Ny möjlighet till laboratorieutredning av oklara fall Fyra patientfall illustrerar värdet av EQUALIS

Göran Lindstedt, (för EQUALIS endokrinologigrupp), professor emeritus, Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet (goran.lindstedt.gu@telia.com) Samir Dzaferagic, ST-läkare, Vårdcentralen Södertull, Lund (samir.dzaferagic@skane.se) Per Hansson, docent, överläkare, verksamhetschef, laboratoriet för klinisk kemi och transfusionsmedicin, Södra Älvsborgs sjukhus, Borås (per.yp.hansson@vgregion.se) Ernst Nyström, professor, överläkare, sektionen för endokrinologi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet (ernst.nystrom@medic.gu.se) Bengt O Samuelsson, med dr, överläkare, barn- och ungdomsmottagningen, Alingsås lasarett (bengt-olof.samuelsson@vgregion.se) Håkan Widell, överläkare, endokrinmottagningen, medicinkliniken, Lasarettet, Borås (hakan.widell@vgregion.se) Ny möjlighet till laboratorieutredning av oklara fall Fyra patientfall illustrerar värdet av EQUALIS I en tidigare artikel [1] beskrevs en form av»patientrelaterad kvalitetssäkring«, där deltagarna i ett program för extern kvalitetssäkring erbjuds analys av prov från enstaka patienter som komplement till gängse kontrollmaterial. Dessa kontrollmaterial baseras på blandningar av prov från ett stort antal individer. Av flera skäl [1] finns då anledning att misstänka att provmaterialen inte är representativa för patientprov och att kvalitetssäkringens validitet kan ifrågasättas. Dessutom saknas vid gängse kvalitetssäkring möjlighet att pröva deltagarnas benägenhet/förmåga att utreda orsaker till avvikande mätvärden (t ex analytisk interferens) samt benägenhet/förmåga att tolka erhållna mätvärden i den kliniska situationen [2]. Med prov från enstaka patienter blir detta möjligt. I artikeln [1] beskrevs också erfarenheterna från fall av misstänkt sköldkörtelrubbning. I dessa fall var den kliniska och laboratoriemässiga diagnostiken svår, eftersom mätvärden från flera olika mätmetoder saknades. Tillgång till landets samtliga resurser Tillsammans med serumprovet får de deltagande laboratorierna en sammanfattning av patientens anamnes och eventuella andra frågeställningar. Oftast tillfrågas laboratorierna om huruvida hållpunkter föreligger för påverkan genom analytisk interferens. Laboratorierna ombeds också att ge förslag till eventuell ytterligare utredning för att klargöra t ex autoimmun sköldkörtelsjukdom och/eller sköldkörtelfunktionsrubbning. Förmåga att besvara frågor av detta slag är enligt vår uppfattning en förutsättning för rationell och kostnadseffektiv laboratoriediagnostik. Resultaten från de enskilda laboratorierna och deras kommentarer till frågeställningarna sammanställs och kommenteras genom EQUALIS (External Quality Assurance in Laboratory Medicine in Sweden) försorg. Vi beskriver här några fall som illustrerar värdet av att ha tillgång till landets samtliga resurser för mätning av serumkomponenter relaterade till sköldkörteln. De angivna referensintervallen representerar approximativa metodgruppsmedelvärden. Som nämns i en Sammanfattat Endokrinologigruppen vid EQUALIS införde 1966 i samarbete med tyreoideaenheten, endokrinologiska sektionen, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, en form av»patientrelaterad«kvalitetssäkring. Deltagarna i endokrinologi erbjöds analys av prov från enstaka patienter som komplement till gängse kontrollmaterial. Analytisk interferens vid immunkemisk mätning kan ligga bakom förbryllande mätvärden. Förmågan att utreda dessa frågor varierar mellan landets laboratorier. Det kan också vara svårt att klargöra förekomst av analytisk interferens om man har tillgång till endast ett fåtal mätmetoder. Vi beskriver här fyra patientfall som illustrerar värdet av att ha tillgång till landets samtliga resurser för mätning av serumkomponenter relaterade till sköldkörteln. Liknande kan även gälla vid mätning av t ex andra hormoner, tumörmarkörer och hjärtmarkörer. Se även artikeln på sidan 302 i detta nummer. separat artikel [3] föreligger skillnader, ibland stora, mellan värden erhållna med skilda metoder. Dessa skillnader kan vara resultat av varierande kalibrering, skillnader i reagenssammansättning och för mätningar av peptider, som TSH skillnader i epitopspecificitet. För en av de använda TSH-metoderna, benämnd TSH-30, är skillnaden mot övriga metoder så pass påtaglig att dessa mätvärden ges separat. Värdena är 296 Läkartidningen Nr 5 2005 Volym 102

