Hemoglobinopatier Vanligaste ärftliga sjukdomarna Vanligaste anemiorsakerna globalt Två typer Kombinationer förekommer Hemoglobinopatier

Transkript

1 Hemoglobinopatier Herman Nilsson-Ehle Sektionen f Hematologi & Koagulation Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg Hemoglobinopatier Vanligaste ärftliga sjukdomarna beror på mutationer i globingenerna Vanligaste anemiorsakerna globalt Bärarskap ger ökad motståndskraft mot malaria 5% bärare, barn/år föds m svår hemoglobinopati Två typer Nedsatt produktion av globinkedjor α-talassemi β-talassemi Förändrad hemoglobinstruktur (missense). HbS, HbC, HbD, HbE, mfl Kombinationer förekommer Hemoglobinopatier Herman Nilsson-Ehle 1

2 Tidiga migrationsströmmar i Europa 4 β-talassemi Senare migrationsströmmar Europa 5 Sickel-cell-anlaget β-talassemi β-talassemi + HbE S/S Thalassa Utanför Hallandskusten 2014 Thalassa (grek. Θαλασσα): hav Herman Nilsson-Ehle 2

3 Hemoglobin β-δ-γ-(ε) β-δ-γ-(ε) α(ζ) α(ζ) HbA (α 2 β 2 ) 97% av Hb hos vuxen HbA2 (α 2 δ 2 ) 2-3% HbF (α 2 γ 2 ) 1% Gowers I-II (α 2 ε 2 - ζ 2 ε 2 ) HbF (α2γ2) HbA0 (α 2 β 2 ) gulesäck lever benmärg HbA2 (α 2 δ 2 ) β-talassemi Variant Genotyp Klinisk bild β-talassemia minor Heterozygot β 0 / β + Mild mikrocytär anemi β-talassemia major Homozygot β 0 Grav transfusionskrävande anemi β-talassemia intermedia Heterogen (Homozygot β +, sammansatt heterozygot β + /β 0, mutationer i α-globingen eller γ- globingen, bl.a..) Svår, icke transfusionskrävande anemi δβ-talassemia Hybrid δβ-gen Som β-thalassemia Herman Nilsson-Ehle 3

4 α-talassemi Variant Genotyp Antal fungerande alleler Klinisk bild tyst bärare -α/αα 3 Asymtomatisk α-thal minor --/αα -α/-α 2 Mild mikrocytär anemi HbH sjukdom --/-α 1 Medel/svår mikrocytär anemi Hb Barts hydrops fetalis --/-- 0 Död in utero/neonatalt Laboratorieutredning av talassemier Talassemi kan förekomma vid samtidig annan anemi Järnbrist B 12 folat-brist Delfenomen i hemolys Behandla alltid en bristanemi först MCV inte samma vägledning Extremt lågt oavsett järnstatus Makrocytos vid B 12 -folat-brist-anemi kan döljas Lågt Hb Hb MCV retikulocyter och talassemi MCV MCH lågt* Järnbrist? ja Behandla järnbristen högt/normalt ingen mikrocytär fraktion Andra orsaker till anemi * typiskt för talassemi: måttlig anemi mycket lågt MCV lätt ökade retikulocyter nej ospecifika fynd eller normal fördelning Fraktionerade hemoglobiner HBA-genotypning Kvarstående mikrocytos? Diagnostiska fynd β-talassemia minor/major HbH sjukdom HBB-genotypning bekräftande genetisk rådgivn komb tal/abnormt Hb α-talassemia minor 12 Herman Nilsson-Ehle 4

5 Talassemia major blodutstryk Uttalad mikrocytos Hypokromasi Polykromasi Transfunderade blodkroppar = sfärocyt från blodgivare Fraktionerade hemoglobiner Analysprincip: katjonbyteskromatografi (HPLC) med spektrofotometrisk detektion (abs 417 nm). Lång gradient : mm natriumfosfat gradient, ph 6,5 med 3 mm KCN. För analys av fraktionerade hemoglobiner Kort gradient : mm litiumklorid gradient i 20 mm malonsyra, ph 5,70. För kvantifiering av HbA 1C och ev HbF. Två heterozygoter har 25% risk att få ett barn med homozygoti = thal major Moder A a Fader A AA Aa a Aa aa För att bli homozygot måste man få anlaget från båda föräldrarna Statistisk risk 25%. Hälften får talassemia minor, 25% utan anlag 15 Herman Nilsson-Ehle 5

