Nationella riktlinjer för prostatacancer. Strålning Arbetsdokument

Transkript

1 Nationella riktlinjer för prostatacancer Strålning Arbetsdokument

2 Arbetsdokument: Nationella riktlinjer för prostatacancer strålning Detta arbetsdokument är resultatet av en litteratursökning utifrån ett tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillståndsoch åtgärdsparet. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på Litteraturen till det vetenskapliga underlaget identifierades via systematisk informationssökning i minst två vetenskapliga databaser, manuell genomgång av referenslistor till relevanta studier och översikter, och genom kontakt med experter inom området. Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel.

3 Rad: P090a och b Tillstånd: Prostatacancer, mycket låg risk och övrig låg risk, över 10 års förväntad kvarvarande livstid Åtgärd: Lågdosrat brakyterapi (permanent Jod-125, Palladium-103 seeds), dos motsvarande Gy # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna 1 Peinemann 2011 [1] 2 Giberti, 2009 [2] 3 Pickles, 2010 [3] SÖ 1 RCT 30 ickerandomiserade studier RCT (n=200, median FU 68 mån) Parvis matchad analys (n=278, median FU 67 mån) Lokaliserad PCa (majoritet lågrisk) Lågrisk PCa (100%) Lokaliserad PCa (77% lågrisk) totalt 601 pat beh matchade par EBRT <72Gy Lågdosrat brachyterapi I2: EBRT >72Gy I3:Radikal prostatektomi Radikal retropubisk prostatektomi Lågdosrat brachyterapi (I-125, D90>140Gy)) EBRT (55-72 Gy) Lågdosrat brachy terapi Effektmått A bpfs HR 1.00 HR års data 91.0% I: 91.7% (p=0.875) 88% I:94% (p<0.001) Effektmått B Urinvägar Sentoxicitet grad>2 HR: * p<0.001 *ökad risk efter lågdosrat brachyterapi vs. extern strålbeh 5% I: 20% 4% I: 13% (prevalens vid 2 år) Övrigt Frånsett signifikant lägre bpfs vid inadekvat extern stråldos (<72 Gy) sågs inga signifikanta skillnader mellan lådosrat brachyterapi och övriga behandlings-modaliteter avseende bpfs Olika definition av bpfs i beh.grupperna har använts. Arbetet ingår i SÖ (1) Extern strålbeh given med suboptimal totaldos, median 68 Gy (55-72) Retrospektiv analys. Phoenix-definition används i båda grupper. Arbetet ingår i SÖ (1) 4 Pinkawa, 2010 [4] Retrospektiv serie, (pat konsekutivt behandlade , 1 center, median FU 72 mån) PCa ct pat Median: 71 år (Lågrisk 43%, intermed 29%, högrisk 29%) EBRT 70.2Gy (n=135) Lågdosrat brachyterapi (n=94) I2: Högdosrat brachyterapi+extern strålbeh. (n=66) 69% 81% I2: 94% (data avser lågriskpat) Här endast redovisat resultat i lågriskgruppen. Även totalt sågs en förbättrad biokemisk kontroll med lågdosrat brachyterapi jmf med extern strålbeh 70.2Gy Arbetet ingår i SÖ (1)

4 5 Kupelian, 2004 [5] Retrospektiv serie (2centra, konsekutivt behandlade pat , median-fu: 56 mån PCa T1-T pat (varav 950 erhöll lågdosrat brachyterapi) EBRT <72Gy (mediandos 68.2Gy) Lågdosrat brachyterapi I2: EBRT >72Gy (mediandos 78Gy) I3: EBRT+ LDR I4:Radikal prostatektomi 48% 75% I2: 81% I3: 77% I4: 76%: p<0.001* Frånsett signifikant lägre bpfs vid inadekvat extern stråldos (<72 Gy)* sågs inga signifikanta skillnader mellan lådosrat brachyterapi och övriga behandlings-modaliteter. Arbetet ingår i SÖ (1) 6 Eade, 2008 [6] Retrospektiv serie (1center, konsekutivt behandlade , median-fu: 48 mån PCa lågrisk 374 pat Extern strålbeh (IMRT Gy) n=216 I:Lågdosrat brachyterapi (I- 125) n=158 7-års uppföljning 99.5% 93.5% p< % I: 19.2% RR:9.9 p<0.001 Grad 3: 0.5% I: 5.6% p=0.006 Arbetet ingår i SÖ (1)

5 Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ( (K I) / K ) Evidensstyrka A - bpfs 1 (200) (Giberti) 91,0% % (ns) RR 0.92 (p=0.875) (jmf med radikal prostatektomi) ++ 1 RCT studie av låg kvalitet 3 (3564) (Pickles, Pinkawa, Kupelian) 10-32% absolut riskreduktion RR (p<0.01) (jmf med extern strålbeh <72Gy) ++ 3 ickerandomiserade observationsstudier B Urinvägar sentoxicitet > grad 2 3(852) (Giberti, Pickles, Eade) 3.5-5% risk I: 13-20% risk 9-15% absolut riskökning vid lågdosrat brachyterapi jmf m extern strålbeh ++ /+++ Gäller kumulativ incidens av sentoxicitet, prevalensen minskar dock över tid + SÖ (Peinemann)