ca 25 procent lägre för TSH-30 vid mätning av cirkulerande TSH, däremot samma vid mätning av hypofys-tsh jämfört med övriga metoder. Detta är ett uttryck för att TSH-30-metoden har begränsad reaktivitet med de epitoper som förändrats i blodbanan efter insöndring från hypofysen. Värdena i Tabell I IV anges efter (i förekommande fall) trunkering av gravt avvikande mätvärden, dvs de ingår inte i beräkningarna. Antalet laboratorier anges när det understiger fyra. Med CV avses variationskoefficient. Fall 1 Patienten är en 76-årig kvinna som 1979 hade laboratoriemässigt verifierad tyreotoxikos. Inga uppgifter finns om hur behandlingen skedde vid detta tillfälle. Sedan dess har hon varit väsentligen frisk. Hon söker nu för trötthet och nervositet. Vid klinisk undersökning konstateras att patienten har en lätt förstorad sköldkörtel, sannolikt multinodös struma, men att hon förefaller vara eutyreoid. Hon behandlas med läkemedlen Atenolol 50 mg 1, Norvasc 5 mg 1, Ismo 20 mg 2, Ergenyl 300 mg 3 och Apozepam vid behov. T4 fritt i serum mätt med en metod från ett diagnostikaföretag (Företag 1) var kraftigt förhöjt, 51 pmol/l (referensintervall 9 20) (Tabell I). T3 fritt i serum var likaså förhöjt, 8,3 pmol/l (referensintervall 3,1 7,0). För TSH i serum erhölls däremot mätvärde inom referensintervallet, 1,6 mie/l. Kontrollanalys med metoder från ett annat diagnostikaföretag (Företag 2) gav mätvärden inom referensintervallen såväl för TSH (1,8 mie/l) som för T4 fritt och T3 fritt (13 respektive 4,3 pmol/l). Utredningen bekräftade att metoderna från Företag 1 gav högre mätvärden för T4 fritt, T3 fritt och T3 än motsvarande metoder från Företag 2 och övriga diagnostikaleverantörer. Kommentar. Resultaten talar för att patienten nu har normal tyreoideafunktion. Mätningarna av T4 fritt, T3 och T3 fritt med metoderna från ett diagnostikaföretag (Företag 1) var känsliga för analytisk interferens, vilket talar för otillräcklig mängd skyddande komponenter, alternativt korsreaktion med eller annan påverkan på någon eller några reagenskomponenter som är gemensamma för just dessa av diagnostikaföretagets produkter. Reagenser från Företag 1 bör därför undvikas när det gäller tyreoideahormonmätningar i prov från denna patient. Med tanke på palpationsfyndet bör patienten kontrolleras årligen avseende tyreoideafunktionen. Fall 2 Patienten är en eutyreoid 14-årig flicka som sökt läkare på grund av svår förstoppning. Serumprov för tyreoideautredning skickades för uteslutande av hypotyreos. Höga mätvärden för T4 fritt föranledde kontroll med två andra metoder, vilka emellertid gav vitt skilda mätresultat. Hög total mellanlaboratoriespridning sågs vid mätningen av T4 fritt som följd av stora skillnader mellan mätvärdena för de skilda metoderna (Tabell II). Det var en anmärkningsvärd fördelning av metodmedelvärdena, nämligen låga med en metod, värden inom referensintervallet med fyra metoder och höga till mycket höga värden med fyra metoder. Som jämförelse ses att mellanlaboratoriespridningen för den mest använda metoden var endast ca 10 procent av den totala mellanlaboratoriespridningen. Med denna metod erhölls ett värde inom referensintervallet på ca 20 pmol/l. Endast ett laboratorium hade mätt T4. Mätvärdet var påtagligt högt. Detta laboratorium använde samma typ av metodik som det som gav de mest uttalat förhöjda mätvärdena för T4 fritt. För övriga mätningar förelåg inga avvikelser från det normala. Efter behandling vid sjukhusets tarmterapienhet Tabell I. EQUALIS-utredning av Fall 1. S-TSH 1,70 mie/l (CV 8,1 procent); referensintervall 0,4 4,0 (trunkerat högt mätvärde med metoden från Företag 1) S-TSH (TSH-30) 1,10 mie/l; referensintervall 0,3 3,0 (ett laboratorium) 22,5 pmol/l (CV 41 procent) 17,6 pmol/l (CV 14 procent) efter uteslutning av mätvärden fritt 