Hemoglobinsjukdomar Britta Landin & Sissel Saltvedt
Varför överväga Hb-sjukdom vid graviditet? Screeningprogram Anamnes (familj eller etnicitet) Mikrocytos (inte järnbrist) Anemi (mikrocytär o/e hemolytisk)
Hemoglobinsjukdomar (Hb disorders, Haemoglobinopathies) Thalassemier Bärarskap: mikrocytos Hb-varianter Bärarskap: sällan symptom Obalanserad syntes, normal proteinstruktur Normal syntes, onormal proteinstruktur
Oftast recessiv ärftlighet mor far A A 25 % 25 % 25 % 25 % A A A A
Utredningsgång vid misstänkt Hb-sjd 1. Anamnes (etnicitet, sjukhistoria, blodstatus över tid) 2. Blodstatus (Hb, MCH) 3. Järnstatus (Ferritin, ev Transferrinmättnad o/e stfr) 4. B-Hemoglobinfraktioner ( Hb-elfores, inte elfores utan kromatografisk analys, HPLC) 5. Eventuellt fortsatt undersökning på DNA-nivå 6. Eventuellt familjeutredning
Två olika kromosomer Alfa-globin gener Beta-globin gener HbA 0 HBA1 resp HBA2 HBB Hb-proteinet är en tetramer Kromosom 11 Kromosom 16
Olika Hb-fraktioner förekommer normalt Fraktion Globiner Andel hos nyfödd (%) Andel hos vuxen (%) HbA a 2 b 2 <30 >90 (HbA 0 ) alfa - beta HbF α 2 g 2 alfa - gamma HbA 2 a 2 d 2 alfa - delta >70 <1 0 2-3
Neonatal switch från HbF till HbA 0 Hb A 0 Gamma Hb F W. G. Wood, Br. Med. Bull. (1976) 32:282-287
Thalassemi Beta-thalassemi Brist på beta-globin i relation till alfaglobin Alfa-thalassemi Brist på alfa-globin i relation till betaglobin Obalansen är problemet, inte syntesminskningen per se
Beta-Thalassemi oftast punktmutation Nedsatt (β + ) eller upphävd (β 0 ) syntes av beta-globin Produktionen av HbA 0 påverkas Kompensatorisk ökning av delta- och/eller gamma-globin, dvs HbA 2 och HbF stiger Heterozygoti beta-thalassemia minor Homozygoti ( samtidig heterozygoti ) beta-thal major
Global distribution av beta-thalassemi Stor variation gällande prevalens även inom enskilda länder/regioner Enstaka fall av svensk beta-thalassemi etc Wheatherall DJ, Nat Rev Genetics 2001; 2:245
Beta-Thalassemia major (Cooleys anemi) Överskott av fritt alfa-globin precipiterar membranskada intramedullär destruktion av röda blodkroppar perifer hypoxi Extramedullär blodbildning, skelettdeformiteter, splenohepatomegali, hjärtsvikt, endokrina rubbningar Barn föds friska (HbF), grav anemi utvecklas under första 6 mån Behandling: Benmärgstransplantation eller livslång transfusionsbehandling + järnelimination
Beta-Thal minor diagnostik hos vuxna Alltid mikrocytos (MCH <27 pg) Anemi är inte obligat (men vanligt under graviditet) HbA 2 förhöjt (motverkas av samtidig alfa-thalassemi eller järnbrist, gäller inte om samtidig Hb-variant) Atypiska former (deletioner etc) utan förhöjning av HbA 2
Fall 1 Kvinna 32 år, ursprung från Grekland Utredning 2013 (ej gravid): Hb 111 g/l MCH 21 pg (27-33) MCV 68 fl (82-98) Ferritin 29 ug/l Hb-fraktioner: HbA2 4,8 % (2.6-3.4) HbF 1 % (<1%) Sannolikt heterozygot beta-thalassemi. Inga tecken på Hb-variant eller uttalad alfa-thalassemi.
