Njurkomplika,oner vid myelom och monoklonala gammopa,er Olof Heimbürger, docent, överläkare Njurmedicinska kliniken Karolinska Universitetssjukhuset
Myelom - njursjukdom Upp $ll 40% av pa$enter med MM får njurpåverkan 10-15% behöver dialys Pa$enter med akut njursvikt har betydligt sämre prognos Många olika typer av njurpåverkan med olika prognos Leung & Nasr Adv Chronic Kidney Dis: 21: 36-47, 2014
Survival of Myeloma Pa,ents by Renal Func,on Scr < 130, 130-200, >200 µmol/l Scr > 177 µmol/l Slide courtesy Nelson Leung Knudsen et al. Eur J Haematol. 2000 Blade et al. Arch Int Med 1998
MGRS EEersom njurskador även uppträder vid MGUS har man föreslagit benämningen: Monoklonal Gammopa$ av Renal Signifikans Kedjornas specifika struktur (inte deras produk$onshas$ghet) styr vilken typ av njurskada pa$enten får och även reak$onerna i vävnaden Kan även orsaka njurskada indirekt via an$kroppsak$vering Solomon et al NEJM 324:1845-51, 1991 Basnayake et al J Clin Pathol 63: 884-7, 2010 Davenport & Merlini Nephrol Dial Transplant 27:3713-8, 2012 Bridoux et al, Kidney Int 87: 698-711, 2015
Njurengagemang vid monoklonal gammopa, Vanliga Myeloma cast nephropathy AL amyloidosis Monoclonal Ig deposi$on disease/ MIDD Acute kidney injury/ Acute tubular necrosis Hyperkalcemi Läkemedelsorsakad (röntgenkontrast, NSAID) Mindre vanliga LC Fanconi syndrome/proximal tubulopathy PGNMID/MPGN with monoclonal deposits Cryoglobulinemic glomerulonephri$s Immunotactoid glomerulonephri$s Fibrillary glomerulosclerosis
Njurengagemang vid monoklonal gammopa, Sällsynta Plasma cell infiltra$on Extramedullary hematopoiesis Cryocrystaloglobulinemic glomerulonephri$s C3 nephropathy Hyperurikemi Tumorlyssyndrom Andra njursjukdomar
Fria läba kedjor (FLC) Njurpåverkan är vanlig vid myelom och MGUS OEast orsakas njurskadan av precipita$on eller inlagring av lä_a kedjor Njurbiopsi kan oea vara indicerad för korrekt diagnos$k Iden$fiering och kvan$fiering av en klon som producerar lä_a kedjor är av stor betydelse för diagnos$k och behandling Kvan$fering av FLC är stort framsteg för diagnos$k, riskstra$fiering och behandling Man har normalt en högre produk$on av kappa- kedjor, men även högre renalt clearance eeersom de är monomerer Vid njursvikt ändras kvoten pga lägre clearance och man rekommederar en renal- range FLC- kvot på 0.37 3.17 vid njursvikt (nomal ra$o 0.26 1.65) Yadav et al. Kidney Int 87:692-697, 2015 Bridoux et al, Kidney Int 87: 698-711, 2015
Fria läba kedjor (FLC) I många fall bör MGRS behandlas för a_ förhindra progress av njurskadan (AL- amyloidos, LCDD, Immunotactoid glomerulonefrit, prolifera$v glomerulonefrit med monoklonala Ig- deposioner) OEast recidiv i tranplantat om obehandlade
Pa,ent 75- årig kvinna inlagd pga diver,kulit/ förstoppning på kirurgavdelning. Senaste 3 månaderna,lltagande tröbhet Tidigare återkommande UVI, i övrigt frisk Sedan 3 månader känt sig orkeslös. Sista 2 veckorna trö_, sängliggande, nedsa_ ap$t, förstoppad, subfebril Sökt VC bedöms intorkad, trängningar - susp UVI. U- odling: urethraflora. U- s$cka: alb ++ Inremi_eras vid akut åb pga buksmärtor
Pa,ent Vid inkomst förstoppad och inläggs av kirurg som susp diver$kulit. P- krea$nin 350 mikromol/l, CRP normal, Hb 120 g/l, LPK 19*10 9 U- s$cka LPK+++, alb++, erytrocyter++ Status: trö_, BT 160/90, ej dehydrerad. Ultraljud visar normalstora njurar, ingen hydronefros. Njurmedicinkonsult
Pa,ent Bedöms som oklar njursvikt Pa$enten överförs $ll njurmedicinklinik och en utredning påbörjas
Pa,ent Immun lab ANCA, An$- GBM neg Ny_ ultraljud normala njurar och urinvägar P- kalcium 3,90 mmol/l!