5,70 pmol/l (CV 31 procent) 4,80 pmol/l (CV 17 procent) efter uteslutning av mätvärdena 1,85 nmol/l (CV 28 procent) 1,63 nmol/l (CV 14 procent) efter uteslutning av mätvärdena Tabell II. EQUALIS-utredning av Fall 2. S-TSH 2,27 mie/l (CV 15 procent); referensintervall 0,4 4,0 S-TSH (TSH-30) 1,60 mie/l; referensintervall 0,3 3,0 (ett laboratorium) 28,6 pmol/l (CV 33 procent) (metod från ett av diagnostikaföretagen) 21,2 pmol/l (CV 3,8 procent) 215 nmol/l (ett laboratorium) fritt 6,18 pmol/l (CV 14 procent) 2,20 nmol/l (tre laboratorier) blev patienten besvärsfri, men besvären har senare återkommit. Kommentar. Med fem av nio mätmetoder erhölls avvikande mätvärden för T4 fritt (höga värden med fyra metoder, lågt värde med en metod). Ett flertal av de erhållna mätvärdena för T4 fritt var överraskande. De var oförenliga med diagnosen hypotyreos, likaså med de normala värdena för TSH, T3 och T3 fritt. Patienten har heller aldrig företett några symtom eller tecken som vid tyreotoxikos eller Graves oftalmopati. De samlade resultaten talar för normal tyreoideafunktion och för att avvikande mätvärden är uttryck för analytisk interferens. En rekommendation till patientansvarig läkare är att patienten fortsatt bör undersökas med TSH-mätning och sådan metodik för tyreoideahormonmätning som inte är känslig för denna analytiska interferens, vars natur ännu är oklar. Fall 3 Patienten är en 29-årig man som sökt på grund av hjärtklappning, svettningar och känsla av darrighet i händerna. Tyreoideautredning vid hemmalaboratoriet visade TSH 1,3 mie/l (inom referensintervallet), T4 fritt 25 pmol/l, dvs omkring eller över övre referensintervallsgränsen, och T3 fritt 9,4 pmol/ l, dvs förhöjt värde. TSH-värdena var samstämmigt inom referensintervallet, och relationen mellan medelvärdena för TSH och TSH-30 var den förväntade (Tabell III). Den totala mellanlaboratorievariationen för såväl T4 fritt som T3 fritt var hög. Mätvärde över referensintervallet sågs med en metod för T4 fritt och med två metoder för T3 fritt. Dessutom sågs hög total mellanlaboratorievariation för T3, där några metoder visade värden inom referensintervallet och andra visade låga värden. Relationen mellan fritt och totalt T4 låga värden för T4 samtidigt med normala eller måttligt förhöjda mätvärden för T4 fritt talar för att det föreligger brist på ett bärarprotein, sannolikt TBG (tyroxinbindande globulin), alternativt nedsatt bärarproteinaffinitet för T4. Vid den fortsatta utredningen bekräftades att patienten har TBG-brist. TBG kunde nämligen inte påvisas med immunke- Läkartidningen Nr 5 2005 Volym 102 297

Tabell III. EQUALIS-utredning av Fall 3. S-TSH 0,77 mie/l (CV 15 procent); referensintervall 0,4 4,0 S-TSH-30 0,47 mie/l; referensintervall 0,3 3,0 21 pmol/l (CV 26 procent) 34 och 36 nmol/l (två laboratorier, två metoder) fritt 7,4 pmol/l (CV 44 procent) 0,88 nmol/l (CV 31 procent) Tabell IV. EQUALIS-utredning av Fall 4. S-TSH 0,05 mie/l (CV 30 procent); referensintervall 0,4 4,0 7,6 pmol/l (CV 18 procent) 59 nmol/l (två laboratorier) fritt 21,8 pmol/l (CV 34 procent) 12,6 nmol/l (CV 38 procent) Antikroppar mot 1 100 10 3 arbiträra enheter/l; referensintervall <60 tyreoperoxidas (ett laboratorium) misk teknik, vilket innebar att koncentrationen var lägre än 2 mg/l (referensintervall 10 25 mg/l). Nedsatt bindningsaffinitet hos TBG för tyreoideahormon var därmed osannolik som (enda) orsak till de sänkta totalhormonkoncentrationerna [3, 4]. Sekvensanalys av genen för TBG visade en sekvensavvikelse i exon 2, ledande till aminosyrasubstitutionen tryptofan 190 till arginin [Anders Isaksson, opubl resultat]. Kommentar. Patienten har TBG-brist, troligen som följd av en tidigare ej påvisad mutation i TBG-genen. Ett liknande utfall för tyreoidearelaterade mätningar sågs i ett annat utredningsfall, där kompletterande utredning påvisat TBG-brist som följd av en identisk mutation [Anders Isakssson, opubl resultat]. Denne patient saknade symtom och tecken på tyreoideafunktionsrubbning. Han hade nämligen rekryterats som frisk försöksperson till en läkemedelsstudie, och avvikelsen noterades i samband med den