, IgG, IgA, IgE och IgD. Varje antikroppsklass kan med sina skilda konstanta delar aktivera olika effektorfunktioner genom att rekrytera olika typer av celler och molekyler. IgM och IgG fungerar bl a som opsoniner för makrofager och neutrofiler, IgE är viktig för mastcellsaktivering och IgA kan utsöndras till slemhinnorna. Den membranbundna immunglobulinen, som oftast är av typen IgM, fungerar som en traditionell receptor som vid bindning av antigen förmedlar signaler till insidan av B-cellen. Denna signalering stimulerar B-cellen att ta upp antigen-receptorkomplexet vilket är ett viktigt steg för att B-cellen ska kunna aktiveras och differentiera till en sk. plasmaceller som producerar och utsöndrar stora mängder av antikroppar. Antikropparna är enormt viktiga för immunsystemet eftersom de kan sprida ut sig i kroppsvätskorna (på latin humor) och där ta hand om extracellulära patogener och toxiner. Därav sägs B cellerna och dess antikroppar stå för den humorala immuniteten i immunsystemet. B- cellerna är beroende av aktiverade T-celler för att själva kunna aktiveras. B-cellerna/Antikropparna fyller tre viktiga funktioner: 1) Neutralisering: antikroppar kan binda till patogener och toxiner som cirkulerar i kroppsvätskorna och därigenom förhindras access till celler som annars skulle infekteras eller förstöras. 2) Opsonisering Bindningen av antikropp till ett patogen stimulerar fagocyterande celler (som har Fc-receptorer för antikroppen) att ta upp och bryta ned komplexet. Det här är mycket viktigt då många fagocyterande celler inte direkt kan känna igen patogenet. 3) Aktivering av komplementsystemet En antikropp som bundit till ett ag kan attrahera komplementfaktorer till en bakterieyta vilket leder till aktivering av komplementsystemet. T-cellerna och deras funktion: Det är inte alla antigen/mikroorganismer som cirkulerar i kroppsvätskorna. Många patogener tex virus, parasiter och vissa typer av bakterier, förökar sig inuti cellerna och är därför oåtkomliga för direkt igenkänning av antikroppar. En oerhört viktig del av T-cellernas funktion är just att bekämpa intracellulära patogen och en specialiserad grupp T-celler som kallas cytotoxiska T-celler har förmåga att ta hand om infekterade kroppsegna celler. En annan grupp T-celler som benämns T-hjälpar celler har den viktiga uppgiften att styra och reglera hela det adaptiva immunsvaret. 10

11 Alla T-celler utövar sina effekter genom sk cellmedierad immunitet dvs de verkar genom direktkontakt med dels infekterade celler som dödas, dels med andra celler i immunförsvaret som aktiveras. Hur känner T-cellerna igen främmande ämnen i vår kropp? T-cellens antigenreceptor kan till skillnad från immunglobulinerna inte känna igen fritt antigen. Först måste patogenet brytas ned i mindre delar av enzymer inuti andra celler. Därefter förs peptidfragment av patogenet upp till ytan på dessa celler med hjälp av en speciell molekyl som kallas major histocompatibility complex (MHC). Det T-cellsreceptorn känner igen och binder till är alltså en unik kombination av främmande peptid och MHC-molekyl på ytan av en annan cell. Det finns två MHC-klasser: MHC I och MHC II 2. MHC I uttrycks av alla kärnbärande celler i kroppen och presenterar peptider som härör från sådant som producerats inuti cellen t ex virusprodukter. MHC klass II däremot uttrycks enbart av specialiserade antigenpresenterande celler (=makrofager, dendritiska celler och B-celler) och presenterar peptider som kommer från patogener som fagocyterats eller som lever i vesiklar inuti dessa antigenpresenterande celler. Olika subtyper av T celler har olika funktioner: T-cellerna utbildas i tymus att med sina respektive T-cellsreceptorer