Patienten Behandling inleds med natriumklorid infusion, furosemid och bifosfonat Kalcium sjunker $ll 3,20 mmol/l på 12 $mmar, 2,80 eeer 2 dygn och hypokalcemi eeer 4 dygn
Vidare utredning P- elfores M- komponent 24-27 g/l, U- elfores kappakedjor ca 1 g/d. Blodutstryk plasmaceller 10 % Benmärg 50 % plasmaceller, stora myelominfiltrat Pa$enten överfly_as $ll hematologisk klinik för behandling Krea$nin sjunker $ll 115 µmol/l eeer en vecka.
Myelomnjure (cast nephropathy) Den vanligaste formen av njurskada vid myelom men kan även ses vid Waldenström och CLL Hög tumörbörda, oeast FLC >1,0 g/l (i stort se_ all$d > 0,7 g/l) FLC i urinen sannolikt ännu vik$gare Proteinuri med huvudsakligen FLC; albumin <10% Utlösande faktorer: Dehydrering Hypercalcemi NSAID Röntgenkontrast
The Pathogenesis of Myeloma Glomerulus Kidney Toxic injury Cortex PCT DT Outer medulla Light chains filtered PR Cast injury CCT TAL LC+THP = cast Inner medulla Slide courtesy Nelson Leung CP1122190-1 Winearls CG. Kidney Int. 1995
Pathogenesis of Myeloma Kidney Tubular obstruc$on Tubular rupture Urine leakage Leukocyte infiltra$on Slide courtesy Nelson Leung
Behandling vid myelomnjure Rehydrering och forcerad diures Korrigera hypercalcemi Reducera FLC med kemoterapi Extracoporeal behandling? (Plasmaferes och high- cutoff hemodialysfilter - omdiskuterat) Tiden vik$g, återhämtning av njurfunk$onen betydligt sämre eeer 21 dagar
Renal recovery associates with an early reduction in serum FLC concentrations. Colin A. Hutchison et al. JASN 2011;22:1129-1136 2011 by American Society of Nephrology
Removing free light chains Slide courtesy Andrew Davenport
Nästa fall
MOTTAGNINGSANT. Man 47 år RemiBent Akutklin, SöS. Besöksorsak Nyupptäckt proteinuri och kreastegring. ÄrXlighet Modern har psoriasis och ledbesvär. Morbror har psoriasis, inga ledbesvär. Ingen känd hereditet för njursjukdomar eller diabetes. Det finns hjärt- kärlsjukdom i släkten. Socialt Arbetar som taxichaufför. Röker inte. Äter vanlig kost, är inte vegetarian. Tidigare styrketränat en del i hemmet men inte sedan i somras. Tidigare ä$t protein$llsko_ i samband med träning men sedan i somras endast druckit 2 proteindrinkar (i samband med op då han inte kunnat svälja fast föda).
Tid/nuv.sjukdomar Höga blodfe_er och hypertoni känt sedan flera år $llbaka, står på medicinering för de_a. Gikt och $digare Allopurinolbeh, vilken dock pauserats med anledning av njurvärdena. Astma och hyperreak$va slemhinnor, tar allergitabl dagligen samt inhala$oner. Nyligen opererad för stämbandspolyp som nu bedöms vara på återväxt, ev ny op framöver enl pat. Irit en månad sedan, nu bra. Magsjuka och luevägsinf 4 månader sedan under resa $ll Thailand. LuEvägsinf under hösten i Sverige. Under tonåren utredd för misstänkt Bechterew pga besvär i diverse leder inkl ländryggen.
