Alfa 1-antitrypsinbrist

Transkript

1 Patientfall 1 Man född 1947 Alfa 1-antitrypsinbrist Aldrig rökt 2009 besök på vårdcentralen på grund av ökad andfåddhet vid ansträngning Spirometri: FEV 1 80% av förväntat Ingen åtgärd Eeva Piitulainen Lung- och allergisektionen SUS Malmö eeva.piitulainen@med.lu.se 2013 nytt besök på VC med ökade besvär Spirometri: FEV 1 61% av förväntat FEV 1 /FVC 0,63 Patientfall 1 Man född 1947 Patientfall 2 Kvinna född 1971 Blodprover: AAT-halt 0,26 g/l (normal 0,90-2,00) Pi-typning: PiZZ (homozygot AAT-brist) Leverprover: ASAT 0,80 µkat/l (ref. 0,25-0,75 µkat/l) ALAT 1,2 µkat/l (ref. 0,15-1,1 µkat/l) Bilirubin 33 µmol/l (ref µmol/l) ALP 3,4 µkat/l (ref. 0,6-1,8 µkat/l) GT 5,7 µkat/l (ref. 0,2-1,9 µkat/l) Rökare sedan 13 års ålder: 15 cigaretter/dag Sedan 2011 ökad andfåddhet vid ansträngning Våren 2013 besök på vårdcentralen pga långvarig hosta och ökad andfåddhet Spirometri: FEV 1 33% av förväntat Inhalationssteroider + bronkdilaterare Vid åb utebliven förbättring Kontroll av AAT och Pi-typning: PiZZ Normala leverenzymer Vad är alfa 1-antitrypsin (AAT)? Vad är alfa 1-antitrypsinbrist? AAT är s.k. akutfasprotein : halten i blodet stiger snabbt vid akuta tillstånd som infektioner (bakterier, virus), men halten stiger också vid kroniska sjukdomar och vid behandling med vissa läkemedel (t.ex. p-piller med oestrogen) AAT:s viktigaste enskilda uppgift är att skydda lungvävnad mot nedbrytande enzymer AAT-brist är ett ärftligt tillstånd (inte sjukdom) som innebär ökad risk för lungsjukdom (KOL/emfysem) leversjukdom (vid svår AAT-brist PiZZ) Nätverksträff astma/kol-ssk 2014 Piitulainen 1

2 Hur bildas AAT? AAT-halt och ärftlighet AAT bildas huvudsakligen i levern och cirkulerar med blodet till alla organ, bland annat till lungvävnad AAT AAT-halten i blodet styrs av 2 anlag (gen) De olika nedärvda AAT-molekylerna kallas med stora bokstäver beroende på hur snabbt de rör sig i elektriskt fält (elektrofores) F = Fast M = Medium S = Slow Z = Very slow Det finns totalt >100 varianter av AAT-molekylen Alla har två anlag för AAT Kombinationen av dessa anlag styr AAT-halten i blodet Ju lägre AAT-halt desto större risk för KOL/emfysem MM MZ SZ ZZ Normal AAT-halt (100%) Lätt AAT-brist (70-90%) Måttlig AAT-brist (40-60%) Svår AAT-brist (10-30%) Fenotyp AAT-halt (% av normal nivå) Risk för KOL/emfysem PiMM 100% Normal PiMZ 70 90% Lätt ökad hos rökare (?) PiSZ 40 60% Ökad hos rökare PiZZ 10 30% Kraftigt ökad Pi = Protease inhibitor Hur vanligt är AAT-brist? Hur vanligt är AAT-brist i Sverige? Svår AAT-brist (PiZZ) vanligast i södra Skandinavien (Danmark och Södra Sverige): 1/1600 mindre vanligt i norra Skandinavien (t.ex. i Lappland) och södra Europa Måttlig AAT-brist (PiSZ) är vanligast i södra Europa (t.ex. Italien, Spanien) MM (normal) MZ (lätt AAT-brist) SZ måttlig AAT-brist ZZ (svår AAT-brist) 95/100 (95 %) 1/22 (4,5 % ) 1/1600 (0,06 %) 1/1600 (0,06 %) (cirka 6000 personer) Nätverksträff astma/kol-ssk 2014 Piitulainen 2

3 Varför AAT-brist? Vad händer i levern? Endast en del av det AAT som bildas i levern utsöndras i cirkulationen Resten av AAT lagras i levern i typiska vakuoler (polymerer) Vid AAT-brist binder sig AAT-molekylerna till varandra och lagras som kedjor i leverparenkymet (polymerisering). Vid svår brist (PiZZ) utsöndras endast 15% av AAT i cirkulationen. Elektronmikroskopisk bild av polymerer av AAT-molekyler i levern Skillnader mellan vanlig KOL och KOL vid svår AAT-brist Normal AAT-halt 25-30% av rökare utvecklar KOL Symtom vid års ålder Typiska symtom för KOL med andnöd vid ansträngning Svår AAT-brist Alla rökare utvecklar KOL Symtom vid års ålder Symtomen kan tolkas som astma hos unga rökare och äldre icke rökare Datortomografi visar emfysem AAT-brist är underdiagnostiserad Enkät till 304 PiZZ-individer i USA: Medelvärde Ålder vid första symtom (min-max) Tid mellan första symtom och diagnos 35 (21-70) år 7 år Diagnos hos den första läkaren 25% Emfysemet är ofta basalt vid svår AAT-brist (apikalt emfysem vid vanlig KOL) Diagnos efter >3 olika läkare 44% Stoller et al 1994 Nätverksträff astma/kol-ssk 2014 Piitulainen 3