rutinmässiga laboratorieutredningen före studien. Fällning av proteiner med polyetylenglykol normaliserade inte mätvärdet. Detta resultat talar mot att analytisk interferens betingad av antikroppar mot liganden, dvs den uppmätta substansen, eller av heterofila antikroppar skulle ligga bakom det förhöjda mätvärdet för T4 fritt. Orsaken till de varierande mätvärdena för fria tyreoideahormoner, i några fall förhöjda, var i stället troligen att de aktuella mätmetoderna inte ger korrekta mätvärden för prov med starkt avvikande koncentrationer av bärarproteiner för tyreoideahormoner. Samma torde gälla även för de metoder för T3 som gav mätvärden inom referensintervallet. För TSH sågs med samtliga mätmetoder normala förhållanden, talande för att patienten var eutyreoid. Patientens symtomatologi kunde således inte visas vara uttryck för tyreotoxikos. Fall 4 Patienten är en 42-årig kvinna som remitteras för kraftig viktnedgång (17 kg) och viss palpationsömhet över tyreoidea. Förhöjd SR, 85 mm. Mätvärdena vid tyreoideautredning har varierat påtagligt. Under våren 2002 sågs höga T3-värden. I början av juli var koncentrationen däremot normal av T3 fritt (5,0 pmol/l). T4 fritt var då 11 pmol/l, dvs inom nedre delen av referensintervallet. TSH-koncentrationen var låg (0,01 mie/l). En månad senare var mätvärdet för T4 fritt oförändrat men högt för T3 fritt, >40 pmol/l. Värdena blev väsentligen samma med två olika metoder. Ytterligare en månad senare var koncentrationerna normala av TSH (2,8 mie/l) och av T4 fritt (13 pmol/l) (ingen analys av fritt eller totalt T3 gjordes vid detta tillfälle). Antikroppar mot TSH-receptorn kunde inte påvisas. Spårjodupptaget var lågt. Patienten förnekade jodintag, särskilt hostmedicin, röntgenundersökning med jodkontrast och hälsokost- eller bantningspreparat, Brämhults jos (innehåller alger) etc. Genomgående sågs stora skillnader mellan laboratoriernas mätvärden, vilket ledde till stor total mellanlaboratorievariation (Tabell IV). För TSH kan detta vara en följd av den mycket låga koncentrationen. För T4 fritt sågs en påtaglig skillnad mellan metoderna; som jämförelse kan nämnas att låg spridning sågs för en metod med sex användare (CV 3,0 procent). För T3 sågs särskilt påtaglig skillnad mellan metoderna, vilket endast delvis kan förklaras genom skillnader i kalibrering. För T3 fritt var det en anmärkningsvärd skillnad mellan mätvärdena från två användare av en metod, 36 respektive >46 pmol/l, dvs mycket höga värden, medan andra laboratorier fick mer måttligt förhöjda värden. För två andra metoder med ett flertal användare var spridningen inom metodgrupperna låg, CV <4,0 procent. Kommentar. Mot bakgrund av den samlade bilden var analytisk interferens osannolik som orsak till de överraskande mätvärdena. Koncentrationen av TSH var låg, talande för supprimerad TSH-insöndring. Höga koncentrationer sågs av fritt och totalt T3 med påtaglig skillnad mellan laboratorier och metoder. Däremot var koncentrationerna av fritt och totalt T4 låga. Mest sannolik orsak torde vara intag av T3- eller T3-liknande preparat även om anamnesen inte gav hållpunkter för detta. Skillnaderna i mätvärden för de olika metoderna skulle i så fall kunna vara uttryck för skillnader mellan antiserum riktade mot T3 i analytisk specificitet och korsreaktivitet med T3-derivat. Endogen T3-tyreotoxikos som följd av destruktionstyreoidit (subakut tyreoidit) kan emellertid inte uteslutas som bidragande faktor med tanke på det höga SR-värdet och palpationsömheten över sköldkörteln, även om T4-tyreotoxikos brukar ses vid detta tillstånd. Förhöjda mätvärden för antikroppar mot tyreoperoxidas talar för att patienten i botten har en autoimmun tyreoideasjukdom. Analytisk interferens Det var bara ett av de i Sverige anlitade diagnostikaföretagen som hade mätmetoder som påverkades av analytisk interferens i provet från Fall 1. Däremot var det inte mindre än fem av nio metoder för T4 fritt som påverkades i provet från Fall 2. Riktningen av påverkan i detta fall skilde också mellan metoderna: falskt höga värden med fyra metoder och falskt lågt värde med en metod. I detta fall påverkades