Aktuell anamnes Drabbad av magsjuka samt luevägsinf under resa $ll Thailand. Sedan denna resa har pat noterat skummande urin. Har även känt sig trö_ och inte rik$gt "kommit igen". Har hae luevägsinf under hösten som varit långdragen. Har ingen klåda, vilket han relaterar $ll daglig Ce$rizintabl (utan denna har pat kraeig klåda vilket är samma probl som han har hae länge). Tycker a_ han har bra ap$t nu men a_ ap$ten varit försämrad under hösten. Har medvetet velat gå ner i vikt men funnit uppgieen enklare än väntat, från febr $ll aug i år minskat fr 125 kg $ll 103 kg. Senaste månaderna dock ökat ngr kilo i vikt igen. Varit trög i magen alltsedan Thailandsvistelsen. Äter linfrön med viss effekt och har för avsikt a_ prova mer regelbundet intag för ännu bä_re effekt. Pat är remi_erad fr Akutklin SöS då pat eeer husläkarbesök konstaterats ha proteinuri och kreastegring. Kort vård$d på SöS innebar ultraljud njurar som var u a samt ANCA- prover som var neg.
Aktuella läkemedel Behepan 1 mg, 1x1 Metoprolol depot 50 mg, 1x1 Simvasta$n 20 mg, 1x1 Zyloric 100 mg - PAUS ($digare 1x1) Nässpray Nasonex 50 mikrogr/dos, 2x2 Symbicort forte 320 mikrogr/9 mikrogr, 1x2 Singulair 10 mg, 1x1 Aerius 5 mg, 1x1 Ögondr Isopto Maxidex, 1 mg/ml, 1 dr i vardera öga 2 ggr om dagen, är under nedtrappning och ska enl pat vara seponerat om 1 vecka. Vid $llfälliga giktbesvär har pat tagit Diklofenak 50 mg, 1x1-2 under ngn veckas $d.
Status Vikt: 107,7 kg Allmän$llstånd: Ngt övervik$g, pigg och opåv. Inga perif ödem. Ingen dyspné. Hjärta: RR, cirka 70/min, inga blåsljud. Lungor: Ves andningsljud, inga rassel eller ronki. Blodtryck systoliskt - 137 mmhg, Blodtryck diastoliskt - 88 mmhg Undersökningsresultat Klin.Kem.lab. U- s$cka 1+ för alb, glukos, 2+ för erytrocyter. Natrium 138, kalium 3,3, krea 195, urea 6,0, alb 40, kalcium 2,32, fosfat 0,84, PTH 82, ferri$n 364, Hb 132, trombocyter 361, MCV och MCHC normalt. Koldioxid 23. Cysta$n C- beräknat GFR 34. U- alb/krea kvot 21,2. U- alb 137 mg/l. P- proteinfrak$oner: tecken på lä_ inflammatorisk ak$vitet. Ingen M- komp synlig i plasma. Proteinfrak$oner i urin: svar ännu ej anlänt.
Bedömning 47- årig man som sedan knappa halvåret $llbaka har skummande urin och vid kontr på VC i okt visat sig ha proteinuri samt kreastegring; krea var normalt för e_ år sedan enl uppgie. ANCA neg och ul njurar u a. Orsak $ll njurfunk$onsnedsä_ningen och proteinurin är ej fastställd men pat har hypertoni som riskfaktor. Åtgärd/planering Inväntar proteinelfores och lä_a kedjor i urinen. DäreEer ställningstagande $ll y_erligare utredning - biopsi?
Urinelfores utsvarad idag: M- komponent av lä_a kedjor typ lambda. Plasmaelforesen däremot utan M- komponent. Hematolog: Elfores visar ökning av lambdakedjor på cirka 450 mg per dygn och vidare utredning härifrån visar en klart förhöjd SLT mot lambdakedjor som är klonala. Benmärg visar dock inget myelom, endast 5 % plasmaceller i benmärgen och inga tecken $ll amyloidos.
