Fragil X. Genetik, diagnostik och symptom. A marker X chromosome Am J Hum Genet May;21(3): Fragilt X - Historik. Förekomst av fragilt X

Transkript

1 Förekomst av fragilt Fragil Genetik, diagnostik och symptom MaiBritt Giacobini Helena Malmgren Karolinska Universitetssjukhuset 1/ pojkar 1 / flickor Ungefär 500 personer har diagnosen i Sverige 3% av utvecklingsstörda individer 4-8% av utvecklingsstörda pojkar 1/800 män och 1/260 kvinnor är premutationsbärare Fragilt - Historik Martin - Bell 1940-tal -bunden (könsbunden) utvecklingsstörning 1960-tal Markörkromosom Lubs 1969 Kromosomanalys 1980-tal Genen upptäckt 1991 A marker chromosome Am J Hum Genet May;21(3): Varje cell innehåller hela vår arvsmassa 46 stycken kromosomer 1

2 Kromosom Cellkärna Genetisk sjukdom orsakas av genetiska förändringar - mutationer Cell Varje cell innehåller ca nukleära gener Gen FMR-1 genen Är mönster för fragile mental retardation protein (FMRP) Vid en fullmutation stängs vanligen FMR1-genen av (metyleras) och det kan inte bildas något FMR-protein FMRP behövs för att hjärnans signalsystem ska fungera normalt 2

3 FMRP proteinet Finns i många olika vävnader Binder till budbärar-rna Kan vandra mellan cellkärna och cytoplasma Majoriteten finns i cytoplasman Kan påvisas i nervens utväxter (dendriter) Fragilt - Mutationen Mutation i genen FMR1, adress q27 Trinukleotidexpansion - upprepning av CGG Normalt 5-54 upprepningar upprepningar Full mutation - mer än 200 upprepningar Full mutation - genen stängs av - inget protein bildas FMR1 genen -bunden nedärvning (CGG)n CpG n= (full mutation) n= (premutation) n= 5-54 (normal) FMR1 Fullmutation 50/50 symptom Fullmutation Sjuk -bunden nedärvning ÄRFTLIGHET > > >200 Det är viktigt att hela familjen erbjuds genetisk vägledning! 3

4 RISK FÖR MAN MED PREMUTATION RISK FÖR KVINNA MED PREMUTATION Äggceller Spermier Äggceller Spermier Y Y Y Y Y Y 0% risk för pojkar Alla döttrar anlagsbärare av premutation Ingen får fullmutation 50% risk för pojkar 1/4 Pojke alt fullmutation 1/4 Flicka alt fullmutation Fragilt - Symtom Begåvningshandikapp Psykiska symtom Fysiska symtom Begåvningshandikapp Mycket vanligt med sen tal och språkutveckling Pojkar - lätt - svår utvecklingsstörning Flickor lindrigare drabbade 1/3 inga symtom 1/3 inlärningsproblem 1/3 måttlig utvecklingsstörning Fragilt - Psykiska symtom Autistiska symtom Sämre blickkontakt Stereotypier Rutinbundenhet Ekotal Fragilt psykiska symtom Uppmärksamhets och hyperaktivitetsproblem Impulskontroll Koncenctration Rastlöshet/motorisk oro 4

5 Fragilt - Psykiska symtom Mutism Ängslan Självskadebeteende Samsjukliga tillstånd/beteenden hos flickor: Uppmärksamhetsproblem: 67% Utvecklingsförseing, begåvningshandikapp: 64% Ångeststörning: 56% Hyperaktivitet: 30% Depression: 22% Autism: 16% Aggressivitet: 14% Självskadebeteende: 10% Krampanfall: 7% Samsjukliga tillstånd/beteenden hos pojkar: Utvecklingsförseing, begåvningshandikapp: 96% Uppmärksamhetsproblem: 84% Ångeststörning: 70% Hyperaktivitet: 66% Depression: 12% Autism: 46% Aggressivitet: 38% Självskadebeteende: 41% Krampanfall: 18% Föräldrar rapporterar sömnstörningar hos 32% Ökad risk för övervikt hos pojkar (31% jmf 18%) Fragilt - Fysiska symtom Fragilt fysiska symtom Låg muskelspänning 100% Stora öron 50-70% Långt ansikte 60-80% Stora testiklar 80-90% Övertänjbara leder 60-80% Otiter 45-60% Skelning 30-55% Mitralisinsufficiens Gastroesofagal reflux Försenad motorisk utveckling Epilepsi Mjuk och len hud 5

6 Utredning Bedömning av kognitiv förmåga Neuropsykiatrisk bedömning Sjukgymnastisk bedömning EEG om misstanke om epilepsi Ögonundersökning Öronundersökning Hjärtundersökning om misstanke om mitralisinsufficiens Fragilt premutation Höga RNA-nivåer Viss påverkan på proteinnivå Symtom? Fragilt hos kvinnor 1/250 kvinnor Tidigare menopaus? 20% Emotionella symtom? 25% a! Fragilt hos män Förekomst 1/825 Tremor/ataxia syndrom Tremor/ataxia syndrom Över 50 års ålder Tremor/ataxi Nedsatt närminne Försämrade exekutiva funktioner Kognitiv påverkan Parkinsonism Perifer neuropati Proximal muskelsvaghet Autonoma symtom Diagnostiska kriterier finns och inkluderar förändringar på MR 6

7 Hur ställer man diagnosen? Fragilt - Fosterdiagnostik Blodprov Vita blodkroppar (CGG)n DNA analys Moderkaksprov från v 12+ PGD - Preimplantatorisk Genetisk Diagnostik CpG n= (full mutation*) n= (premutation) n= 5-54 (normal) FMR1 Preimplantation Genetic Diagnosis PGD Fragilt - Behandling Y Ingen behandling finns mot grundorsaken MEN försök pågår! Folsyra ingen säker effekt Sjukgymnastik - Logoped - Pedagog IVF Embryo biopsi Genetisk diagnostik - en cell 39 Kliniska Studier Farmakologisk behandling Central stimulantia/atomoxetin Neuroleptika Serotoninåterupptagshämmare Sömnmedicin (tex melatonin) mglur5 antagonist möss mer sociala, mindre repetitiva beteenden Arbaclofen positiva effekter på sociala beteenden i människor och mindre autistiska symptom hos möss Gaba Receptor Agonist kliniska studier har visat positiva resultat på beteende och inlärning 7