6 Evidensgradering enligt GRADE) Effektmåttet: Biokemisk relaps (5 år) Antal Antal studier 4 Antal personer 3764 Är studierna sammanfattade Ja i SÖ Giberti 2009, Pickles 2010, Pinkawa 2010, Kupelian 2004 Peinemann, 2011 Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Giberti Observationsstudie (++) ++ Kupelian, Pickles, Pinkawa Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ange ev. avdrag Giberti: hög risk för bias enligt Cochrane- analys Pickles: retrospektiv parvis matchad studie Kupelian, Pinkawa: retrospektiv analys av konsekutivt behandlade pat, Ingen osäkerhet (ej avdrag) Pickles: Inadekvata Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) externa stråldoser användes Osäkerhet (-1) (55-72 Gy) Påtaglig osäkerhet (-2) Samtliga studier inkl SÖ Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ange ev. uppgra- visar sämre biokemisk kontroll efter extern strålbeh <72Gy. Övriga modaliteter uppvisar sinsemellan inga signifikanta skillnader Olika definition används för PSA-relaps i grupperna Giberti: 13% patientbortfall i uppföljning

7 Effektstorlek Summering av evidensstyrka Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ingen signifikant skillnad ses i jmf med RP eller doseskalerad extern behandling. Signifikant sämre biokemisk kontroll ses efter extern strålbeh till låg totaldos (<72Gy) dering Låg Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Urinvägar Sentoxicitet grad >2 Antal Antal studier 3 Giberti 2009, Pickles 2010, Eade 2008 Antal personer 852 Är studierna sammanfattade i SÖ Ja Peinemann 2011 Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Giberti RCT Observationsstudie (++) ++ Pickles- parvis matchad analys Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) + Allvarliga begränsningar (-1)? Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Giberti: hög risk för bias enligt Cochraneanalys, bortfall i analys Pickles: retrospektiv parvis matchad studie Båda studier inklusive systematisk översikt påvisar resultat i samma riktning med viss spridning., Majoritet av data från icke-randomiserade studier.

8 Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ange ev. uppgradering Ej relevant Genomgående ses Stor effekt (RR< 0,5 > 2) RR Men kvalitetsbrist Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) i studier gör att vi ej uppgraderar Summering av Evidensstyrka Risk för sentoxicitet från urinvägar (irritativa besvär) signifikant ökad +++ låg till måttlig Litteratursökning Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: Ämne: Lågriskgrupp. Förväntad överlevnad år - lågdosrat brachyterapi (permanent Jod-125, Palladium-103 seeds), dos motsvarande Gy (rad 90) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Prostatic Neoplasms explode 2. MeSH Brachytherapy explode 3. FT/TI, AB, KW 4. 1 AND (2 OR 3) "interstitial implant" :ti,ab,kw or "radioactive seed" :ti,ab,kw or "permanent implant*":ti,ab,kw or "permanent interstitial brachytherapy" :ti,ab,kw or "prostate implant*" :ti,ab,kw or "Interstitial radiation therapy" :ti,ab,kw or "seed implant*" :ti,ab,kw or "low dose rate":ti,ab,kw *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract och keywords Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Ämne: Lågriskgrupp. Förväntad överlevnad år - lågdosrat brachyterapi (permanent Jod-125, Palladium-103 seeds), dos motsvarande Gy (rad 90) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Prostatic Neoplasms[MeSH]