Monoclonal immunoglubulin deposi,on disease (MIDD) LCDD, LHCDD, HCDD OEa bara njurengagemang Nodulär mesangiell skleros U{ällning av fibriller, men binder ej kongorö_ Myelom hos ca 60 % av fallen 100 % har en patologisk FLC- ra$o Vid LCDD oeast kappa- kedjor Leder all$d $ll njursvikt
VCD reducerad Sendoxandos Autolog stamcellstransplanta$on
Fortsa_ remission sedan snart 2 år Kvarstående besvär, dels nedsa_ syn vänster öga på grund av zosterinfek$on, upprepade polypopera$oner i halsen - 6 stycken på 15 månader. Sväljningsbesvär på grund av upprepade opera$oner i halsen. Långvarig kor$sonbehandling med höga doser, även låg nivå av testosteron som han börjar behandling med.
LCDD nodular mesangial sclerosis, which is seen in most but not all cases of MIDD. The nodules are PAS- posi$ve similar to the nodules of diabe$c glomerulosclerosis Finely granular electron dense deposits involving the outer aspect of the tubular basement membranes diffuse linear glomerular and tubular basement membranes staining for kappa nega$ve staining for lambda Bridoux et al, Kidney Int 87: 698-711, 2015
Tredje fallet
En 75- årig man remiberas på grund av kroniska ryggsmärtor och förhöjda ALP- värden. Laboratorieresultat (normala värden inom parentes): serum krea$nin 145 mikromol/l egfr 44 ml / min / 1,73 m2 (> 60) urinsyra 115 mikromol/l alkaliskt fosfatas 12,4 mikrokat/l serum fosfat 0,46 mmol / l normal proteinelektrofores.
CT thorax och ländrygg visade delvis läkta frakturer i flera revben och en gammal fraktur på processus transversus L3. MRT av bäckenet visade ospecifik benremodellering. Preliminär diagnos Pagets sjukdom gjordes och zoledronat 5 mg IV med kalcium och D- vitamin gavs. Vidare utredning visade flera stressfrakturer men inga osteoly$ska zoner. Bentätheten var låg, med en T- score - 3,6 i ryggraden och - 2.5 i den totala höeen. Ny diagnos: hypofosfatemisk osteomalaci.
Behandling med fosfat, kalcitriol, och kalcium$llsko_ gav klinisk förbä_ring av muskelsvaghet, normalisering av serumfosfat och alkaliskt fosfatas, radiografisk läkning av stressfrakturer inom 6 månader, och en ökning av BMD med 30 % i ryggraden och 9 % i höeerna eeer 18 månader (T- score på - 1,5 och - 2,0, respek$ve). På grund av försämrad njurfunk$on och proteinuri remiss $ll njurmedicin. U- proteinanalys visade proteinuri (3 g / d) med utsöndring av monoklonala lä_a kedjor (kappa). Hypourikemi, glykosuri, och proximal tubulär acidos (urin ph 7 och serumbikarbonat 18,3 mmol / l) tyder på skador på proximala tubulära celler, s.k. Fanconis syndrom. Monoklonala lä_a kedjor detekterades nu vid immunelfores med en koncentra$on av 401 mg / l. En njurbiopsi visar myelomnjure och diagnosen bekräeades med benmärgsbiopsi.
Behandling med 8 cykler av bortezomib och dexametason gavs $llsammans med fosfat, kalcium och D- vitamin. Fem månader senare var njurfunk$onen stabil (egfr = 43) och remission av myelomet med minimal utsöndring av kappakedjor i urin.