känna igen de MHC-varianter som invididen uttrycker och att enbart aktiveras av kombinationen främmande peptid+kroppseget MHC. Samtidigt som T-cellerna genomgår denna läroprocess så sker det en funktionell uppdelning av T-cellerna efter vilken MHC klass T cellernas TCR känner igen. T-celler vars receptor binder till peptid + MHC I kommer att mogna till CD8+ T-celler och de T-celler vars receptor binder till peptid+mhc II mognar till CD4+ T-celler. (CD4 och CD8 är benämningen på två molekyler som hjälper TCR att binda till MHC II respektive MHC I). Ute i cirkulationen så kommer CD4 + och CD8 + T-celler att olika funktioner: CD4+ T-celler/T-hjälpar celler: Dessa celler har en oerhört viktig regulatorisk roll i immunsystemet och aktiveringen av dessa celler är kanske den enskilt viktigaste händelsen för att ett effektivt immunsvar ska dras igång. En CD4 + T-cell kan enbart aktiveras av specialiserade antigenpresenterande celler fr a dendritiska celler som uppvisar rätt peptid i kombination med MHC klass II. T cellen aktiveras då att dela sig och ge upphov till många dotterceller med samma TCR-specificitet (sk klonal expansion). Därefter differentierar dessa dotterceller till sk T-hjälpar celler som 2 MHC molekylerna kodas för av en ansamling gener på kromosom 6. De är de mest polymorfa gener man känner till i människans genom vilket innebär att det är stora skillnader mellan olika individer i sekvensen för en gen. Förutom denna polymorfism så finns det hos en och samma människa många olika gener som kodar för MHCI klass I resp MHC klass II. Genom att kunna uttrycka flera olika MHC molekyler så ökar vår möjlighetet att kunna uppvisa så många olika antigen som möjligt och aktivera ett immunsvar mot dessa. Nackdelen med detta system är att det försvårar transplantering av organ mellan individer (såvida de inte är enäggstvillingar) eftersom T-cellerna utbildas att känna igen enbart de olika varianter av MHC molekyler som den egna inviden uttrycker. När T-cellerna stöter på ett främmande MHC på ett transplanterat organ så reagerar T-cellerna genom att starta ett immunsvar mot detta och transplantatet avstöts. 11

12 dirigerar immunsvaret mot den invaderande patogenen bl a genom att aktivera och stimulera andra celler såsom B-celler och makrofager. T-hjälpar cellerna kan i sin tur indelas i två olika typer, Th1 och Th2 som har olika regulatoriska roller: Th1 celler är viktiga för att reglera immunsvaret vid infektioner med intracelluära bakterier. Vissa bakterier har nämligen specialiserat sig på att leva i vesiklar inuti makrofager och undgå att brytas ned där. Th1 cellerna stimulerar sådana makrofager att bli mer effektiva på smälta samman de bakterieinnehållande vesiklarna med lysosomen så att dessa bakterier bryts ned. Th1 celler hjälper också till vid aktiveringen av cytotoxiska T-celler (se nedan). Th2-celler deltar i aktiveringen av B celler och behövs för att få ett ordentligt antikroppssvar. Således är Th2 celler viktiga i försvaret mot patogener som befinner sig utanför kroppens celler. CD8 + T-celler/Cytotoxiska T-celler: CD8 + T-celler aktiveras av celler som uppvisar främmande antigen på ytan av MHC klass I t ex en virusinfekterad cell. CD8 + -T-cellen aktiveras då och omvandlas till en granulaproducerande cytotoxisk T-cell. Den kommer att ge sig ut i kroppen för att leta reda på infekterade celler. Ute i kroppen sker återigen identifikation genom att T-cellen upptäcker främmande peptid i kombination med MHC klass I på cellytan av infekterade celler. Då utsöndrar den cytotoxiska T-cellen sina granula mot den infekterade cellen som instrueras att begå självmord. Funktioner hos olika typer av T-celler efter