Hemoglobinopatier och Hemokromatos. Honar Cherif MD PhD Hematologikliniken Uppsala Akademiska Sjukhuset

Transkript

1 Hemoglobinopatier och Hemokromatos Honar Cherif MD PhD Hematologikliniken Uppsala Akademiska Sjukhuset

2 Hemoglobinopatier Agenda Varför skall vi känna till sjukdomen? Epidemiologi, patologi, klinisk bild? Klinisk handläggning?

3 Hemoglobinopatier De vanligaste av ärftliga sjukdomarna WHO uppskattar att 7 % av världens befolkning bär på Hemoglobinopatianlag

4 Sverige från ett utvandringsland till ett invandringsland

5 Sverige från ett utvandringsland till ett invandringsland

6 Patogenes

7 Hemoglobin typer Hb A ( 2 β 2 ) ca 98% av normal vuxen hemoglobin Hb A 2 ( 2 δ 2 ) ca 2% av normal vuxen hemoglobin Hb F ( 2 γ 2 ) foster hemoglobin, ersätts av Hb A efter födseln

8 Patogenes Molekylär bakgrund stor gen deletion punkt mutation Kvalitativa mutationer förändringar i aa komponenten av globinet. T.ex. Hb S, Hb D. Kvantitativa förändringar minskad produktion av en globin kedja. T.ex. Thalassemi

9 Thalassemi (Thalassemia) Beskrevs först av Thomas Cooley 1925 Den vanligaste formen av genetisk betingade sjukdomar 3% av befolkningen i världen Ca bär på thalassemi genen Från grekiska θαλασσα, thalassa, hav αίμα, haima, blod De vanligaste typerna är alpha thalassemi beta thalassemi

10 Epidemiologi medelhavet, mindre Asien, Sydostasien, och södra Kina

11 Alpha-Thalassemi Produktionen av -globin kodas av 4 gener på kromosom 16 normal / bärare - / minor - /- --/ Hb H --/- hydrops fetalis --/--

12 Beta-Thalassemi Beta-globin genen finns på kromosom 11 Normal / Minor / 0 / + Intermedia 0 / + Major 0 / 0 + / +

13 Ärftlighet Autosomal recessiv sjukdom

14 Klinisk manifestation Thalassemi minor: Hb 90-normal Thalassemi intermedia: Hb g/l Thalassemi major: Hb < 70 g/l

15 Diagnos Anemiutredning Kronisk microcytär anemi utesluta järnbrist utesluta kronisk inflammatorisk tillstånd bekräfta Thalassemi Hemoglobin elektrofores Vid -thalassemi ökad HbA2 och Hb F Vid -thalassemi: lågt HbA2, HbH band?

16 Handläggning: Thalassemi minor Information Lugnande besked Ärftlig icke-symptomgivande tillstånd Är förenligt med full arbetsförmåga Kan inte förklara andra symptom eller sjukdomstecken Rådgivning inför graviditetsönskan Partner: ursprung, blodstatus, järnstatus, Hb-elektrofores Hanläggning vid graviditet Foster diagnostik: från vecka 11 anemi försämring vid graviditeten

17 Thalassemi Major Klinisk manifestation Microcytär anemi Ineffektiv erytropoes Nedsatt erytrocytöverlevnad Hemolys Splenomegali Hepatosplenomegali Extramedullär erytropoes

18 Klinisk manifestation Skelettförändringar Benmärgshyperplasi Osteoporos Tillväxthämning Sekundär hemokromatos Blodtransfusion Ökad järnupptag via GI kanalen

19 Behandling: Thalassemi major Livslång behandling med regelbundna transfusioner Mål bra livskvalitet närmast normal tillväxt hämning av extramedullär blodbildning Hb g/l Kräver oftast 2-3 enheter erykonc med 2-3 veckors intervall

20 Sekundär Hemokromatos = Järnförgiftning Normal årlig järn upptag i kroppen är ca 300 mg Erytrocytkoncentrat: ca mg per enhet Ökad järninlagring orsakar kroniska organskador Levercerrhos, leversvikt, levercancer Hjärtsvikt, hjärtrytm rubbningar Diabetes Hypotyroidism Hypoparatyroidism Hypogonadism Infektioner pga järninlagringen och immunpåverkan:yersinia enterocolitica, Klebsiella species, Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae

21 Behandling: Hemokromatos Påbörjas tidigt i barndomen Efter transfusioner eller s. Ferritin > 1000 Desferroxamine (Desferal) är standard behanlding Ges som sc eller iv infusion oftast 5 dagar per vecka Tid och resurskrävande Risk för hörsel- och synskador Infusionskomplikationer

22 Oral järn kelerare Deferriprone (Ferriprox) Effektiv järnmobilisering från Hjärtat Kombineras oftast med Desferal Risk för neutropeni som kan komma även vid långsamma doshöjningar 61patients DFO 43mg/kg/day for 5.7 days vrs DFP 92mg/kg/day T2* and EF improved more in the DFP group Pennell et al; Blood, 1 May 2006, Vol. 107, No. 9, pp

23 Oral järn kelerare Deferasirox (Exjade) Kan vara effektiv som underhållsbehandling Studier: Sänker S. Ferritin, lever/hjärta järninlagringar Gastrointestinala biverkningar Risk för S.Krea stegring Tolereras sämre hos äldre patienter Cappellini et alblood May 1;107(9):

24 Monitorering av Hemokromatosbehandling S. Ferritin: mål Leverenzymer Ultraljud av hjärtat Magnet Kamera: T2* bilder kan kvantifiera järninlagringen i levern, och hjärtat har minskat behovet till leverbiopsier

25 Magnet Kamera T2* Svår hjärtinlagring med minimal lever järn Svår leverpåverkan med minimal hjärtinlagring

26 Benmärgs/stamcells transplantation Botar sjukdomen HLA-identisk syskon: frisk/minor HLA- matchad donator stamceller eller navelsträngs stamceller? Mortalitetsrisk vs livskvalitet

27 Prognos Ca nyfödda barn per år har Thalassemi major 25-30% har tillgång till adekvat behandling med transfusioner och järnkelat terapi Hög mortalitet och morbiditet Ca 60 patienter i Sverige (21 sjukhus)?

28 Bra att veta Vid mikrocytär anemi utan järnbrist: misstänk Thalassemi! Thalassemi minor kräver ingen hematologisk utredning eller behandling (enbart info till pat) Thalassemi major/intermedia och Sickel cells är allvarliga kroniska tillstånd som kräver handläggning via hematologen

29 Paus Frågor?

30 Hemokromatos Honar Cherif MD PhD

31 Det goda Järnet Det onda Nödvändigt för livsprocesserna: enzymer, citronsyrecykel, hemoglobin mm Katalyserar bildande av toxiska syreradikaler, som skadar fett, protein, DNA

32 Vad är hemokromatos? För mycket järn i kroppen Inlagring i kroppens vävnader och organ Ökande järndepåerna medför en förhöjd oxidativ stress Olika följdsjukdomar såsom levercirros, diabetes och artrit

33 Sekundär Hemokromatos Sekundär hemokromatos Järnlagrande anemier Thalassaemia major/intermedia Sideroblastic anemi Kronisk hemolytisk anemi Transfusioner Kronisk lever sjukdom Hepatit C lever cirrhos Porphyria cutanea tarda Post-porto-caval shunting

34 Blodtransfusioner Vanligaste orsaken En enhet ery-konc innehåller Ca 225 mg järn

35 Kronisk blodtransfusion Thalassemia major Svår Sickel Cells sjukdom MDS Aplastisk anemi Myelofibros Leukemier lågmaligna lymfom med benmärgsengagemang Kroniska hemolytiska tillstånd Andra vanliga tillstånd

36 Vilka organ skadas? Levern S-Ferritin ~1500 Hjärtat Lederna Pancreas ~ ~ , variabelt Många tusen Hypofysen Ännu fler tusen

37 Till ex. Icke leukemisk död vid Myelodysplasi Hjärtsvikt 51% Infektion 31% Blödning 8% Lever cirrhos 8% Harris et al. WHO advisory comm. 1997

38 Behandling Behandling av grundsjukdomen t.ex. benmärgstransplantation Järnchelering Desferrioxamin (Desferal) iv/sc Deferiprone (Ferriprox) po Deferasirox (Exjade) po eller kombinationsbehandling