Proximal tubulopa, orsakad av läba kedjor Ovanligt 50 % har myelom Lä_a kedjor fälls ut som kristaller i proximala tubuli, kappa- kloner I 90% av fallen Skada i proximala tubuli leder $ll Fanconisyndrom med Aminosyreuri Glukosuri Fosfaturi Kan även ha påverkan på distala tubuli med renal tubulär acidos, diabetes insipidus (mkt ovanligt)
Light- chain proximal tubulopathy Large rod- shaped hypereosinophilic crystals are seen within the cytoplasm of some proximal tubular cells. (H&E, X600). proximal tubular crystals stain strongly for kappa proximal tubular cells are loaded with electron dense light- chain crystals with rod, rhomboid, or rectangular shapes. The crystals are present predominantly free within the cytoplasm (not membrane- bound). The proximal tubular brush borders appear intact. In this case of light- chain proximal tubulopathy, the proximal tubular cells are filled with large elec$on dense phagolysosomes, without crystals. Bridoux et al, Kidney Int 87: 698-711, 2015
Fall 4
Njurtransplanterad 61 årig man Tid/nuv.sjukdomar Njurtransplanterad pga polycystnjuresjd 2004, colostomi eeer diver$kuliter. 80 sepsisepisoder i livet. Utredd för immunbrist, ingen primär. Man har även upptäckt M- komponent enl journal mellan 7-9 g/ l. Paroxysmalt förmaksflimmer, osteoporos, diabetes mellitus kostbehandlad. Bradykardiepisod $digare. Utredd på thorax för de_a. Diskuterat pacemaker men kommit fram $ll a_ avstå pga infek$onsrisken. Aktuella besvär I morse känt sig svullen under ögonen. Andfådd. Ställt sig på vågen märkt a_ han gå_ upp 6 kg i vikt på 5 dagar. Tagit sina mediciner fram $lls igår kväll. Känner sig svullen i kroppen. Knappt någon urinproduk$on idag. Ingen smärta över transplanterade njuren.
Kardiellt: bradykardi stabilt runt 35 i flera $mmar på AKM. Cirkulatoriskt helt stabil. Dock flera episoder med non- sustained VT på övervakningen på AKM (10-15 slag). EKG: Sinusbrady frekvens 38/min Krea 200, $digare normalt. K 6.3, NT- probnp > 3000, Hb 106. Bladderscan 40 ml. PBD: Akut njursvikt men kompliceras av bradykardi och VT- skurar. Ordineras resonium mot hyperk av medicinjouren. Inlägges HIA för arytmiobs. I nuläget endast utsä_ning lågdos BB.
Övertages njurmedicin eeer e_ dygn på HIA. Pat som är njurtransplanterad - 04 och däreeer stabil njurfunk$on. Nu sedan en vecka $llbaka dubblerat krea, hyperkalemi, hyperkalcemi och e_ betydande proteinläckage, nefro$sk. Får kontrollera bladderscan, påbörjar urinsamling imorgon bi. Oklar orsak. Påverkan av M- komponent? IgM lambda i plasma 7-9 g/l
Global endocapillary hypercellularity with numerous hyaline thrombi in glomerular capillary lumens revealed crystalline inclusions within glomerular capillary lumens subendothelial deposits and hyaline thrombi were highly organized with a remarkable grid- like appearance on higher magnifica$on an$- human lambda light- chain gold conjugate
Pad: Mesangiokapillär glomerulonefrit sekundär $ll paraproteinemi. Kryoglobulinemi? Kryoglobuliner IgM posi$va. Benmärg normal Mabthera M- komp o kryo minskar något, men senaste året som före nefro$ska skovet.
Bridoux et al, Kidney Int 87: 698-711, 2015
Yadav et al, Kidney Int 87: 692-697, 2015
Bridoux et al, Kidney Int 87: 698-711, 2015
SammanfaBning Det finns många olika typer av njurskada vi myelom och MGRS MGRS är e_ ny_ begrepp som bör användas Typer av skada beror på kedjornas specifika struktur Vi bör vara mer ak$va i diagnos$k av paraproteinrelaterade njursjukdomar Slide courtesy Nelson Leung
Mechanisms of FLCs-induced kidney injury. Andrew Davenport, and Giampaolo Merlini Nephrol. Dial. Transplant. 2012;27:3713-3718 The Author 2012. Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA. All rights reserved. For Permissions, please e-mail: journals.permissions@oup.com
LiBeraturförslag Leung & Nasr. Myeloma- related kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis 21:36-47, 2014 Yadav et al. The use of immunoglobulin light chain assays in the diagnosis of paraprotein- related kidney disease. Kidney Int 87:692-697, 2015 Bridoux et al. Diagnosis of monoclonal gammopathy of renal significance. Kidney Int 87:698-711, 2015 Fermand et al. How I treat monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS). Blood 122:3583-3590, 2013 Davenport & Merlini. Myeloma kidney: advances in molecular mechanisms of acute kidney injury open novel therapeu$c opportuni$es. Nephrol Dial Transplant 27:3713-3718, 2012