Medel mot mykobakterier. Medel mot cancer. Antivirala medel. Kap Läkemedel mot mykobakterieinfektioner

Transkript

1 Medel mot mykobakterier Medel mot cancer Antivirala medel Kap Läkemedel mot mykobakterieinfektioner Lepra rsakas av infektioner av Mycobacterium leprae Tuberkulos rsakas av infektioner av Mycobacterium tuberculosis Mykobakterier intar en mellanställning i övergången mellan bakterier och svampar. De är svåra att odla in vitro. De delar sig långsamt, förekommer ofta i vilande fas. Kräver långvarig behandling, oftast med en kombination av flera läkemedel. Trots det problem med resistens. Flera unika komponenter ingår i cellväggen, som t ex mykolsyror M. tuberculosis 2 1

2 Cellväggen hos mykobakterier 3 Cellväggen hos mykobakterier 4 2

3 Läkemedel mot tuberkulos Isoniazid (INH) Från 1940-talet Baktericid effekt på replikerande bakterier Bakteriostatisk effekt på vilande former Anses påverka mykolsyrasyntesen genom hämning av ett NADH-beroende dehydrogenas Hög biotillgänglighet prodrug Pyrazinamid Baktericid effekt 5 Rifampicin och analoger SAR Fria H-grupper bra Dubbelbindningar bra Makroring intakt Rifampicin Rifabutin Tillhör gruppen ansamyciner Syntetiskt modifierade derivat baserade på rifamycin SV Verkar genom att hämma DNA-beroende RNA-polymeras hos bakterier Ges i kombination med isoniazid, pyrazinamid och etambutol God absorption från mag-tarmkanalen 6 3

4 Rifampicin metabolism Ökar sin egen metabolismhastighet under behandlingens gång genom enzyminduktion Aktiva metaboliter 7 Etambutol R,R-(+)-Etambutol mest aktiv, mesoformen mer aktiv än S,S-(-)-isomeren Vattenlöslig Bra biotillgänglighet peroralt (ca 80%) Anses verka genom att hämma spermidinsyntetas och/eller genom hämning av RNA-syntesen Anses också påverka cellväggssyntesen Metaboliseras genom alkoholoxidation, dock utsöndras ca 75% oförändrat Många analoger har syntetiserats men ingen med bättre aktivitet 8 4

5 Nytt läkemedel mot multiresistent tuberkulos Bedakilin Metaboliseras främst av CYP3A4 - risk för interaktioner Kan ge leverpåverkan Kan orsaka QT-förlängning Hämmar mykobakteriellt ATP-syntas MIC µg/ml Ej monoterapi Effekt även på vilande bakterier 9 Medel mot lepra (spetälska, Hansens sjukdom) H 2 N S Dapson NH 2 Introducerades 1943 Låg vattenlöslighet pk a ca 1 Absorberas bra från mag-tarmkanalen Samma verkningsmekanism som antibakteriella sulfonamider Metabolism 10 5

6 Att kunna - mykobakterieinfektioner Unika fettsyror i cellväggen unik uppbyggnad Stort problem med resistensutveckling Användning av kombinationer av alla tillgängliga läkemedel Nya läkemedel på väg bedakilin nyligen registrerat, verkar på mykobakteriellt ATP-syntas 11 Medel mot cancer Alkyleringsmedel Antimetaboliter DNA-komplexbindare Mitoshämmare Hormoner och antihormoner Proteinkinashämmare Problem med selektivitet gentemot friska celler 12 6

7 Alkyleringsmedel Utveckling från senapsgas Klormetin Alkylering av DNA genom kovalent bindning till t ex guaninbaser 13 Senapsgasanaloger Melfalan Klorambucil Bendamustin Cyklofosfamid (kirala prodrugs) Ifosfamid 14 7

8 Cyklofosfamid aktivering Mesna = - 3 SCH 2 CH 2 SH 15 Ifosfamidmetabolism 16 8

9 Sulfonater Busulfan 17 N-Nitrosokarbamider Lomustin Passerar blod-hjärnbarriären och används mot hjärntumörer 18 9

10 Triazenimidazoler (Imidazol-N=N-N-) H N N N N N H 2 N Dakarbazin Temozolomid 19 Platinaföreningar H 3 N H 3 N Cl Pt 2+ Cl cisplatin H 3 N Pt H 3 N karboplatin H 2 N Pt N H 2 oxaliplatin Elektronfattig metallatom 20 10

11 Aktivering av oxaliplatin Inaktivering av cisplatin Natriumtiosulfat ackumuleras i renala tubuli

12 Att kunna alkyleringsmedel Mekanismen för kvävesenapsgasanalogerna Aktiva metaboliter för andra alkyleringsmedel Aktiveringen av Pt-föreningarna Ges ofta i kombinationer 23 Antimetaboliter Analoger till naturliga nukleosider purin och pyrimidinanaloger Hämmar enzymer involverade i biosyntes av nukleosider eller i de novo-syntes av DNA Analoger till co-faktorer Hämmar enzymer involverade i biosyntes av t ex folsyra 24 12

13 Basanaloger Merkaptopurin Tioguanin Fluorouracil Bioaktiveras till nukleotider Kapecitabin Prodrug till fluorouracil 25 Fluorouracil 26 13