9 2. FT/TIAB Prostatic adenocarcinoma[tiab] OR prostate cancer[tiab] OR prostate carcinoma[tiab] 3. FT/TIAB early stage prostate cancer[tiab] OR favourable risk prostate cancer[tiab] OR T1[tiab] OR T2[tiab] OR low risk prostate carcinoma[tiab] OR localised prostate cancer[tiab] OR low risk prostate cancer[tiab] OR localized prostate cancer[tiab] 4. (1 OR 2) AND 3 5. MeSH "Brachytherapy"[Majr] 6. FT/TIAB interstitial implant[tiab] OR radioactive seed[tiab] OR permanent implants[tiab] OR permanent interstitial brachytherapy[tiab] OR prostate implant*[tiab] OR Interstitial radiation therapy[tiab] OR seed implant*[tiab] OR low dose rate[tiab] 7. 4 AND (5 OR 6) Limits: Humans, Clinical Trial, Meta-Analysis, Randomized Controlled Trial, Case Reports, Clinical Trial, Phase III, Clinical Trial, Phase IV, Comparative Study, Controlled Clinical Trial, Multicenter Study, English, Danish, Norwegian, Swedish *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) Referenser 1. Peinemann, F, Grouven, U, Bartel, C, Sauerland, S, Borchers, H, Pinkawa, M, et al. Permanent interstitial low-dose-rate brachytherapy for patients with localised prostate cancer: a systematic review of randomised and nonrandomised controlled clinical trials. Eur Urol. 2011; 60(5): Giberti, C, Chiono, L, Gallo, F, Schenone, M, Gastaldi, E. Radical retropubic prostatectomy versus brachytherapy for low-risk prostatic cancer: a prospective study. World journal of urology; p Pickles, T, Keyes, M, Morris, WJ. Brachytherapy or conformal external radiotherapy for prostate cancer: a single-institution matched-pair analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010; 76(1): Pinkawa, M. External beam radiotherapy for prostate cancer. Panminerva Med. 2010; 52(3): Kupelian, PA, Potters, L, Khuntia, D, Ciezki, JP, Reddy, CA, Reuther, AM, et al. Radical prostatectomy, external beam radiotherapy <72 Gy, external beam radiotherapy > or =72 Gy, permanent seed implantation, or combined seeds/external beam radiotherapy for stage T1-T2 prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 58(1): Eade, TN, Horwitz, EM, Ruth, K, Buyyounouski, MK, D'Ambrosio, DJ, Feigenberg, SJ, et al. A comparison of acute and chronic toxicity for men with low-risk prostate cancer treated with intensity-modulated radiation therapy or (125)I permanent implant. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008; 71(2):

10 Rad: P092a Tillstånd: Prostatacancer, mycket låg risk och övrig låg risk, över 10 års förväntad kvarvarande livstid Åtgärd: Extern strålbehandling (1,8 2,0 Gy/fr, total dos 70 Gy, konventionell strålbehandling) # Författare, år Studiedesign Tabellering av inkluderade studier Patientpopulation Beskrivning av behandling i kontroll (K) & interventionsgrupp (I) Effektmått A Biokemisk progressionsfri överlevnad Effektmått B Effektmått C Effektmått D Total överlevnad Sjukdomsspecifik överlevnad Gastrointestinal sentoxicitet Grad >2 Effektmått E Urogenital sentoxicitet grad >2 Övrigt ** data avser alla pat i studien 1 Kuban, 2008 [1] RCT 61 lågriskpat (totalt 301 pat) median ålder: 69 år median FU: 8.7 år 70 Gy I: 78 Gy (lågrisk) 63% I: 88% (p=0.042) 8-års data 78% I: 79% n.s. 8-års data** 95% I: 99% (p=0.063) 8-års data** 13% I: 26% (p=0.013) 10-års data** 8% I: 13% n.s. 10-års data** 2 Peeters 2006 [2], Almamgani 2009 [3] 3 Dearnely, 2007 [4] RCT RCT 120 lågriskpat (totalt 664 pat) median ålder: 69 år median FU: 51 resp 70 mån. 194 lågriskpat (totalt Gy I: 78 Gy 64 Gy I: 74 Gy 87.5% I: 84.4% n.s. 79% I: 85% HR 0 78 ( ) 75% I: 75% (p=0.45) 7-års data** K : 89.3% I: 88.4% n.s. 87% I: 86% 7-års data** 95.5% I: 96% n.s. 25% 35% (p=0.04) Grade >3 4% vs. 6%;p = 0.3 Kumulativ 7- års incidens** 24% I: 33% HR 1.47 ( ) 41% I: 40% (p=0.6) Grade >3 12% vs. 13% ; p = 0.6) Kumulativ 7- års incidens** 8% I: 11% HR 1.36 [ ],p=0 14 Intention-to-treat analys utförd, 11% i interventionsarm erhöll dock lägre dos än planerat vilket kan påverka resultatet Låga slutdoser i båda armar försvårar värdering av resultat.

11 4 Zietman, 2006, 2010 [5, 6] 5 Beckendorf 2004, 2011 [7, 8] 6 Viani, 2009 [9] RCT RCT Systematisk översikt Metaanalys pat) median ålder: 69 år Median FU: 5.3 år 227 lågriskpat (totalt 393 pat) Median FU 8.9 år 306 intermediär-risk pat median ålder: 67 år Median FU: 61 mån Totalt 2812 patienter, varav 602 lågrisk (7 RCTs) 70.2 Gy I: 79.2 Gy 70 Gy I: 80 Gy Gy I: Gy 71.8% I: 92.9% P< OR 0.50 p=0.007 (4 RCTs 602 lågrisk pat) 78.4% I: 83.4% p= % I: 85.6% OR 1.02 p=0.88 (5 RCTs 1663 pat) Median FU i studierna var 5-10 år 98% I: 99% n.s. 93.9% I: 95.1% (OR 0.81, p=0.348 ) (5 RCTs pat) Median FU i studierna var 5-10 år 13% I: 24% p=0.09 Grad 3: 0% vs 1% 14% I: 19.5% p=0.22 Grad >3: 1.9 vs 5.9% p=0.08 OR 1.58 p< ( 6 RCTs, 2708 patienter) (Uretrastriktur 0.7% vs 4.7%) 5 års data 25% I: 29% p=0.79 Grad 3: 2% vs 2% 10% I: 17% p=0.046 Grad >3: 2.6 vs 1.9% OR 1.2 p=0.054 ( 6 RCTs, 2708 patienter) Data avser 10-års uppföljning Boost i doseskalerad arm gavs med protoner. Studie inkluderar endast patienter med intermediärrisk, toxicitetsdata dock tillämpliga Odds ratio för biokemisk kontroll (A) avser lågrisk. Övriga metaanalyser (B-E) gäller samtliga riskgrupper Uppdaterade data från Peeters (2,) Zietman (4) och Beckendorf (5) publicerade efter SÖ Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/risk Relativ effekt/- riskreduktion Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att