också den enda för detta prov använda metoden för T4. För denna patient var det alltså svårt att klargöra orsaken till de avvikande mätvärdena utan att ha tillgång till samtliga mätmetoder i landet. Analytisk interferens vid immunkemisk mätning uppmärksammas allt mer i litteraturen [5-27]. Sannolikt kan alla analysmetoder någon gång ge felaktiga och missvisande analysresultat för enstaka patienter och på grund av analytisk interferens, men det förefaller oss som om vissa företag är mer framgångsrika än andra när det gäller att optimera reagenssammansättningen. Graden av interferens tycks vara oförändrad genom åren, även om det finns fall beskrivna där interferensen varit av övergående natur [8, 20, 25]. Har interferens påvisats hos en patient bör man undvika de aktuella mätmetoderna vid den laboratoriemässiga uppföljningen av patienten. Man bör också vara medveten om risken för felaktiga mätvärden vid immunkemisk mätning även av andra plasmakomponenter, t ex hormoner och hjärt- och tumörmarkörer. Variation från tid till annan i graden av avvikelse för värdena från mätning av prov från en viss patient kan vara en 298 Läkartidningen Nr 5 2005 Volym 102

EQUALIS endokrinologigrupp Expertgruppen för endokrinologi Göran Lindstedt (ordförande), professor emeritus, Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet (goran.lindstedt.gu@telia.com) Charlotte Becker, med dr, specialistläkare, klinisk kemi, Universitetssjukhuset MAS, Malmö (charlotte.becker@klkemi.mas.lu.se) Per Bjellerup, med dr, överläkare, kliniskt kemiska laboratoriet, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge (per.bjellerup@karolinska.se) Anders Isaksson, överläkare, docent, klinisk kemi och farmakologi, Universitetssjukhuset i Lund (anders.isaksson@klinkem.lu.se) Kerstin Larsson, specialist-bma, kliniskt kemiska laboratoriet, Falu lasarett (kerstin.m.larsson@ltdalarna.se) Mats Stridsberg, överläkare, docent, Akademiska laboratoriet, klinisk kemi och farmakologi, Akademiska sjukhuset, Uppsala (mats.stridsberg@akademiska.se) EQUALIS Gunnar Nordin, leg läkare, verkställande direktör (gunnar.nordin@equalis.se) Lena Hård, biomedicinsk analytiker (lena.hard@equalis.se) Håkan Lund, biomedicinsk analytiker, programkoordinator (hakan.lund@equalis.se) följd av förutom biologisk variation av interferentens koncentration variationer i reagenssammansättning mellan skilda produktionssatser av mätmetodens reagenser. I ett fall av Graves sjukdom som undersökts inom EQUALIS var det sannolikt åtminstone två skilda produktionssatser av reagenser som gav falskt höga mätvärden för TSH, ledande till att mätvärdena blev falskt normala [10]. Graden av avvikelse från det förväntade värdet skilde påtagligt mellan reagenssatserna. Analytisk interferens var också den orsak till avvikande mätvärden som först aktualiserades för de övriga två patienterna, men här befanns orsakerna vara andra. Bärarproteinrubbning Tyreoideahormoner transporteras i blodbanan till >99 procent bundna till bärarproteiner som TBG, transtyretin (tidigare benämnt prealbumin) och albumin. Regleringen av dessa proteiners koncentrationer sker huvudsakligen oberoende av de faktorer som reglerar koncentrationerna av de fria, ickeproteinbundna hormonfraktionerna. I allt större utsträckning har därför mätning av T4 fritt ersatt mätning av totalt T4. Tyvärr påverkas flera metoder för mätning av fria tyreoideahormoner av provets bärarproteinhalt, vilket illustreras av Fall 3. Vid oklara fall med avvikande mätvärde för T4 fritt kan det därför vara motiverat att mäta koncentrationen även av totalt T4. Under de gångna åren har vi i samma sjukvårdsområde mött två individer utan känd släktrelation, som båda har brist på TBG. Överraskande nog hade de samma mutation ej tidigare beskriven! Vi betraktar avvikelserna i detta fall av TBG-brist som felaktiga mätvärden med ett flertal metoder för mätning av fria tyreoideahormoner. Misstänkt tyreoideahormonresistens Ett av de differentialdiagnostiska alternativen i Fall 2 var nedsatt känslighet för tyreoideahormon,»tyreoideahormonresistens«. Två metoder för mätning av T4 fritt gav nämligen höga