Lever: Handläggningsrutin hereditär hemokromatos

Storlek: px

Starta visningen från sidan:

Download "Lever: Handläggningsrutin hereditär hemokromatos"

Peter Samuelsson
för 5 år sedan
Visningar:

Dok-nr 05793 Författare Version Stergios Kechagias, professor/överläkare, Magtarmmedicinska kliniken US 2 Godkänd av Giltigt fr o m Stergios Kechagias, professor/överläkare, Magtarmmedicinska

1 Dok-nr Författare Version Stergios Kechagias, professor/överläkare, Magtarmmedicinska kliniken US 2 Godkänd av Giltigt fr o m Stergios Kechagias, professor/överläkare, Magtarmmedicinska kliniken US Lever: Handläggningsrutin hereditär hemokromatos Hemokromatos är ett samlingsnamn för sjukdomar där ett överskott av järn ansamlas i kroppen. För en översikt av de olika tillstånd där järnöverskott ingår som en central del av patofysiologin hänvisas till tabellen nedan. Endast hereditär hemokromatos tas upp här. Förekomst Hereditär hemokromatos förekommer i Sverige med en frekvens av mellan 1/200 och 1/2000. Den högsta frekvensen har påvisats i Jämtland. Etiologi Hereditär hemokromatos (HH) typ 1-3 är en autosomal recessiv sjukdom medan typ 4 är autosomalt dominant. Den muterade genen, som orsakar HH i majoriteten av fallen (typ 1), är belägen på kromosom 6 och benämns HFE. Mellan 60 % och 100 % av patienterna med HH har i olika studier uppvisat homozygoti för mutationen Cys282Tyr (C282Y). I norra Europa är (6)-8 % av den vita befolkningen heterozygota för C282Y medan 0,3-0,5 % är homozygota. Prevalensen av homozygoti för mutationen bland patienter med HH i Skandinavien är ca 90 %. Av oklar anledning kommer inte alla individer som är homozygota för mutationen C282Y att utveckla HH. Av männen saknar % biokemiska tecken till järnöverskott medan motsvarande siffror för kvinnor är %. De faktorer som påverkar penetransen är manligt kön och graden av alkoholkonsumtion. Man har inte kunnat visa att dieten i övrigt har någon avgörande betydelse för sjukdomsutveckling. Dessutom finns andra genetiska faktorer, hittills okända, som påverkar penetransen. Ytterligare en mutation i HFE som har associerats med HH är His63Asp (H63D). Heterozygoti för H63D är vanligare än för C282Y (15-20 % i Skandinavien). Heterozygoti för C282Y kan ha lätt förhöjda järnparametrar och järnhalt i levern men någon progressiv järnackumulering och utveckling av signifikant leversjukdom sker ej i frånvaro av någon annan mutation. Sammansatt heterozygoti C282Y/H63D kan dock leda till utveckling av manifest hemokromatos (ca 5 % av patienter med hemokromatos har denna mutation). Emellertid utvecklar endast 20 % förhöjd transferrinmättnadsgrad och 34 % förhöjd ferritinnivå. Riktlinjer - medicinska Sida 1/5 3. Allmänheten

2 På liknande sätt har man beskrivit att mutationen S65C i HFE i kombination med C282Y också kan leda till hemokromatos. Heterozygoti för S65C ses hos 1,6-2 % och riskökningen för att utveckla hemokromatos för personer med C282Y/S65C tycks vara liknande som för dem med C282Y/H63D. Studier tyder också på att ytterligare ännu ej karakteriserade mutationer i HFE tycks vara associerade med HH. Riktlinjer - medicinska Sida 2/5 3. Allmänheten

3 Symtom Dessa uppträder sent i förloppet och det är fem gånger vanligare att män utvecklar symtom. Orsaken anses vara kvinnornas järnförluster via menstruationerna. I Sverige upptäcks sjukdomen vanligtvis tidigt i förloppet och symtom är då mindre vanliga. De vanligaste manifestationerna som leder till diagnos är: Lever: Initialt förhöjda aminotransferaser. Senare uppkommer fibros och cirros och tecken till leversvikt. Leder: % av patienterna har symtom från lederna. Vanligast är en symmetrisk polyartrit, främst i MCP II-III, samt PIP, knän och höfter. Svullnad och stelhet ses och ibland pyrofosfatartrit (pseudogikt). Hjärta: Kardiomyopati med hjärtsvikt har beskrivits hos 15 % av patienterna. P.g.a. inlagringar i retledningssystemet kan även arytmier utvecklas. Hud: Några patienter utvecklar en gråbrun hudfärg som beror på järninlagring men också på ökad melaninproduktion. Endokrina organ: Diabetes mellitus, hypothyreos, hypogonadism och gynekomasti är överrepresenterade tillstånd vid hemokromatos. Laboratoriemässig diagnos/differentialdiagnos P-Järn överstiger nästan alltid 30 µmol/l. Ökade mängder P-Järn kan ses om patienten inte är fastande, vid akut levercellsnekros och vid alkoholism. P-Transferrinmättnadsgrad överstiger i regel hos män 50 % och hos kvinnor 45 %. P-Ferritin är vanligen mycket högt. Ferritin har nackdelen att det ofta stiger vid leverskador oberoende av orsak men värden över 1000 µg/l förekommer sällan vid andra tillstånd än hemokromatos med undantag för akut levercellsnekros. Andra orsaker till ferritinstegring är malignitet, inflammatoriska tillstånd, alkoholöverkonsumtion, hepatit C, NAFLD/metabola syndromet samt hereditära hyperferritinemier, av vilka de flesta orsakas av mutationer i genen för L-ferittin (hyperferritinemi-katarakt syndromet). Ferritinnivåerna vid hemokromatos är normala hos patienter i tonåren men stiger långsamt under årens lopp. Stegringen sker långsammare hos kvinnor fram till menopaus. Aminotransferaserna börjar stiga när P-Ferritin når upp mot 900 µg/l. Oftast ses en måttlig förhöjning av P-ALAT, medan P-ASAT och P-GT är normala eller lätt förhöjda. B-Hemokromatos-DNA analyseras vid misstanke om HH. Genmutationen C282Y i HFE finns hos 90 % av dem med skandinaviskt ursprung och klinisk manifest hemokromatos. Hos patienter med ursprung i andra delar av världen, i synnerhet utanför Europa, är mutationens förekomst betydligt lägre. I praktiken kan man betrakta diagnosen som säkerställd om man vid genetisk testning har påvisat homozygoti för C282Y eller sammansatt heterozygoti (C282Y/H63D, alt. C282Y/S65C) även i de fall där laboratorieprover inte visar tecken på organskador eller leverpåverkan. Analys för andra mutationer som orsakar HH finns inte tillgängliga via laboratoriet för klinisk kemi men de kan, om önskemål föreligger, ev. påvisas vid kompletterande utredning efter remiss till klinisk genetik. Riktlinjer - medicinska Sida 3/5 3. Allmänheten