12 (K I) ( (K I) / K ) sammanställa evidensstyrka) A Biokemisk progressionsfri överlevnad 602 (4 studier) (lågrisk) OR 0,50 (p=0,007) (metaanalys) Hög (++++) Metaanalys utförd innan uppdatering av två ingående studier (Zietman, Peeters) B Total överlevnad 1663 (5 studier) (408 lågrisk) 86 % (86-85,6) 0,4 % - enheter OR 1,02 (99 % KI 0,7-1,4) (metaanalys) Låg (++) Lågriskpat (408) utgör begränsad andel av totalt patientantal i analysen (<25%) Begränsad uppföljningstid (5-10 år). Inga signifikanta skillnader redovisas i de enskilda studier som endast inkluderar lågriskgrupper C Prostatacancerspecifik överlevnad 1663 (5 studier) (408 lågrisk) 93,9 % (93,9-95,1 ) -1,2 %- enheter OR 0,81 (p=0, 348) (metaanalys) Mycket låg (++) Lågriskpat (408) utgör mindre andel av totalt patientantal i analysen(<25%). Begränsad uppföljningstid (5-10 år) innebär få händelser. Inga signifikanta skillnader redovisas i de enskilda studier som endast inkluderar lågriskgrupper D Sentoxicitet Gastrointestinal Grad > (6 studier) (602 lågrisk) ) OR 1,58 (p<0,0001) (metaanalys) Låg (++) Behandling med äldre strålteknik (ej IGRT/IMRT/IMAT) ger ökad risk för tarmrelaterade bi-

13 verkningar vid doseskalering E Sentoxicitet Urogenital Grad > (6 studier) (602 lågrisk) OR 1,2 (p=0,054) (metaanalys) Måttlig (+++) Variation i evalueringsinstrument mellan inkluderade studier. Rel stor spridning i absolut incidens.

14 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: A Biokemisk progressionsfri överlevnad Antal Antal studier 4 Antal personer 602 (lågrisk) Total patientpopulation 2506 (samtliga riskgrupper) Är studierna sammanfattade i SÖ Ja Vianni et al, 2009 (metaanalys) Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Ange ev. avdrag Varierande totaldoser i de olika studierna. I en studie klart lägre totaldoser än i övriga. 3 studier visar signifikant fördel för doseskalerad beh. 1 studie visar ej ngn signifikant skillnad. Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Summering av Evidensstyrka Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering ++++ Hög Uppdatering av 2 studier har publicerats efter SÖ en visar ytterligare fördel för doseskalerad behandling vid 10 år och en visar oförändrat icke-signifikant skillnad vid 60 mån.

15 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: B Total överlevnad Antal Antal studier 5 Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ 1663 (varav 408 lågrisk) Ja <25% utgörs av lågriskpatienter, övriga intermediär och högrisk Vianni et al, 2009 (metaanalys) Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering Minoritet av studiepopulationen utgörs av lågriskpat, effektmåttet redovisas ej separat. Begränsad uppföljningstid. Variation i deltagarnas ålder och comorbiditet Summering av Evidensstyrka Låg ++

16 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: C Cancerspecifik överlevnad Antal Antal studier 5 Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ 1663 (varav 408 lågrisk) Ja <25% utgörs av lågriskpatienter, övriga intermediär och högrisk Vianni et al, 2009 (metaanalys) Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag Ange ev. uppgradering Minoritet av studiepopulationen utgörs av lågriskpat, (<25%) effektmåttet redovisas ej separat Få händelser pga begränsad uppföljningstid Summering av Evidensstyrka Mycket låg +

17 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: D Sentoxicitet gastrointestinal grad >2 Antal Antal studier 6 Antal personer 2708 Är studierna sammanfattade i SÖ Ja (Vianni et al, 2009 (metaanalys) Uppdatering av 3 studier publicerad efter SÖ, dock ingen signifikant förändring av ursprungliga resultat Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Övriga kommentare Summering av Evidensstyrka Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (- 2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Låg Ange ev. avdrag Ange ev. uppgradering ++ Olika evalueringsinstrument har använts. Varierande kartläggning av respektive symtomområde Data avser patienter i samtliga riskgrupper. Doseskalerad behandling ej given med organanpassad teknik(imrt/rapidarc/igrt) vilken visats kunna reducera tarmrelaterade biverkningar.