mätvärden i hemmalaboratoriet samtidigt som TSHkoncentrationen inte var supprimerad. Den fortsatta utredningen illustrerade att det vid misstänkt tyreoideahormonresistens är viktigt att klargöra om sådana avvikande mätvärden i stället är uttryck för analytisk interferens, bärarproteinförändring, allmänsjukdom (»nonthyroidal illness«) och/eller TSH-producerande hypofystumör [28, 29]. Thyreotoxicosis factitia eller destruktionstyreoidit? I en av de mest uppmärksammade artiklarna i Läkartidningen år 2003 [30] redogjordes för avvikande tyreoideahormonvärden efter intag av ett»bantningspreparat«innehållande 3,5,3 -trijodtyreoättiksyra (tiratricol, TRIAC). Det rörde sig alltså om en tyreomimetisk substans som korsreagerar vid mätning av fritt och totalt T3 [30-32]. Mätvärdena i Fall 4 uppvisar stora likheter med vad som iakttogs hos dessa personer. Liksom fallen i nämnda artikel [30] skulle Fall 4 och andra tidigare observerade fall [Håkan Widell, pers erfarenhet] kunna uppfattas som fall av sekundär hypotyreos på basen av mätningar av TSH och T4 fritt. Misstanke om hypofysnära tumör blir den logiska följden. Thyreotoxicosis factitia kan vara en följd av intag av tyreoideahormon, ett biologiskt aktivt kemiskt derivat eller av tyreoideavävnad, färsk eller torrpreparat. I en epidemiologisk studie av >1 200 kvinnor [33] sågs ett fall av förhöjt T3-värde (8,8 nmol/l) hos en kvinna som intagit T3-preparat för egenbehandling av obesitas. Koncentrationen av tyreoglobulin i serum var låg som uttryck för hämmad TSH-insöndring [33, 34]. Åren 1987 1988 beskrevs från två regioner i den amerikanska Mellanvästern epidemiska utbrott av tyreotoxikos, som efter långvarigt utredningsarbete kunde hänföras till förtäring av kött innehållande tyreoideavävnad (»hamburger thyrotoxicosis«) [35, 36]. Liknande fall är kända från andra världskriget (Polen, Danmark), ett möjligt sådant fall iakttogs i Göteborg för några år sedan, och ett fall av»recidiverande«tyreotoxikos under elva år beskrevs nyligen från Kanada [37]. Ytterligare orsaker till»epidemisk tyreotoxikos«har ansetts vara jodkontamination av födan [38]. Intag av s k hälsopreparat med högt jodinnehåll, t ex från alger, är känt för att åstadkomma akut tyreotoxikos. Andra fall anses ha varit destruktionstyreoidit [39]. Laboratorieutredningen vid misstänkt thyreotoxicosis factitia måste planeras i samråd mellan klinik och laboratorium och kan omfatta mätningar av tyreoideahormoner, TSH, tyreoglobulin, antikroppar mot tyreoglobulin samt indikatorer på akut inflammatorisk reaktion [40], eventuellt även jodid i urin. Mätning av upptag av radioaktiv jodid, liksom skintigrafi med 99m Tc-perteknetat, kan inte differentiera mellan thyreotoxicosis factitia och destruktionstyreoidit. Fynd av högt upptag utesluter emellertid båda diagnoserna. Lågt radionuklidupptag är förenligt med båda tillstånden och talar mot hypertyreos, dvs ökad syntes av tyreoideahormon (som vid Graves sjukdom, autonomt adenom etc). Behövs centraliserad laboratoriediagnostik? Analytisk interferens, om än förhållandevis ovanlig, är den källa till laboratoriefel som anses ha de allvarligaste medicinska och ekonomiska konsekvenserna för patient och samhälle [John Seth, UKNEQAS (United Kingdom National External Quality Assessment Service), Edinburgh, pers information, 10, 41, 42]. Från ledande svenska laboratorier med stor erfarenhet av immunkemiska mätningar har bristfälliga ekonomiska resurser framhållits som en viktig anledning till att analytisk interferens som orsak till avvikande mätvärden sällan upptäcks vid laboratoriet. Man betonar betydelsen av att svarsmottagaren ger återkoppling till laboratoriet om möjligheten av ana- 300 Läkartidningen Nr 5 2005 Volym 102