att de aktiverats Cytotoxisk T-cell dödar aktivering aktivering T H 1 T H 2 MHC I En cytotoxisk T-cell identifierar ett komplex av viruspeptid+mhc I och dödar den virusinfekterade cellen genom att utsöndra granula mot den. MHC II En T H 1 cell identifierar ett komplex av bakteriepeptid+mhc II på ytan av en makrofag och aktiverar denna cellatt bryta ned den intracellulära bakterien Y Y Y B-cell En T H 2 cell identifierar ett komplex av Främmande peptid+mhc II på ytan av en B-cell och aktiverar denna cellatt omvandlas till en antikroppsproducerande plasmacell Centrala och Perifera lymfoida organ: Förutom alla olika celltyper så utgörs immunsystemet också av olika typer av lymfoida organ. Dessa kan delas in i centrala och perifera organ. De centrala lymfoida organen utgörs av benmärgen och tymus som är de organ där immunsystemets celler bildas och B respektive T-cellerna utbildas. Till de perifera lymfoida organ hör bl a mjälten, lymfnoderna och MALT (mucosalassociated lymphoid tissues) dit bl a tonsillerna och blindtarmen räknas. De perifera lymfoida organen har en miljö som är idealisk för att fånga upp antigen 12

13 samt antigenbärande dendritiska celler som förts dit från infektionsställen ute i kroppen. Lymfnoderna samlar upp antigen som förts dit via lymfvätskan, medan mjälten samlar antigen från blodet (till mjälten) och MALT antigen från slemhinnorna. Mogna lymfocyter cirkulerar kontinuerligt mellan de perifera lymfoida organen via blod och lymfa på jakt efter sitt specifika antigen och följaktligen är det alltså i de perifera lymfoida organen som T- och B-celler kommer att möta antigenet för första gången och aktiveras för att starta en specifik immunreaktion. Vid aktiveringen av T-celler och B-celler kommer dessa att dela sig kraftigt och differentiera till effektorceller. Detta är förklaringen till varför exempelvis lymfkörtlar svullnar vid en infektion. Vad händer vid en infektion? - Ett exempel Aktivering av det ospecifika immunsvaret och inflammatoriskt svar Låt säga att vi sticker oss på en rostagg och får in en gramnegativ bakterie i såret. Skadan i huden aktiverar bl a mastceller och makrofager som befinner sig i området. Makrofagerna upptäcker bakterien via receptorer som känner igen LPS vilket triggar makrofagen att fagocytera bakterien. Dessutom stimuleras makrofager och mastceller i området att utsöndra histamin samt olika cytokiner vilka bl a påverkar blodkärlen så att de vidgar sig och blir genomsläppliga. Dessutom frisätts kemotaktiska ämnen som kommer att attrahera andra immunceller till området. Vätskan som tränger ut i vävnaden för bl a med sig komplementfaktorer som vid kontakt med bakterien aktiveras. Komplementkaskaden leder dels till att en del av bakterierna dödas direkt genom att deras membran genomborras av komplementprodukter. Andra bildade produkter av komplementkaskaden förstärker de kemotaktiska signalerna medan andra komplementprodukter fungerar som opsoniner. Samtidigt stimuleras endotelceller i blodkärlens väggar att börja uttrycka adhesionproteiner som hakar tag i förbipasserande neutrofiler. Neutrofilerna kan då vandrar in i vävnaden guidade av de kemotaktiska ämnena. Väl inne i vävnaden upptäcker neutrofilerna de komplementtäckta bakterierna och hjälper makrofagerna att fagocytera dem. Attacken förstärks också av monocyter som kommer in i området och differentierar till makrofager och dendritiska celler. All denna aktivitet som vi upplever som värme, smärta, rodnad och svullnad och kallas för ett lokalt inflammatoriskt svar och huvudsyftet med detta är att förstöra patogenet. Dessutom fyller inflammationen en annan viktig uppgift genom att hjälpa till att aktivera det