4 Leverbiopsi med järnfärgning kan också användas i diagnostiken. Leverbiopsi görs om aminotransferaserna är förhöjda, om P-Ferritin är > 1000 µg/l eller om ovanstående mutationer i HFE saknas. Utredningsgången redovisas schematiskt på nästa sida. Diagnostiskt flödesschema vid misstanke om hemokromatos Behandling Det enda effektiva sättet att behandla sjukdomen är venesectio (patienten remitteras till Blodcentralen). Vid varje tillfälle tappas 450 ml blod vilket innebär att man avlägsnar mg järn. För att undvika problem relaterade till hypovolemi kan man transfundera tillbaka patientens plasma efter tappningen. Initialt genomförs venesectio en gång per vecka tills P-Ferritin är µg/l. För att detta mål ska uppnås krävs vanligen 8-25 tappningar. Hos den okomplicerade patienten sjunker P-Ferritin med ca 30 µg/l efter varje tappning. Efter detta genomförs venesectio som underhållsbehandling. B-Hb kontrolleras vid varje Riktlinjer - medicinska Sida 4/5 3. Allmänheten

5 tappning och P-Järn, P-Transferrinmättnadsgrad och P-Ferritin kontrolleras årligen. Målsättningen är att patienten inte ska vara anemisk och att P-Ferritin ska vara µg/l. Män brukar härvid genomgå venesectio ungefär var 8:e vecka och kvinnor ungefär var 12:e vecka. Behovet av flebotomier är dock högst individuellt och vissa patienter ackumulerar inte järn efter de initiala flebotomierna. Orsaken härtill är okänd. Prognos Om sjukdomen upptäcks och behandlas i precirrotiskt stadium skiljer sig patientens överlevnad väsentligen inte från normalbefolkningens i övrigt. Patienter med utvecklad cirros har en drygt 200 gånger ökad risk att utveckla hepatocellulär cancer varför ultraljudsundersökning av levern ska genomföras två gånger per år. Man beräknar att ca 10 % av patienter med HH utvecklar hepatocellulär cancer och riskökningen tycks inte elimineras helt av behandlingen. Behandlingen har vanligtvis positiva effekter på leverförstoring, leversvikt, kardiomyopati med hjärtsvikt och hudpigmentering. Diabetes går i regress hos ca hälften av patienterna medan övriga endokrina manifestationers förlopp är osäkert. Artriterna påverkas inte av den järnreducerande terapin. Uppföljning När målvärde för ferritin har uppnåtts kontrolleras järnstatus och ferritin en gång i halvåret under det första året och därefter årligen. Patienter med stabila värden utan cirros behöver inte följas med återbesök på mag-tarmmottagningen annat än påminnelse om provtagning enligt ovan. Patienter med cirros följs med halvårsvisa återbesök hos läkare, som bl a tar ställning till ultraljudsundersökning för HCC-surveillance och gastroskopi för att påvisa ev. gastroesofagela varicer. Släktutredning När man upptäckt hemokromatos hos en patient ska man också genomföra släktutredning hos alla förstagradssläktingar. Härvid analyseras P-Järn, P-Ferritin, P- Transferrinmättnadsgrad och B-Hemokromatos-DNA. Om homozygoti för C282Y påvisas utan samtidigt järnöverskott analyseras järnparametrar årligen och vid sammansatt heterozygoti vart 3:e-5:e år. Riktlinjer - medicinska Sida 5/5 3. Allmänheten

Relevanta dokument

Järnbestämning med MRT. 21 J Järnbestämning med MRT Röntgenveckan Karlstad 2014-09-10 Magnus Tengvar Karolinska Solna Centrala Röntgen

Järnbestämning med MRT. 21 J Järnbestämning med MRT Röntgenveckan Karlstad 2014-09-10 Magnus Tengvar Karolinska Solna Centrala Röntgen Järnbestämning med MRT 1 Varför blir levern svart på MR-bilden? Hur kan man kvantifiera järninnehåll? Olof Dahlqvist Leinhard Fysiker Universitetslektor CMIV Linköping olof.dahlqvist.leinhard@liu.se 2