Forts 2015 tidigt gravid önskar DNA test inför ev fosterdiagnostik DNA-analys HBB-genen: Pat har heterozygot mutation c.93-21g>a (IVS-I-110 beta+) Maken heterozygot mutation c.315+1g>a (IVS-II-1 beta0) - båda klassiska beta-thalasssemi-mutationer Hur stor är risken för beta-thalassemia major hos fostret? Hur utreda fostret?
Forts CVB: DNA-sekvensering av HBB-genen visar att fostret är heterozygot anlagsbärare med samma sekvensavvikelse som modern Graviditeten: Normal Hur tänka inför ev ytterligare graviditet?
Alfa-Thalassemi ofta deletioner Normalt: Mycket mild - tyst - alfa-thal Kromosom nr 16-3.7 polymorfism?
Alfa-Thalassemi milda former Homozygot för tyst form Heterozygot för tvågens-deletion eller -a/-a --/aa Samma (milda) kliniska bild men olika risk-kalkyl för fostret Ofta MCH <27 pg, ibland lätt anemi, ej hemolys
Svår Alfa-Thalassemi α 0 α + --/-a --/-- Alfa-Thal med HbH (HbH= b 4 ) Alltid hemolytisk anemi, mycket varierande grad, sällan transfusionskrävande Alfa-Thal med hydrops Ej HbA, ej HbF Ytterst grav anemi redan hos fostret
Global distribution av alfa-thalassemi Enskild kromosom a + Enskild kromosom a 0 Wheatherall DJ, Nat Rev Genetics 2001; 2:245
Mild alfa-thalassemi diagnostik Tvågens-deletion anses alltid ge mikrocytos (MCH <27 pg) HbA 2 ibland lätt sänkt (som järnbrist!) Hb F påverkas ej Anemi är inte obligat DNA-diagnostik kan påvisa alfa-thalassemi, men knappast utesluta Olika testmetoder har olika effektivitet. Inte bara deletioner som orsak.
Bärare av thalassemi är inte sjuka Individer med beta-thal minor eller alfa-thal utan HbH bör få information, men betraktas som friska Hb-nivån under graviditet bedöms utifrån habitual Hb Behandla ev järnbrist mål S-Ferritin ca 100 µg/l Behandla ev B12-brist Ge Folsyra 1 mg/dag Om thalassemin inte var känd tidigare överväg om andra familjemedlemmar bör informeras
Hemoglobinsjukdomar (Hb disorders, Haemoglobinopathies) Thalassemier Bärarskap: mikrocytos Hb-varianter Bärarskap: sällan symptom Obalanserad syntes, normal proteinstruktur Normal syntes, onormal proteinstruktur
Hemoglobinvarianter The Big Four Hb E Beta globin cd 26 GAG AAG beta-thalassemisk heterozygot har ca 30 % Hb E Hb S Beta globin cd 6 GAG GTG sickle cell Hb heterozygot har ca 40 % Hb S Hb C Beta globin cd 6 GAG AAG Hb D Punjab/Los Angeles Beta globin cd 121 GAA CAA betydelse om samtidigt Hb S betydelse om samtidigt Hb S
Global distribution av Hb-varianter
Misstänkt thalassemi är ibland HbE Heterozygoter har ca. 30 % HbE Knappast några symptom utöver mikrocytos jfr mild thalassemi Homozygoter saknar normalt HbA (HbA 0 ) Mild mikrocytär anemi jfr klassisk beta-thalassemia minor Samtidig heterozygoti (HbE/beta-thal) kan sakna HbA 0 Kan ge svår hemolytisk anemi, ibland transfusionsbehov
Fall 2 32 år, från Thailand, make svensk Söker VC pga trötthet (Hb 102, MCV 63, MCH 22, Ferritin 51) Hb-fraktioner: Total avsaknad av normalt HbA. Den dominerande fraktionen består av en Hb-variant som motsvarar HbE. Bild förenlig med homozygot HbE eller samtidig heterozygoti för HbE och betanoll-thalassemi. Behöver diagnosen bekräftas? Om ja hur gör man? Hur bör man tänka inför graviditet?