specifika immunsystemet. Genom att vätska tränger in i infektionsområdet så kommer också dräneringen av vätska via lymfakärlen öka. Lymfvätskan kommer att föra med sig dendritiska celler som tagit upp antigen i infektionsområdet till närliggande lymfnoder och där kan antigenet presenteras för lymfocyterna. Aktivering av det specifika immunsystemet- Lymfnoden är fullspäckad med lymfocyter och den dendritiska cellen kommer att cirkulera omkring där tills den stöter ihop med en CD4+ T-cell som har en TCR som är specifik för det aktuella antigenet. Genom direkt cell-cellkontakt aktiveras T-cellen att dela sig och ge upphov till ett stort antal dotterceller med 13

14 samma receptorspecificitet. Därefter differentierar dessa celler ut till T- hjälparceller i detta fall i huvudsak till celler av Th2 typ. Dessa Th2 celler kan därefter i sin tur aktivera B-celler som är specifika för samma patogen och som också befinner sig i lymfnoden. Detta sker genom att B-cellen i ett tidigare skede tagit upp patogenet via sin receptor och den visar nu upp fragment av detta på sitt MHC II för Th2 cellen. B-cellen får då stimuli av Th2 cellen att bilda ett stort antal dotterceller. Dessa differentierar därefter till plasmaceller som börjar producera och utsöndra stora mängder av sin receptor (antikroppar). Antikropparna kommer att guida immunsvaret mot patogenet bla genom att underlätta för komplementfaktorer och celler från det ospecifika försvaret att eliminera infektionen. Om vi istället drabbas av en intracellulär infektion kan Th1 celler aktivera cytotoxiska T-celler som lyserar infekterade celler. Th1 celler kan ocksåstimulera makrofager att effektivare bryta ned patogen som tagits upp av makrofagen men som den har haft svårt att bryta ned. Bildning av minnesceller Första gången vi träffar på ett nytt antigen så tar det ca 4-5 dagar innan en T-cell aktiverats, delat sig och differentierat till effektorcell. Därefter tar det ytterligare några dagar innan B-cellen differentierat till en ak-producerande plasma cell och det specifika svaret når full kraft. Under denna väntetidtid får vi ofta mer eller mindre allvarliga symtom av infektionen. Det specifika immunförsvaret har dock utvecklats så att vi inte ska träffas två gånger av samma blixt. När patogenet är undanröjt kommer en del av de aktiverade T och B-cellerna att bevaras som minnesceller, som i händelse av att samma patogen dyker upp senare i livet, ommedelbart kan reaktiveras och dra igång ett snabbt och effektivt specifikt immunsvar: vi har blivit immuna. 14

15 Några litteraturtips för dig som vill veta mer om immunologi: Grundläggande Immunologi. 3:e upplagan. Henrik Brändén och Jan Andersson, Studentlitteratur ISBN: Understanding Immunology. Peter Wood. Pearson Education. ISBN: INSTUDERINGSFRÅGOR: 1) Ett flertal fysiologiska barriärer (fysikaliska och kemiska) bidrar till att skydda oss mot infektioner. Beskriv några av dessa mekanismer/faktorer som skyddar huden, ögonen, luftvägarna och mag-tarmkanalen. 2) Vilka leukocyter är de mest talrika i blodet? Beskriv hur denna celltyp känns igen och vilka funktioner den har. 3) Beskriv hur fagocytos sker och hur cellen vet vad som ska fagocyteras. 4) Förklara begreppet opsonisering och ge exempel på olika proteiner som kan fungera som opsonisering. 5) Vilka olika typer av interferoner finns hos däggdjur och vilka funktioner har de? 6) Vilken roll har B-cellerna och deras antikroppar i immunsystemet 7) Vilken funktion har de cytotoxiska T-cellerna respektive T-hjälparcellerna i immunsystemet 8) Hur känner en T-cell igen sitt antigen? 9) Vad är MHC? Vilka celler uttrycker respektive MHC-klass? 10) Var sker T- och B-cells aktivering? 15