Tumörbiologi. Michael Mints, MD Institutionen för onkologi-patologi, KI

Transkript

1 Tumörbiologi Michael Mints, MD Institutionen för onkologi-patologi, KI

2 Mål Förstå vad som skiljer cancerceller från normala celler Förstå idéer bakom aktuella och framtida behandlingar

3 Carcinogenes Initiatormutation ger DNA-skada som kan föras vidare vid delning Promotormutationer ökar mängden skadade celler Progressormutationer uppstår under evolutionärt tryck och möjliggör fortsatt överlevnad och spridning Ohämmad celldelning med förmåga till spridning - cancer

4 Onkogener Proto-onkogener är normala gener med egenskaper som kan utnyttjas av cancerceller Stimulerar delning, migration, angiogenes etc. Ökad aktivitet genom mutation, amplifikation, translokation ger en onkogen Exempel Tyrosinkinaser, Myc, Ras, PI3K

5

6 Tumörsuppressorer Hindrar mutationer från att uppstå genom att reparera DNA Avlägsnar muterade celler genom apoptos/senescens/autofagi Motverkar onkogeners effekter Exempel BRCA1, P53, PTEN

7 Uppgift Vilka egenskaper behöver en malign tumör?

8 Kännetecken för cancer

9 Ärftlig cancer Lynch syndrom har MSH2-mutationer hos ca 2/3 HBOC Mutation i BRCA1 ger 55% risk för ovarialcancer Li-Fraumeni syndrom med mutation i p53 ger 90% risk för bröstcancer Vad har dessa mutationer gemensamt?

10 Genetisk instabilitet DNA-skador Basmodifikation Mismatch (AG, CT) Single strand damage/break Double strand break Reparationsmekanismer Direct repair (ex. MGMT) Mismatch repair (MLH, MSH) Base excision repair (ex. PARP1) Nucleotide excision repair (ex. XPF, Xeroderma pigmentosum) Rekombination (ex. BRCA, P53)

11 Vad hindrar vanliga celler från ohämmad delning? Feedbackreglerad tillväxtsignalering Checkpoints hindrar ständigt återinträde i cellcykeln Telomerer begränsar antalet delningar Apoptos dödar överflödiga eller genetiskt felaktiga celler

12 Tillväxtsignalering i cancer Producerar egna tillväxtfaktorer Uppreglerar mängden receptorer Muterade, ständigt aktiva receptorer Uppreglering av second messengeraktivitet Hämning av feedbackmekanismer

13 EGFR-signalering

14 Exempel HER2/Neu uppreglerad i bl a bröst-, endometrie-, ovarialcancer PTEN-förlust eller mutation vanligt i endometriecancer Muterat, ständigt aktivt K-ras i ca 15% av ovarialcancer

15 Cellcykeln Drivs av cyklin/cdkkomplex Hämmas av CKI (p16, p21)

16 Checkpoints G1/S fortsatt proliferation eller ej S-fas aktiveras om DNA-skada upptäcks G2/M kontrollerar DNA-replikation M-fas kontrollerar kromosomgeometri Konventionell kemoterapi bygger på att DNAskada leder till stoppad cellcykel

17 p53

18 P53 i cancer Nödvändig för DNA-reparation, stoppa cellcykeln, apoptos P53-förlust mycket vanligt, antingen via mutation eller uppreglerat MDM2

19 Apoptos Aktiveras genom receptorer på cellytan (TNF, Fas) eller cytokrom c från mitokondrier Båda resulterar i klyvning av kaspaser och kontrollerad celldöd P53 aktiverar mitokondriell apoptos vid DNAskada som ej kan repareras Apoptotiska proteiner nedregleras i cancer

20 Exempel HPV och cervixcancer prb och p53 bryts ned fortsatt cellcykel

21

22 Angiogenes Drivs av VEGF, FGF-signalering Oorganiserade kärlträd med breda hål mellan endotelcellerna Inget glattmuskellager Dåligt lymfdränage Högt tryck inne i tumören läkemedel når ej Avastin mot äggstockscancer MEN tumörer utvecklar avastinresistens, hypoxi leder via HIF-1 till mer malign fenotyp

23 Vad föreställer bilden?

24 Ändrad metabolism i cancer

25 Metabolism Cancerceller växlar till en anaerob glykolys Glykolytiska enzymer uppregleras, inträde i citronsyracykeln hindras Sur extracellulär miljö underlättar invasion Möjlighet att växa trots syrebrist Ökat flöde i pentosfosfatvägen ger material till DNA-replikation samt NADPH som antioxidant

26 Metastasering Minskad kontaktinhibering Celler blir rörligare, mer fibroblastlika Nedbrytning av extracellulärmatrix Migration genom basalmembran/blod/lymfa Seed/soil avgör var metastas hamnar Celler kan vara vilande i många år i blod/premetastatisk nisch innan aktivering

27

28 Tumörimmunologi Immunsystemet hindrar canceruppkomst och bidrar till cytostatikasvar MEN kronisk inflammation ökar cancerrisken Immunoediting cancerceller som gömmer sig för immunsystemet selekteras fram Kvot CD8/T-reg korrelerar ofta med prognos

29 Immunoterapi Preventivt HPV-vaccin mot cervixcancer Trastuzumab mot bröstcancer Ipilimumab godkänt för melanom Terapeutiskt vaccin godkänt för prostatacancer

30 Uppgift 2 Ge förslag på hur man kan använda de mekanismer vi diskuterat för att behandla cancer!

31

32 Sammanfattning Cancer är en evolutionär process Mutationer under selektionstryck gynnar snabbväxande, odödliga celler som kan sprida sig i ogynnsamma miljöer Detta förklarar även behandlingsresistens Glöm ej samspelet med omkringliggande vävnad immunceller, kärl, stroma

33 Framtiden Nanopartiklar Cirkulerande tumörceller Immunoterapi Onkolytiska virus