6 En heterozygot, en utan anlaget får aldrig ett barn med homozygoti Moder a a Fader A Aa Aa a aa aa Om bara en förälder har talassemia minor får hälften av barnen talassemia minor, ingen får major hälften får ej anlaget 16 Prenatal diagnostik, bäraridentifikation, och genetisk rådgivning har minskat antalet nyfödda med talassemi 17 Att tänka på vid talassemi Svår form (homozygot) förutsätter anlag från båda föräldrarna Kontrollera herediteten Screena förälder #2 inför planerad graviditet Prenatal diagnostik möjlig Heterozygoti medför ingen ökad sjuklighet 18 Herman Nilsson-Ehle 6

7 Talassemia major Homozygot, dvs anlaget fr båda föräldrar Tidigt transfusionskrävande Undvika skelettförändr pga expanderad märg Anemisymtom 1 påse givarblod = 200mg järn Människan kan inte utsöndra järn Åtgärder mot järnöverskott! Järnöverskott - diagnostik Påvisa järn Transferrinmättnad S-Ferritin Biopsi benmärg, lever MR T2* lever hjärta Påvisa organeffekter Lever Hjärta Thyreoidea Leder Pancreas Hypofys f e r r i t i n 20 Järnöverskott - behandling Deferoxamin (Desferal ) s.c. Syn + hörselnedsättning Effektivt, krångligt, infusioner, exkr urin+feces Deferipron (Ferriprox ) p.o. Risk f leukopeni, leverpåv. Exkr urin. Deferasirox (Exjade ) p.o. GI, kreatininstegring. Exkr feces Herman Nilsson-Ehle 7

8 Stamcellstransplantation vid talassemia major Möjlighet till bot i utvalda fall Bra fungerande behandl inkl kelering Före utveckling av komplikationer Låg riskklass Måste vägas mot transplantationsrelaterad död (TRM) Thalassa seglar vidare... Sickelcellanemi 24 Herman Nilsson-Ehle 8

9 Sickle cell anemi II Ansamlingar av siderotiska granulae i periferin av hypokroma erytrocyter Verifieras med järnfärgning Sickle cell anemi HbS - punktmutation i β globingenen Deoxygenering av HbS Långa olösliga polymerer sickling Sickling initialt reversibel, senare irreversibel Sickling Mikrovaskulär ocklusion Endotelakivering, ökad endotelvidhäftning Ökade neutrofiler och inflammation Ökning av koagulation, Intravaskulär hemolys Konsumtion av NO vasokonstriktion Lab, diagnos Anemi Som vid hemolys: Ökning av LD, bilirubin Haptoglobin elimineras Retikulocytstegring Fraktionerade hemoglobiner Herman Nilsson-Ehle 9

10 Sickle cell anemi Heterozygoter (20-40% Afrika, 9% USA Afroamerikaner) Mindre känsliga för malaria Mår väl, ingen anemi Kan sickla vid svår hypoxi, infektioner 28 Komplikationer sickel cell anemi Vaso-ocklusiva kriser med mikrocirk Utlösande: Kyla, uttorkning, infektioner Smärtsamma kriser leder, skelett Acute chest syndrome (hypoxi, infiltrat) Fettemboliser från benmärgsnekros Mikro- och makrotrombotisering Njurar, skelett, lungor, avaskulär osteonekros Priapism Mjältförstoring ( fr.a. barn, kan vara akut), funktionell aspleni (infektioner) Kronisk njursvikt Aplastisk kris (parvovirus B-19) Behandling sickle cell anemi Akut (Utbytes) transfusioner, vätska Smärta, infektion, syresättning, ev IVA infektionsbekämpning Kroniskt transkraniell doppler på barn Ev transfusioner till HbS < 30% Hydrea ökar HbF Funktionell aspleni vaccinationer etc som vid splenektomi Herman Nilsson-Ehle 10

11 Behandling sickel cell anemi (utbytes)transfusioner HBF lindrar symptom HBF-bildning kan induceras med hydroxyurea Allogen stamcellstransplantation möjlighet till bot Måste vägas mot riskerna Död p g a transplantation, GVHD Frågor? Herman Nilsson-Ehle 11