Aktivering av signalen via TCR involverar många steg som måste stämma:

Transkript

1 Aktivering av signalen via TCR involverar många steg som måste stämma: 1) TCR-MHC kontakt 2) Protein Tyrosin kinaser fosforilerar 10 ITAMs på CD3 och speciellt ζ. 3) Protein tyrosin kinas ZAP-70 binder till den fosforilerade ζ. 4) Lck som är länkad till CD8 eller CD4 binder till ZAP-70, fosforilerar den och aktiverar den. 5) ZAP-70 aktiverar LAT (linker of activation in T-cells) och SLP-76. 1

2 Makrofager: del av första försvarslinje. Engulferar allt främmande och förhindrar på så viss att det skall ske någon skada. MHC klass II och B7 uttrycksnivåer ökar kraftfullt direkt efter intagningav ett patogen. Macrophage mannose & scavenger receptors: specifika för bakterie delar. Dessa receptorer spelar en viktig roll vid intagning av patogen men kan också agera som kostimulatoriska molekyler. Kupffer celler i levern & makrofager i spleen: Specialiserade på att äta upp döda celler. 2

3 DC: skapas i benmärgen varifrån de migrerar till blodet och till de perifera vävnaderna. Omogna DC har låg MHC uttryck,men är väldigt bra på att spontant eller via specialiserade receptorer (DEC 205) att fagocytera eller makropinocytera antigen. Vid infektion, ändrar de karaktär, slutar käka in saker och istället ökar betydligt MHC klass I & II presentation, adhesionsmolekyler och kostimulatoriska molekyler såsom B7. De uttrycker DC-CK, en kemokin som attraherar naiva T celler. Fagocytos Kemokin som attraherar T celler 3

4 Ingen ko-stimulatorisk signal behövs för den fullt utvecklade cytotoxiska effektor cell. Klonal expansion From immature to mature dendritic cells Mature DCs, lose capacity to take in antigen, express B7, high levels of adhesion molecules and MHC expression. Immature DCs Take in antigen very efficiently, and then migrate towards peripheral lymphatic system; low levels of MHC expression. 4

5 Aktiverade T celler sekreterar IL-2 och svarar till IL-2 Den ko-stimulatoriska signalen sätter igång IL-2 tillverkning som meddelar åt T cellen att den skall börja proliferera och differentiera. B-celler: Internaliserar patogen mycket specifikt och effektivt genom sina antikroppar. Delar av intagna bakterier inducerar högre uttryck av B7. 5

6 The differentiation of CD4 T cells into Th1 or Th2 cells determines whether humoral or cell-mediated immunity will predominate. IL-12 IFN-γ IL-4 IL-6 Cytokine environment IL-4 and IL-6 give Th2 predominance IFN-γ and IL-12 give Th1 predominance Different pathogens trigger different innate immunity mechanisms that favor one cytokine environment over the other. 6

7 The differential capacity of pathogens to interact with macrophages, NK cells and NK1.1 CD4 T cells influence the overall balance of cytokines present early in the immune response. This does determine whether Th1 and Th2 cells develop preferentially to bias the adaptive immune response towards a cellular (MØ) or humoral responses (B-cells). Macrophage activation Antibody production activation Th1 och Th2 producerar cytokiner som stänger av Th2 respektive Th1 svar. De regulerar varandra. När den ena subsets svar har blivit dominant, blir det mycket svårt (omöjligt) att skifta tillbaka till det andra subset. 7

8 Alteration in TCR CDR2 changes differentiation of CD4 T cells from Th1 to Th2 TCR (D10) Proliferation CDR2α CDR3α&ß CDR3ß H R G A I E W E G P1 P4 P6 P9 C P M Peptide (µm) D10 D10 (L51S) MHC II (I-A k ) Mutations in presented peptide influence CD4 T cell activation and differentiation Exp. Set-up: MHC II constant TCR constant Altered peptide ligand (APL) APL stim. APL stim. IL-4 production in Th2 clone, but not proliferation Th1 clone expresses IL-2R, cytotoxic function but not cytokine production APL of high affinity = Th1 APL of lower affinity = Th2 Evavold et al, Science 292:1991 & J. Immunol. 150:1993 8

9 Interactions MHC-peptide + TCR Longer duration of contact Full signal through TCR Partial signal through TCR Th1 Th2 The duration of contact is influenced by: High density of peptide-mhc ligand on APC The stability of the complex MHC-peptide Half-life of TCR-peptide-MHC complexes Peptid mängd och peptid kvalitet (sekvensen) påverkar CD4 Differentiering Stora mängder peptid = Th1 low density presentation =Th2 stark interaktion mellan MHC/peptid och TCR =Th1 Svag interaktion mellan MHC/peptid och TCR =Th2 9

10 Summary of factors influencing effector T cell subtype Ag presentation pathway MHCI / MHCII Dose of Antigen Interactions MHC-peptide + TCR Cytokine environment Lepra: Man får lepra av mycobacteria leprae som växer i makrofagernas vesiklar. Ett effektivt svar skulle vara ett Th1 påverkat svar där makrofagen skulle döda innehållet i sina vesiklar. Patienterna som svarar med ett Th1 svar brukar överleva med olika hud och nerv skador (Tuberculoid leprosis). Om patienterna råkar utveckla ett Th2 svar, så kan inte det humorala svaret hjälpa till eftersom antikropparna inte kommer åt. Patienten dör (Lepromatous leprosis). Allmänt sagt så är de flesta autoimmuna sjukdomar kopplade till Th1 medan allergier är kopplade till Th2. 10

11 DC är de enda APC kapabla till att ge en ko-stimulatorisk signal stark nog för att aktivera naiva CD8 T-celler. I vissa fall, kan en CD4 effektor cell hjälpa till att aktivera naiva CD8 då de t.ex. läser patogen närvaro i samma APC. En naiv CD4 T cell kan induceras till att producera IL-2. CD8 som har fått endast signal 1 producerar i IL2R och på så sätt bli aktiverad indirekt. 11