Autoimmunitet och immunomodulation. Vad är autoimmunitet? Inger Gjertsson Avdelning för reumatologi och inflammationsforskning

Transkript

1 Autoimmunitet och immunomodulation Inger Gjertsson Avdelning för reumatologi och inflammationsforskning Vad är autoimmunitet? Förlust av tolerans mot sig själv Organspecifika sjukdomar Systemiska sjukdomar Principiella patogenetiska mekanismer Antikroppar riktade mot specifika vävnadsproteiner Opsonisering och fagocytos av celler Komplement och Fc receptor medierat rekrytering och aktivering av celler (mo, neutro) Förändrad cellfunktion, t ex stimulering av hormon-receptor Immunkomplex Komplement och Fc receptor medierat rekrytering och aktivering av celler (mo, neutro) Cellmedierad CD4 er CD8 er Makrofag-aktivering, cytokinmedierad inflammation Direkt cell-lys, cytokinmedierad inflammation 1

2 Antikroppar riktade mot specifika vävnadsproteiner C3bR C3 Opsonisering och fagocytos av celler, t ex Autoimmun hemolytisk anemi, autoimmun trombocytopen purpura, Rh-inkompatibilitet FcR Antigenen kan också vara bundna till en organyta som t ex vid pemfigus vulgaris (antigenet ä r ett protein i junctions mellan epidermala celler - epidermalt cadhering) C5a, C3a FcR Komplement aktivering Autoantikroppar som ger upphov till onormalt fysiologiskt svar 1. Stimulerande antikroppar Graves sjukdom, thyreotoxikos Lab: TSH T3, T4 Symptom: Ökad ämnesomsättning Hjärtklappning Viktnedgång Nervositet Feber Diarré Tremor Svettningar Autoantikroppar som ger upphov till onormalt fysiologiskt svar 2. Blockerande antikroppar Diagnos: AChR antikroppar Tensilon test Symptom: Muskelsvaghet 2

3 Immunkomplex medierade sjukdomar Ex. SLE Deponering i olika vävnader, ex blodkärl, lungor, njurar Rekrytering av PMN, fris ättning av syreradikaler, etc Immun- Komplex deposition i njuren Vävnadsskada Cellsönderfall Nya antigen exponeras Patogenetiska mekanismer vid SLE B cell DNA BCR DNA BCR Defekta apoptosmekanismer DNAse defekter Defekter i komplementsystemet DNA BCR GC-rika delar av DNA binder till TLR 9 och cellen aktiveras s medierade sjukdomar Delayed-type hypersensitivity reaction Reumatoid artrit Diabetes mellitus 3

4 Ex: Insulinberoende diabetes mellitus, s sjukdom HLADQ β1 57=Asp Resistens Asp bildar saltbrygga till Arg 57=Val, Ser, Ala Saltbrygga formeras inte Molekylen blir instabil K änslighet för diabetes Diabetes mellitus Dagliga insulinsprutor Noggrann mathållning Begränsar tillvaron, Risk för hypo/hyperglykemier Senkomplikationer: Retinopati Nefropati Polyneuropati Ökad sjuklighet i hjärt-kärlsjukdomar 4

5 Autoimmunitet är förlust av tolerans - Vad är det som händer? Priset vi får betala för att ha ett flexibelt immunsystem som kan skydda oss mot en mångfald av patogener är risken för autoimmuna sjukdomar! Men, de flesta autoimmuna sjukdomar debuterar först i vuxen ålder. Kroppens kontrollsystem - toleransmekanismer: 1. Thymus 2. Perifert 3. Benmärg Central tolerans - thymus Thymocytes from bone marrow Stromal cell APC presenting peripheral Ag Thymus Death by neglect CD4 8 Negative selection Positive selection CD4 CD8 peptide conc Export to periphery Pos Neg neglect selection selection Antigenpresentation i thymus är en förutsättning för tolerans Aire - autoimmune regulator (transkriptions faktor) presentation av perifera antigen i thymus avsaknad ger upphov till en svår autoimmun sjukdom APECED (autoimmune polyendocrinopathycandidiasis-ectodermal dystrophy 5