18 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: E Sentoxicitet urogenital grad >2 Antal Antal studier 6 Antal personer 2708 Är studierna sammanfattade i SÖ Ja (Vianni et al, 2009 (metaanalys) Uppdatering av 3 studier publicerad efter SÖ, dock ingen signifikant förändring av ursprungliga resultat Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Övriga kommentare Summering av Evidensstyrka Utgångsvärde RCT (++++) Observationsstudie (++) Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (- 2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Måttlig Ange ev. uppgradering +++ Olika evalueringsinstrument har använts. Varierande kartläggning av respektive symtomområde Data avser patienter i samtliga riskgrupper. Doseskalerad behandling ej given med modern organanpassad teknik(imrt/rapidarc/igrt). Relativt stor spridning i absoluta incidenstal mellan studier (konventionell 8-41% resp. doseskalerad 11-40%)

19 Litteratursökning Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: Ämne: Lågrisk grupp, förväntad överlevnad år - extern strålbehandling ( Gy/fr, tot. Dos 70 Gy, konventionell strålbehandling ) (rad 92) Söknr Termtyp *) Söktermer 5. MeSH Prostatic Neoplasms explode 6. FT/TI, AB, KW 7. 1 AND 2 "early stage prostate cancer":ti,ab,kw or "favourable risk prostate cancer" :ti,ab,kw or (T1 ):ti,ab,kw or (T2):ti,ab,kw or "low risk prostate carcinoma" :ti,ab,kw or "localised prostate cancer" :ti,ab,kw or "low risk prostate cancer" :ti,ab,kw or "localized prostate cancer":ti,ab,kw 8. MeSH Radiotherapy, Computer-Assisted explode OR Radiotherapy Dosage explode 9. FT/TI, AB, KW AND (4 OR 5) "External beam":ti,ab,kw or "conformal radiotherapy":ti,ab,kw *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract och keywords Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Ämne: Lågrisk grupp, förväntad överlevnad år - extern strålbehandling ( Gy/fr, tot. Dos 70 Gy, konventionell strålbehandling ) (rad 92) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Prostatic Neoplasms[MeSH] 2. FT/TIAB Prostatic adenocarcinoma[tiab] OR prostate cancer[tiab] OR prostate carcinoma[tiab] 3. FT/TIAB early stage prostate cancer[tiab] OR favourable risk prostate cancer[tiab] OR T1[tiab] OR T2[tiab] OR low risk prostate carcinoma[tiab] OR localised prostate cancer[tiab] OR low risk prostate cancer[tiab] OR localized prostate cancer[tiab] 4. (1 OR 2) AND 3 5. MeSH ("Radiotherapy, Computer-Assisted"[Majr]) OR "Radiotherapy Dosage"[Majr]) 6. FT/TIAB External beam[tiab] OR conformal radiotherapy[tiab] 7. 6 OR 7 *) 8. 4 AND 7 Limits Activated: Clinical Trial, Meta-Analysis, Randomized Controlled Trial, Review, Case Reports, Clinical Trial, Phase III, Clinical Trial, Phase IV, Comparative Study, Controlled Clinical Trial, Multicenter Study, English, Danish, Norwegian, Swedish, Publication Date from 2003

20 MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) Referenser 1. Kuban, DA, Tucker, SL, Dong, L, Starkschall, G, Huang, EH, Cheung, MR, et al. Long-term results of the M. D. Anderson randomized dose-escalation trial for prostate cancer. International journal of radiation oncology, biology, physics; p Peeters, ST, Heemsbergen, WD, Koper, PC, van Putten, WL, Slot, A, Dielwart, MF, et al. Dose-response in radiotherapy for localized prostate cancer: results of the Dutch multicenter randomized phase III trial comparing 68 Gy of radiotherapy with 78 Gy. J Clin Oncol. 2006; 24(13): Al-Mamgani, A, Heemsbergen, WD, Peeters, ST, Lebesque, JV. Role of intensity-modulated radiotherapy in reducing toxicity in dose escalation for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009; 73(3): Dearnaley, DP, Sydes, MR, Graham, JD, Aird, EG, Bottomley, D, Cowan, RA, et al. Escalated-dose versus standard-dose conformal radiotherapy in prostate cancer: first results from the MRC RT01 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2007; 8(6): Zietman, AL, DeSilvio, ML, Slater, JD, Rossi, CJ, Jr., Miller, DW, Adams, JA, et al. Comparison of conventional-dose vs high-dose conformal radiation therapy in clinically localized adenocarcinoma of the prostate: a randomized controlled trial. JAMA. 2005; 294(10): Zietman, AL, Bae, K, Slater, JD, Shipley, WU, Efstathiou, JA, Coen, JJ, et al. Randomized trial comparing conventional-dose with high-dose conformal radiation therapy in early-stage adenocarcinoma of the prostate: long-term results from proton radiation oncology group/american college of radiology J Clin Oncol. 2010; 28(7): Beckendorf, V, Guerif, S, Le Prise, E, Cosset, JM, Lefloch, O, Chauvet, B, et al. The GETUG 70 Gy vs. 80 Gy randomized trial for localized prostate cancer: feasibility and acute toxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 60(4): Beckendorf, V, Guerif, S, Le Prise, E, Cosset, JM, Bougnoux, A, Chauvet, B, et al. 70 Gy versus 80 Gy in localized prostate cancer: 5-year results of GETUG 06 randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 80(4): Viani, GA, Stefano, EJ, Afonso, SL. Higher-than-conventional radiation doses in localized prostate cancer treatment: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009; 74(5):