lytisk interferens, med påverkan på patientens mätvärden, som ett naturligt inslag i den kontinuerliga kvalitetsförbättringen av såväl patientvård [43] som laboratoriemedicin [29, 44]. Erfarenheterna från de gångna årens verksamhet med autentiska utredningsfall i EQUALIS regi är emellertid att endast omkring hälften av de deltagande laboratorierna besvarar och/eller kommenterar frågeställningarna eller deltar aktivt i utredningarna som ett led i kvalitetssäkring av sin egen laboratorieverksamhet. Övriga deltagare, till och med enstaka universitetslaboratorier, rapporterar endast erhållna mätvärden och avstår från försök till analyserande kommentarer. Detta gäller även för så pass centrala frågor som om analytisk interferens kan ha påverkat avvikande mätvärden. Som exempel kan nämnas att sju laboratorier använde metoder från Företag 1 i Fall 1. Endast tre kommenterade resultaten och besvarade frågeställningarna. Fyra av de sju laboratorierna som levererade gravt felaktiga mätvärden som följd av metodinterferens tog alltså inte ställning till om analytisk interferens skulle kunna ligga bakom de förbryllande mätvärdena! Vi vet inte men har skäl att anta att dessa rutiner är representativa även för laboratoriernas handläggning av ordinarie patientprov. Det är således tydligt att förmågan att utreda eventuell analytisk interferens vid immunkemisk mätning varierar mellan landets laboratorier. Orsakerna är flera, t ex otillräcklig utbildning, avsaknad av metodbeskrivningar för sådana utredningar för de enskilda mätmetoderna, bristande resurser i form av tid och erfarenhet samt, inte minst, att tillgång till alternativ mätmetodik för de olika komponenterna i regel saknas vid de enskilda laboratorierna. Vi tror därför att det finns ett behov av en centralt administrerad verksamhet av det slag vi här skisserar. Efter flera års erfarenhet kan EQUALIS nu erbjuda mätningar av prov från patienter där svårighet föreligger vid tolkningen av de lokalt erhållna mätvärdena (Fakta 1). * Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna. Referenser 1. Lindstedt G, Ekman R, Fernlund P, Forberg R, Lindblad B, Hellsing K, et al. Kan man lita på laboratoriet? Ökat behov av patientrelaterad kvalitetssäkring. Läkartidningen 1999;96:4028-31. 2. Lindstedt G, Ekman R, Forberg R, Isaksson A, Stridsberg M, Hård L, et al. Stort mörkertal för analytisk interferens. Oväntade laboratorievärden kan, om de misstolkas, leda till fel diagnos och behandling. Läkartidningen 2002;99:2492-4. 3. Lindstedt G, Becker C, Bjellerup P, Isaksson A. Larsson K, Stridsberg M, et al; EQUALIS endokrinologigrupp. Laboratoriemässig tyreoideadiagnostik samarbete över disciplingränserna. Internationell konsensus i svenskt perspektiv. Läkartidningen 2005;102:302-6. 10. Lindstedt G, Ekman R, Fernlund P, Forberg R, Isaksson A, Hellsing K, et al. Medicinska konsekvenser av falskt normala TSH-värden. Klinisk Kemi i Norden 2000;12(1):7-12. 15. Ismail AA, Walker PL, Cawood ML, Barth JH. Interference in immunoassay is an underestimated problem. Ann Clin Biochem 2002;39:366-73. 17. Levinson SS, Miller JJ. Towards a better understanding of heterophile (and the like) antibody interference with modem immunoassays. Clin Chim Acta 2002;325:1-15. 18. Marks V. False-positive immunoassay results: a multicenter survey of erroneous immunoassay results from assays of 74 analytes in 10 donors from 66 laboratories in seven countries. Clin Chem 2002;48:2008-16. 20. Benvenga S, Trimarchi F. Thyroid hormone autoantibodies in Hashimoto s thyroiditis: often transient but also increasingly frequent. Thyroid 2003;13:995-6; author reply 996. 22. Luzzi VI, Scott MG, Gronowski AM. Negative thyrotropin assay interference associated with an IgG paraprotein. Clin Chem 2003;49:709-10. 23. Park A, Edwards M, Donaldson M, Ghatei M, Meeran K. Interfering antibodies affecting immunoassays in woman with pet rabbits. BMJ 2003;326:541-2. 24. Preissner CM, O Kane DJ, Singh RJ, Morris JC, Grebe SK. Phantoms in the assay tube: heterophile antibody interferences in serum thyroglobulin assays. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:3069-74. 25. Shimon I, Pariente C, Shlomo-David J, Grossman Z, Sack J. Transient elevation of triiodothyronine caused by triiodothyronine autoantibody associated with acute Epstein-Barr-virus infection. Thyroid 2003;13:211-5. 