39 Dödsorsaker thalassemi UK Effektivare chelering Tanner et al 2008

40 Får man samma effekt vid maligna sjukdom? Äldre patienter Dålig prognos kortare överlevnad oftast komorbiditet Vilken patient har nytta av chelering? Studier pågår

41 Kostnad Inf. Desferal Årskostnad 4000 mg/v, 1 st engångspump 5276:-/mån 63312:- T. Ferriprox 75 mg/kg/d, vikt 75 kg: 7168:-/mån 86023:- T. Exjade 30 mg/kg/d, vikt 75 kg: 33135:-/mån :-

42 Primär Hemokromatos Bronsdiabetes/jämtlandssjuka

43 Epidemiologi Prevalens Autosomal recessivt sjukdom Heterozygoti finn hos 10% av befolkningen i norden Homozygot HFE-hemokromatos (type 1) >90% av fallen Prevalens för C282Y homozygositet = 3/1000 5/1000 Sammansatt heterozygota, C282Y/H63D Non HFE-hemokromatos: Sällsynt

44 Hepcidin Produceras i levern Högt evolutionärt konserverat även insekter har det 25 aa peptid upptäckt år reglerar både upptag och transfer av Fe, via ferroportin. Mutation i HFE-genen kan ge hepcidinbrist

45

46 Patofysiologi vid Hemokromatos 1 HFE-mutation minskar leverns hepcidinsyntes 1 HFEmutation 2 Hepcidinbrist påverkar duodenum, platsen för järnabsorption 3 Järnabsorptionen I duodenum ökar 4 Hepcidinbrist påverkar mjälten Lågt HEPCIDIN 4 Kromosom 6 5 Mjälten ökar utflödet av järn till plasma 6 På grund av 3 och 5 ökar plasmajärn, Transferrinmättnaden (Tsat) ökar 7 Ökad Tsat ger inlagring av järn I parenkym (även hjärta) 2 7 IRON Blood 6 5 Sple en 3 Duodenum

47 Klinik och diagnos > 75% är utan symptom vid diagnos. Utredning av lever sjukdom. Ledbesvär och trötthet är vanligaste presentation. Oklar trötthet, hjärtsvikt, ledbesvär, hypogonadism...mm Oftast hereditetsutredning av släkt till patienter

48 Klinik hos kvinnliga patienter Sjukdomen lika vanlig hos kvinnor som men 10 gånger mindre sannolikt att få symptomgivande sjukdom hos kvinnor Sent debut av kliniska manifestationer Orsak: Fysiologisk blodförlust? Mindre järn intag?

49 Sjukdomsförlopp

50 Primär hemokromatos Släktscreening:Transferrinmättnad föräldrar, syskon och barn i vuxenålder < 55 % ingen åtgärd upprepa efter några år > 55 % - genetisk diagnos (HFE) - s- ferritin - leverstatus

51 Primär hemokromatos Organskador vid avancerad sjukdom lever pancreas testis hypofys hjärta leder cirrhos, fibros, cancer fibros fibros, atrofi selektiv fibros fibros synovit Sådana skador ser vi knappast längre! Patienterna upptäcks vid annan provtagning

52 Primär hemokromatos, behandling Flebotomier Efter diagnos var 14:e dag tills s- ferritin är < 50 Underhåll målsättning s-ferr <50. varierande intervall, 2-6 mån Tappningsbehovet kan minska/upphöra med högre ålder

53 Bättras av blodtappning - leverfunktion - hudfärg - hepatosplenomegali - hjärtsvikt - överlevnad - diabetes (i 40 %)

54 Bättras ej - cancerrisk vid cirrhos - arthrit - portal hypertension - impotens, hypogonadism - diabetes (i 60 %)

55 Diet Spelar ingen stor roll Skall undvika Vitamin C Undvika alkohol överkonsumtion

56 Sammanfattning primär hemokromatos Tf-mättnad bästa screening S-ferritin stiger först i lägre medelåldern Genetisk diagnostik vid misstanke Ofarlig vid tidig upptäckt Blodtappningar standardbehandling Mål: s-ferritin <50 ug/l

57 Vilka andra sjukdomar behandlas idag med flebotomi? Att fundera på under fika pausen