21 Rad: P094a Tillstånd: Prostatacancer, mycket låg risk och övrig låg risk, över 10 års förväntad kvarvarande livstid Åtgärd: Doseskalerad extern strålbehandling (1,8 2,0 Gy/fr, total dos > 78 Gy) Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation 1 Kuban, 2008 [1] RCT 61 lågriskpat (totalt 301 pat) median ålder: 69 år median FU: 8.7 år Beskrivning av behandling i kontroll (K) & interventionsgrupp (I) 70 Gy I: 78 Gy Effektmått A Biokemisk PFS (lågrisk) 63% I: 88% (p=0.042) 8-års data Effektmått D Gastrointestinal sentoxicitet Grad >2 13% I: 26% (p=0.013) 10-års data** Effektmått C Sjukdomsspecifik överlevnad 95% I: 99% (p=0.063) 8-års data** Effektmått E Urogenital sentoxicitet grad >2 8% I: 13% n.s. 10-års data** Effektmått B Total överlevnad 78% I: 79% n.s. 8-års data** Övrigt ** data avser alla pat i studien 2 Peeters 2006, 2008 [2, 3] 3 Dearnely, 2007 [4] RCT RCT 120 lågriskpat (totalt 664 pat) median ålder: 69 år median FU: 51 resp 70 mån. 194 lågriskpat (totalt 843 pat) median ålder: 69 år Median FU: 68 Gy I: 78 Gy 64 Gy I: 74 Gy 87.5% I: 84.4% n.s. 79% I: 85% HR 0 78 ( ) 25% 35% (p=0.04) Grade >3 4% vs. 6%;p = 0.3 Kumulativ 7-års incidens** 24% I: 33% HR 1.47 ( ) 87% I: 86% 7-års data** 95.5% I: 96% n.s. 41% I: 40% (p=0.6) Grade >3 12% vs. 13% ; p = 0.6) Kumulativ 7- års incidens** 8% I: 11% HR 1.36 [ ],p=0 14 (Uretrastriktur 0.7% vs 4.7%) 5 års data 75% I: 75% (p=0.45) 7-års data** K : 89.3% I: 88.4% n.s. Intention-to-treat analys utförd, 11% i interventionsarm erhöll dock lägre dos än planerat vilket kan påverka resultatet Låga slutdoser i båda armar försvårar värdering av resultat.

22 4 Zietman, 2006, 2010 [5, 6] 5 Beckendorf 2004, 2011[7, 8] 6 Viani, 2009 [9] RCT RCT Systematisk översikt Metaanalys 5.3 år 227 lågriskpat (totalt 393 pat) Median FU 8.9 år 306 intermediär-risk pat median ålder: 67 år Median FU: 61 mån Totalt 2812 patienter, varav 602 lågrisk (7 RCTs) 70.2 Gy I: 79.2 Gy 70 Gy I: 80 Gy Gy I: Gy 71.8% I: 92.9% p< OR 0.50 p=0.007 (4 RCTs 602 lågrisk pat) 13% I: 24% p=0.09 Grad 3: 0% vs 1% 14% I: 19.5% p=0.22 Grad >3: 1.9 vs 5.9% p=0.08 OR 1.58 p< ( 6 RCTs, 2708 patienter) 98% I: 99% n.s. 93.9% I: 95.1% (OR 0.81, p=0.348 ) (5 RCTs pat) Median FU i studierna var 5-10 år 25% I: 29% p=0.79 Grad 3: 2% vs 2% 10% I: 17% p=0.046 Grad >3: 2.6 vs 1.9% OR 1.2 p=0.054 ( 6 RCTs, 2708 patienter) 78.4% I: 83.4% p= % I: 85.6% OR 1.02 p=0.88 (5 RCTs pat) Median FU i studierna var 5-10 år Data avser 10-års uppföljning Boost i doseskalerad arm gavs med protoner. Studie inkluderar endast patienter med intermediärrisk, toxicitetsdata dock tillämpliga Odds ratio för biokemisk kontroll (A) avser lågrisk. Övriga metaanalyser (B-E) gäller samtliga riskgrupper Uppdaterade data från Peeters (2,) Zietman (4) och Beckendorf (5) publicerade efter SÖ