26. Andersen DC, Koch C, Jensen CH, Skjodt K, Brandt J, Teisner B. High prevalence of human anti-bovine IgG antibodies as the major cause of false positive reactions Fakta 1 Har ni patientfall där laboratorieresultaten är svårtolkade? Överväg i så fall att via det lokala laboratoriet låta EQUALIS genomföra mätningar av patientprovet på utvalda laboratorier i Sverige. Genom mätning med ett representativt urval av metoder, och bedömning av mätvärdena av expertis inom fältet, erhålls en klarare bild av provets sammansättning av de aktuella komponenterna. Eventuellt ges även förslag till ytterligare laboratoriemedicinsk utredning och/eller faktorer att ta hänsyn till inför framtida mätningar. Förutsättningarna är att utredningen görs efter kontakt och diskussion med det lokala laboratoriet, att patienten är införstådd med förfarandet, att provet kan tas utan risk för patienten och att provtagning och transport sker på ett tekniskt tillfredsställande sätt. Patientidentiteten kommer att vara känd endast av patientansvarig läkare och av det lokala laboratoriet. Inom EQUALIS är allt provmaterial och annan dokumentation avidentifierade. Utredningarna är kostnadsfria för remittenten. Deltagande laboratorier finansierar EQUALIS administration av verksamheten med en årlig avgift och täcker själva analyskostnaderna, som utgör en del av kostnaderna för kvalitetssäkring av verksamheten. Kontakta Gunnar Nordin för närmare upplysningar (gunnar.nordin@equalis.se) in two-site immunoassays based on monoclonal antibodies. J Immunoassay Immunochem 2004;25:17-30. 27. Sapin R, Agin A, Gasser F. Misleading high thyrotropin results obtained with a two-site immunometric assay involving a chimeric antibody. Clin Chem 2004; 50:946-8. 29. Baloch Z, Carayon P, Conte-Devolx B, Demers LM, Feldt-Rasmussen U, Henry JF, et al. Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Thyroid 2003;13:3-126. http://www. nacb.org/lmpg/thyroid_lmpg_pdf.stm 30. Arvidsson C, Forberg R, Jansson R, Tenerz Å. Bantningspreparat gav svårtolkade sköldkörtelrubbningar. Varning för bruk av»eat & Lose». Läkartidningen 2003; 100:1518-21. 37. Parmar MS, Sturge C. Recurrent hamburger thyrotoxicosis. CMAJ 2003;169:415-7. 40. Pearce EN, Bogazzi F, Martino E, Brogioni S, Pardini E, Pellegrini G, et al. The prevalence of elevated serum C-reactive protein levels in inflammatory and noninflammatory thyroid disease. Thyroid 2003;13:643-8. 43. Medical Professionalism Project. Medical professionalism in the new millennium: a physician s charter. Lancet 2002;359:520-2. 44. Plebani M. Appropriateness in programs for continuous quality improvement in clinical laboratories. Clin Chim Acta 2003;333:131-9. I Läkartidningens elektroniska arkiv http://ltarkiv.lakartidningen.se är artikeln kompletterad med fullständig referenslista =artikeln är referentgranskad SUMMARY In 1996, the Endocrinology Group in EQUALIS, in collaboration with The Thyroid Unit at The Section of Endocrinology at Sahlgrenska University Hospital, introduced a»patient-related«quality assurance program. Serum samples from patients with established or suspected thyroid disorder and/or results from thyroidrelated biochemical measurements which were at variance with the clinical presentation, were analyzed by the participants of an external quality assurance program in endocrinology. The results from this program were informative as regards capacity, in the individual laboratories, for the evaluation of analytical and/or biological factors causing unexpected results from the measurement of thyroidrelated serum components. We now present four clinical cases, which had offered diagnostic problems. EQUALIS, in collaboration with the participants of the external quality assurance program in endocrinology and on the basis of experiences from this program, now offers a diagnostic service for clinical chemistry laboratories and physicians when they are confronted with unexpected results from the immunochemical measurement of analytes included in the program. Göran Lindstedt, Samir Dzaferagic, Per Hansson, Ernst Nyström, Bengt O Samuelsson, Håkan Widell; and the EQUALIS Endocrinology team Correspondence: Göran Lindstedt, Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet, (goran.lindstedt.gu@telia.com) Läkartidningen Nr 5 2005 Volym 102 301