6 CD4 + CD25 + T regulatoriska celler Utbildas i thymus Uttryck av Foxp3 (transkriptionsfaktor) Högre affinitet än de som genomgår pos selektion Reglerar immunsvaret genom antigen specifik cellkontakt, produktion av IL-10 och TGF-β Avsaknad ger IPEX (immunedysregulatory polyendocrinopathy) Perifer tolerans Låg nivå av antigen - ignorans Kostimulation? Överuttryck av antigen - klonal deletion av reactive T cells s anergi Regulatoriska er (Treg, Tr1, Th3) - standby suppression, - cytokinmedierad suppression av er NK celler NKer B celler Vem får autoimmuna sjukdomar och varför? Arv Kön Miljö 6

7 Vem får autoimmuna sjukdomar och varför? Genetik Multipla gener, ex RA, SLE, diabetes Enstaka mutation, ex APS (Autoimmune Polyglandular Syndrome) (Aire) IPEX (immunodysregulation polyendocinopathy and eneteropathy X-linked (Foxp3) MHC Kön Unga kvinnor, Sjuka av östrogen Ä ldre kvinnor Friska av östrogen Miljö Läkemedel ex procainamid Tungmetaller - guld, kvicksilver Mineralolja? Infektioner aktivering av bystander cells via costimuleratoriska molekyler och mitogener Specifika effekter av patogenerna som t ex förhindrar apoptos, ändrar balansen i cytokinproduktionen Molecular mimicry Vanligen övergående autoimmuna tillstånd, men. Rätt mikrobiellt tryck tidigt i livet skyddar? 7

8 Immunomodulation Vad händer i leden? Reumatisk faktor Brosk Ben B cell T cell Fara Fibroblast TNF, IL-1 Enzymer Ledhinnecell APC Nytt blodk ärl Ospecifika (oftast äldre) läkemedel Anti-inflammatoriska läkemedel Kortison Cellgifter (ex metotrexate) Annat, ex klorokinfosfat, guldbehandling Fördelar: Välkända, effektiva Nackdelar: Biverkningar Ersättningsämnen Insulin Thyroideahormoner 8

9 Vad händer i leden? Reumatisk faktor B cell Fara Fibroblast Ledhinnecell TNF, IL-1 Enzymer Nytt blodk ärl Specifika läkemedel (nyare) Signalämneshämmare (cytokinhämmare) Fördelar: Effektiva, specifika, få andra celler i kroppen påverkas Nackdelar: Dyra, biverkningar (infektioner), nya Vad händer i leden? Reumatisk faktor B cell Fara Fibroblast Ledhinnecell TNF, IL-1 Enzymer Nytt blodk ärl 9

10 Ta bort vissa celltyper B celler (Mabthera) Antigenpresenterande celler er (hjälparceller) Vad händer i leden? Reumatisk faktor B cell Fara Fibroblast Ledhinnecell TNF, IL-1 Enzymer Nytt blodk ärl Fler tänkbara sätt att behandla på Förhindra att vita blodkroppar kan vandra ut från blodet Förhindra att nya blodkärl bildas Förhindra ohämmad överlevnad av ledhinneceller Förhindra enzymernas verkan Lugna ner immunförsvaret, CTLA4-Ig Tillförsel av inflammationshämmande signal ämnen Autolog benmärgstransplantation 10

11 Vad händer i leden? Reumatisk faktor B cell Fara Fibroblast Ledhinnecell TNF, IL-1 Enzymer Nytt blodk ärl Vilka utmaningar står vi inför? 1. Att förstå varför man blir sjuk och identifiera personer som kommer bli sjuka och förhindra sjukdom 2. Bota sjukdomen så att patienten blir helt symptomfri 3. Finna markörer så att man vet hur aggressiv sjukdom en person kommer att få och skräddarsy behandlingen 4. Effektiv lindring/behandling av sjukdom med läkemedel/vaccin som ej ger en generell nedsättning av hela immunförsvaret Kommer vi kunna bota autoimmuna sjukdomar? Tack för uppmärksamheten! 11