23 Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ( (K I) / K ) Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) A Biokemisk kontroll 4 studier 602 pat (lågrisk) OR 0.50 i metaanalys (p=0.007) Måttlig (+++) Metaanalys utförd innan uppdatering av två ingående studier (Zietman, Peeters) B Total överlevnad 5 studier 1663 pat (408 lågrisk) OR 1.02 i metaanalys (99% CI ) Låg (++) Lågriskpat (408) utgör begränsad andel av totalt patientantal i analysen (<25%) Begränsad uppföljningstid (5-10 år). C Prostatacancerspecifik överlevnad 5 studier 1663 pat (408 lågrisk) OR 0.81 i metaanalys (p=0.348) Mycket låg (+)? Lågriskpat (408) utgör mindre andel av totalt patientantal i analysen(<25%). Begränsad uppföljningstid (5-10 år) innebär få händelser. D Sentoxicitet Gastrointestinal Grad >2 6 studier 2708 pat (602 lågrisk) OR 1.58 i metaanalys (p<0.0001) Låg (++) Behandling med äldre strålteknik (ej IGRT/IMRT/IMAT) ger ökad risk för tarmrelaterade biverkningar vid doseskalering E Sentoxicitet Urogenital Grad >2 6 studier 2708 pat (602 lågrisk) OR 1.2 i metanalys (p=0.054) Måttlig (+++) Variation i evalueringsinstrument mellan inkluderade studier. Rel stor spridning i absolut incidens.

24 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: A Biokemisk progressionsfri överlevnad Antal Antal studier 4 Antal personer 602 (lågrisk) Total patientpopulation 2506 (samtliga riskgrupper) Är studierna sammanfattade i SÖ Ja Vianni et al, 2009 (metaanalys) Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Ange ev. avdrag Varierande totaldoser i de olika studierna. I en studie klart lägre totaldoser än i övriga. 3 studier visar signifikant fördel för doseskalerad beh. 1 studie visar ej ngn signifikant skillnad. Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Summering av Evidensstyrka Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering +++ Måttlig Uppdatering av 2 studier har publicerats efter SÖ en visar ytterligare fördel för doseskalerad behandling vid 10 år och en visar oförändrat icke-signifikant skillnad vid 60 mån.

25 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: B Total överlevnad Antal Antal studier 5 Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ 1663 (varav 408 lågrisk) Ja <25% utgörs av lågriskpatienter, övriga intermediär och högrisk Vianni et al, 2009 (metaanalys) Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag Ange ev. uppgradering Minoritet av studiepopulationen utgörs av lågriskpat, effektmåttet redovisas ej separat. Begränsad uppföljningstid. Variation i deltagarnas ålder och comorbiditet Summering av Evidensstyrka Låg ++

26 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: C Cancerspecifik överlevnad Antal Antal studier 5 Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ 1663 (varav 408 lågrisk) Ja <25% utgörs av lågriskpatienter, övriga intermediär och högrisk Vianni et al, 2009 (metaanalys) Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag Ange ev. uppgradering Minoritet av studiepopulationen utgörs av lågriskpat, (<25%) effektmåttet redovisas ej separat Få händelser pga begränsad uppföljningstid Summering av Evidensstyrka Mycket låg +

27 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: D Sentoxicitet gastrointestinal grad >2 Antal Antal studier 6 Antal personer 2708 Är studierna sammanfattade i SÖ Ja (Vianni et al, 2009 (metaanalys) Uppdatering av 3 studier publicerad efter SÖ, dock ingen signifikant förändring av ursprungliga resultat Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Övriga kommentare Summering av Evidensstyrka Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (- 2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Låg Ange ev. avdrag Ange ev. uppgradering ++ Olika evalueringsinstrument har använts. Varierande kartläggning av respektive symtomområde Data avser patienter i samtliga riskgrupper. Doseskalerad behandling ej given med organanpassad teknik(imrt/rapidarc/igrt) vilken visats kunna reducera tarmrelaterade biverkningar.

28 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: E Sentoxicitet urogenital grad >2 Antal Antal studier 6 Antal personer 2708 Är studierna sammanfattade i SÖ Ja (Vianni et al, 2009 (metaanalys) Uppdatering av 3 studier publicerad efter SÖ, dock ingen signifikant förändring av ursprungliga resultat Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Övriga kommentare Summering av Evidensstyrka Utgångsvärde RCT (++++) Observationsstudie (++) Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (- 2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Måttlig Ange ev. uppgradering +++ Olika evalueringsinstrument har använts. Varierande kartläggning av respektive symtomområde Data avser patienter i samtliga riskgrupper. Doseskalerad behandling ej given med modern organanpassad teknik(imrt/rapidarc/igrt). Relativt stor spridning i absoluta incidenstal mellan studier (konventionell 8-41% resp. doseskalerad 11-40%)