HbS - Sickle cell hemoglobin Mutation i beta-globingenen ger förändrad struktur och förändrade fysikaliska egenskaper Heterozygoti ( sickle cell trait ) ger knappast risk för sickling. Sickle cell Homozygoti ger klassisk sicklecellsanemi disease, SCD Samtidig heterozygoti (HbS/HbC, HbS/beta-thal, HbS/HbD etc ger sjukdom liknande sicklecellsanemi)
Sickling vad är det? I syrefattig miljö och tillräcklig koncentration bildar det förändrade hemoglobinet kristaller som skadar cellmembranet Erytrocyterna deformeras (sickle celler) och passerar kapillärerna sämre Störd mikrocirkulation ger vävnadshypoxi med smärta, eventuellt infarkter, vasoocklusiv kris, akut svår anemi Alltid kronisk hemolytisk anemi
SCD och graviditet Mamman: ökade risker för vasocklusiva symptom, infektioner, tromboembolism, GIH/PE, prematur förlossning, snitt, blödning, död Fostret: ökad risk för fetal död, tillväxthämning, hemolys och anemi p g a immunisering, prematuritet Multidisciplinärt omhändertagande!
SCD handläggning gravida Prekonceptionell rådgivning Fosterdiagnostik, PGD? Folsyra 5 mg/d ASA som PE profylax, trombosprofylax frikostigt Undvika dehydrering om hyperemisis V b transfusion/erytraferes Vaginal förlossning OK Förlossning 38-40 v
Fall 3 21 år, född i Angola, hepatit B men f ö frisk Spontan DC/DA duplexgraviditet V22: Hb 73, MCV 59, MCH 18, Ferritin 7 Vilka prover bör man ta?
Forts Hb-fraktioner: HbA2 3,9% (2,6-3,4), HbF <1% heterozygot för en Hb-variant som motsvarar HbS, men diagnosen är inte helt säkerställd. Halten är lägre än vad som vanligen ses vilket kan tala för samtidig järnbrist eller alfathalassemi. Det kan också röra sig om en annan Hb-variant än HbS. Diagnosen HbS kan verifieras och alfa-thalassemi vidare undersökas på DNA-nivå Vad gör vi nu?
Forts Hämatologkonsult: Vid kvarstående mikrocytos efter att järnbristen är korrigerad stark misstanke på samtidig heterozygot alfa-thalassemi.. Rekommenderar molekylär diagnostik. DNA-HbS-genotyp: Heterozygoti för HbS bekräftas DNA-Alfa-Thalassemi: Homozygoti för en mycket vanligt förekommande alfa-thalassemi-gen (-3.7) Bör maken undersökas?
När ska man undersöka fadern? Om modern har beta-thal minor eller alfa-thal (särskilt om α 0 ): Undersök fadern med blodstatus. Mikrocytär? Om MCH <27 pg även Hemoglobinfraktioner. Vid brådska beställ även DNA-Alfa-Thal direkt Om moderna har HbS (oavsett htz eller hmz): Undersök fadern med blodstatus och Hb-fraktioner. Beta-thal? HbS? Annan relevant Hb-variant?
DNA-baserade undersökningar Alltid kombinerat med Hemoglobinfraktioner och blodstatus HBA genotypning (alfa-thalassemi) - ofta led i basal utredning HBB genotypning (beta-thalassemi) - behövs endast vid oklar fenotyp eller inför prenatal diagnostik Särskilda undersökningar krävs vid misstanke om atypisk beta-thalassemi
När överväga prenatal diagnostik? beta-thal minor + beta-thal minor alfa-thal + alfa-thal (varav minst en α 0 ) htz HbS + htz HbS htz HbS + beta-thal minor htz HbS + annan relevant Hb-variant Kontakta klinisk genetik för information, riskbedömning och genetisk rådgivning.
http://www.socialstyrelsen.se/ovanligadiagnoser/thalassemi http://www.socialstyrelsen.se/ovanligadiagnoser/sicklecellsanemi http://www.viss.nu/global/bilagor/hematologi/patientinformation_bar are_beta-thalassemi_2013.pdf https://www.gov.uk/guidance/sickle-cell-and-thalassaemia-screeningprogramme-overview Frågor? sissel.saltvedt@sll.se britta.landin@sll.se