4 När skall AAT-halt kontrolleras? Förslag: Hos alla nya patienter med KOL Astma Pneumothorax Bronkiektasier Upprepade luftvägsinfektioner/lunginflammationer Hur diagnostideras AAT-brist? Blodprov: Analys 1: AAT-halt Alla sjukhus i Sverige Pris: 17 SEK (Region Skåne) Pi = Protease inhibitor Hur diagnostideras AAT-brist? Blodprov: Analys 2: Pi-typning Bestämning av anlagen Klinisk kemisk avdelning, SUS, Malmö Pris: 125 SEK (Region Skåne) Konsultremiss/allmän remiss Pi-typning skall beställas endast om AAThalten är sänkt! Pi = Protease inhibitor Pi-typning: Allmän remiss eller konsultremiss Risk för leversjukdom vid svår AAT-brist (PiZZ) Ökad risk för neonatal kolestas (gulsot) och även levercirros (skrumplever) tidigt i barndomen Ökad risk för levercirros och även levercancer i vuxen ålder (hos äldre) Oklart hur stor risken är hos vuxna men leversjukdom är den vanligaste dödsorsaken efter KOL/emfysem Många PiZZ-individer har alltid förhöjda leverprover Nätverksträff astma/kol-ssk 2014 Piitulainen 4

5 Behandling av AAT-brist Behandling av AAT-brist Den viktigaste behandlingen av AATbrist är att aldrig (börja) röka! De flesta icke rökare blir aldrig sjuka Passiv rökning kan ha viss betydelse Sedvanlig behandling för KOL Kirurgisk behandling Levertransplantation Endobronkiella ventiler Ofta god effekt vid svår AAT-brist Emfysemkirurgi Lungtransplantation vid svår respiratorisk insufficiens Den nya levern utsöndrar donatorns (normala) AAT normal AAT-halt Endast vid svår leversjukdom En av de vanligaste orsakerna till levertransplantation hos småbarn Intravenös tillförsel av AAT (substitution) Tillverkat från blodgivarblod Ges regelbundet som iv dropp för att hindra fortsatt emfysemutveckling Två studier har visat viss effekt på minskad förlust av lungvävnad på datortomografi Osäker klinisk effekt Ett registrerat läkemedel i Sverige (Prolastina ) Dyrt (läkemedelskostnad över 1 miljon SEK/år) AAT-registret Startades 1991 Avdelning för klinisk kemi i Malmö informerar registret om alla nya fall av svår AAT-brist (PiZZ) Alla vuxna (>18 år) från hela Sverige tillfrågas om deltagande Registret kontaktar den behandlande läkaren som frågar patienten om han/hon vill delta Rökvanor, yrke, symtom, diagnoser, lung- och leverfunktion rapporteras vid anmälan Uppföljning vart annat år Nätverksträff astma/kol-ssk 2014 Piitulainen 5

6 Increase of the Swedish AAT registry The Swedish AAT deficiency registry 2013 Number of patients per follow-up Incl Resultat från AAT-registret Resultat från AAT-registret Aldrig-rökare har väsentligen normal lungfunktion upp till 50 års ålder Efter 50 års ålder åldras lungorna något snabbare än hos friska Arbete som lantbrukare innebär ökad risk för nedsatt lungfunktion och ökade symtom Prognosen vid svår AAT-brist (PiZZ) är bättre än vad tidigare studier har visat både hos rökare och icke rökare. Kvinnorna förefaller ha bättre förväntad överlevnad än män. Rökningsstopp innan utveckling av respiratoriska symtoms förbättrar överlevnad hos ex-rökare. Aldrig-rökare som har identifierats pga hälsokontroll har samma överlevnad som svensk befolkning i genomsnitt Resultat från AAT-registret KOL/emfysem är den vanligaste dödsorsaken hos PiZZ-individerna 45 % hos aldrig-rökare 68 % hos (ex)rökare Leversjukdom (levercirrhos och hepatocellulär cancer) är den näst vanliga dödsorsaken 28 % hos aldrig-rökare 8 % hos (ex)rökare Lungtransplantation ger bättre överlevnaden Bättre överlevnad efter lungtransplantation hos PiZZindivider än vanliga KOL-patienter AAT-registret - toppen av ett isberg 20 % 80 % Symtom? Diagnos?? Nätverksträff astma/kol-ssk 2014 Piitulainen 6

7 Slutsatser AAT är ett akutfasprotein AAT bildas I levern Vid svår AAT-brist (PiZZ) utsöndras endast 10-15% av AAT ut i cirkulationen Ökad risk för KOL/emfysem Ökad risk för leversjukdom Samma behandling som vid KOL Nya behandlingsformer studeras Ofta lång tid från symtom till diagnos Nätverksträff astma/kol-ssk 2014 Piitulainen 7