14 Nukleosidanaloger Kladribin Fludarabin Cytarabin Gemcitabin Klofarabin Nelarabin Azacitidin Decitabin Verkar bl a genom hämning av DNA-polymeras 27 Folsyreantagonister Hämmar dihydrofolatreduktas Folsyra Metotrexat Pemetrexed 28 14

15 Metotrexat påverkar indirekt syntesen av tymidin från uridin 29 DNA-komplexbindare Innehåller ofta plana strukturelement 30 15

16 Antracykliner - Interkalerare Doxorubicin Daunorubicin Epirubicin (epimer till doxorubicin) Innehåller ett naftacensystem och sockret daunosamin Analoger Idarubicin Mitoxantron Pixantron 31 Bleomyciner Naturprodukt Binder Fe 2+ rsakar brott på DNA-kedjan via fria radikaler 32 16

17 Mitoshämmare Naturprodukter Binder till tubilin Vinblastin Paklitaxel Catharanthus rosea (Vinca rosea) Taxus-arter 33 Topoisomerashämmare Topoisomeras I Topoisomeras II Irinotekan Laktonerna viktiga för aktiviteten Etoposid 34 17

18 Hormoner och antihormoner Antiestrogener Aromatashämmare Tamoxifen Anastrozol Letrozol Exemestan Toremifen 35 Proteinkinashämmare Imatinib Dasatinib Nilotinib Sunitinib Erlotinib Gefitinib Binder till ATP-bindande sätet i kinasen 36 18

19 Bindningsstället för ATP i kinaser 37 Att kunna övriga cancermedel lika mekanismer att attackera cancerceller Antimetaboliter och folsyraantagonister stör nukleotidsyntesen Interkalerare innehåller plana strukturelement Proteinkinashämmare ofta oselektiva Många naturprodukter 38 19

20 Antivirala medel RNA virus Picornavirus (polio, hepatit A) Myxovirus (mässling) Filovirus (ebola) Retrovirus (HIV) DNA virus Herpesvirus (herpes) Papovavirus (polyom) Poxvirus (smittkoppor) 39 DNA-virus 40 20

21 Hämmare av viralt DNA-polymeras Mot herpesinfektioner 41 Analoger av aciklovir Famciklovir Ribavirin 42 21

22 Retrovirus - HIV 43 HIV hämmare av omvänt transkriptas 44 22

23 Andra hämmare av omvänt transkriptas Binder allosteriskt Låser enzymet i en inaktiv konformation Etravirin Rilpivirin 45 HIV-proteasinhibitorer HIV-proteas är ett aspartatproteas 46 23

24 Mekanism för HIV-proteas 47 Sakvinavir 48 24

25 HIV-proteasinhibitorer 49 Övriga HIVläkemedel Enfuvirtid fusionshämmare Raltegravir integrashämmare Maraviroc CCR5-antagonist Dolutegravir integrashämmare 50 25

26 Medel mot influensavirus Nucleic acid ( (-) ss RNA) Capsid Nucleocapsid Membranous layer Hemagglutinin (HA) Neuraminidase (NA) Viral glycoproteins RNA-virus RNA polymerase Enkelsträngat DNA som genetiskt material 51 Neuraminidasinhibitorer H AcHN H H H C 2 Glycoprotein(lipid) Neuraminidase H H H AcHN H Sialic acid C 2 H + Glycoprotein or glycoplipid Arg-292 NH Glu-277 Glu-276 H N-Acetylneuraminsyra H 2N NH 3 2 Arg-371 N H NH 2 NH 2 9 NH 2 H 2 H 2 H 8 H 7 H 2N HN H Arg N H 4 H H2N NH 2 HN Arg-118 Asp-151 Glu-119 Glu-227 Hämmar frisättning av influensavirioner från infekterade celler 52 26

27 Mechanism of Development of Resistance to seltamivir. Neuraminidashämmare - utveckling H H H H H H H H C 2 H H H C 2 H H H C 2 H N H H N H NH 2 N H HN NH Neu5Ac2en K i (M) 4x10-6 ; IC M 4-Amino-Neu5Ac2en K i (M) 4x10-8 NH 2 Zanamivir (Relenza) K i (M) 3x10-11 Neuraminidashämmare - utveckling H H Dihydropyran oxygen H H Methylene isostere H H Methylene isostere AcHN H H C 2 H AcHN H H C 2 H AcHN H H C 2 H Neu5Ac2en Structure I IC nm Structure II IC nm Me H C 2 H H C 2 H H C 2 H AcHN AcHN AcHN NH 2 NH 2 H 2 N Propyl ether IC M Branched ether IC M GS 4071 IC M 27

28 seltamivir - prodrug H 3 C HN H NH 2 H H 3 C HN H NH 2 GS4071 seltamivir (Tamiflu) (peroral) 55 Neuraminidashämmare - resistensutveckling Moscona A. N Engl J Med 2009;360:

29 Att kunna - virusläkemedel Heterogen grupp läkemedel Antimetaboliter HIV-läkemedel med olika mekanismer Resistensutveckling är ett stort problem Används i kombinationer Influensamedel fungerar som neuraminidashämmare 57 29