29 Litteratursökning Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: Ämne: Lågriskgrupp, förväntad överlevnad år - doseskalerad extern strålbehandling ( Gy/fr, tot dos >78 Gy) (rad 94) Söknr Termtyp *) Söktermer 11. MeSH Prostatic Neoplasms explode 12. FT/TI, AB, KW AND 2 "early stage prostate cancer":ti,ab,kw or "favourable risk prostate cancer" :ti,ab,kw or (T1 ):ti,ab,kw or (T2):ti,ab,kw or "low risk prostate carcinoma" :ti,ab,kw or "localised prostate cancer" :ti,ab,kw or "low risk prostate cancer" :ti,ab,kw or "localized prostate cancer":ti,ab,kw 14. MeSH Radiotherapy explode 15. FT/TI, AB, KW "intensity modulated radiotherapy" :ti,ab,kw or "dose excalated" :ti,ab,kw or "dose escalation" :ti,ab,kw or "high dose":ti,ab,kw 16. MeSH Radiotherapy, Intensity-Modulated explode 17. (4 AND 5) OR AND 7 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract och keywords Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Ämne: Lågriskgrupp, förväntad överlevnad år - doseskalerad extern strålbehandling ( Gy/fr, tot dos >78 Gy) (rad 94) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Prostatic Neoplasms[MeSH] 2. FT/TIAB Prostatic adenocarcinoma[tiab] OR prostate cancer[tiab] OR prostate carcinoma[tiab] 3. FT/TIAB early stage prostate cancer[tiab] OR favourable risk prostate cancer[tiab] OR T1[tiab] OR T2[tiab] OR low risk prostate carcinoma[tiab] OR localised prostate cancer[tiab] OR low risk prostate cancer[tiab] OR localized prostate cancer[tiab] 4. (1 OR 2) AND 3 5. MeSH Radiotherapy[MeSH] 6. FT/TIAB intensity modulated radiotherapy[tiab] OR dose excalated[tiab] OR dose escalation[tiab] OR high dose[tiab] 7. 6 AND 7 8. MeSH "Radiotherapy, Intensity-Modulated"[MeSH] 9. 8 OR 9

30 10. Limits Activated: Humans, Clinical Trial, Meta-Analysis, Randomized Controlled Trial, Review, Case Reports, Clinical Trial, Phase III, Clinical Trial, Phase IV, Comparative Study, Controlled Clinical Trial, English, Danish, Norwegian, Swedish *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten Referenser 1. Kuban, DA, Tucker, SL, Dong, L, Starkschall, G, Huang, EH, Cheung, MR, et al. Long-term results of the M. D. Anderson randomized dose-escalation trial for prostate cancer. International journal of radiation oncology, biology, physics; p Peeters, ST, Heemsbergen, WD, Koper, PC, van Putten, WL, Slot, A, Dielwart, MF, et al. Dose-response in radiotherapy for localized prostate cancer: results of the Dutch multicenter randomized phase III trial comparing 68 Gy of radiotherapy with 78 Gy. J Clin Oncol. 2006; 24(13): Al-Mamgani, A, Heemsbergen, WD, Peeters, ST, Lebesque, JV. Role of intensity-modulated radiotherapy in reducing toxicity in dose escalation for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009; 73(3): Dearnaley, DP, Sydes, MR, Graham, JD, Aird, EG, Bottomley, D, Cowan, RA, et al. Escalated-dose versus standard-dose conformal radiotherapy in prostate cancer: first results from the MRC RT01 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2007; 8(6): Zietman, AL, DeSilvio, ML, Slater, JD, Rossi, CJ, Jr., Miller, DW, Adams, JA, et al. Comparison of conventional-dose vs high-dose conformal radiation therapy in clinically localized adenocarcinoma of the prostate: a randomized controlled trial. JAMA. 2005; 294(10): Zietman, AL, Bae, K, Slater, JD, Shipley, WU, Efstathiou, JA, Coen, JJ, et al. Randomized trial comparing conventional-dose with high-dose conformal radiation therapy in early-stage adenocarcinoma of the prostate: long-term results from proton radiation oncology group/american college of radiology J Clin Oncol. 2010; 28(7): Beckendorf, V, Guerif, S, Le Prise, E, Cosset, JM, Lefloch, O, Chauvet, B, et al. The GETUG 70 Gy vs. 80 Gy randomized trial for localized prostate cancer: feasibility and acute toxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 60(4): Beckendorf, V, Guerif, S, Le Prise, E, Cosset, JM, Bougnoux, A, Chauvet, B, et al. 70 Gy versus 80 Gy in localized prostate cancer: 5-year results of GETUG 06 randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 80(4): Viani, GA, Stefano, EJ, Afonso, SL. Higher-than-conventional radiation doses in localized prostate cancer treatment: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009; 74(5):

31 Rad: P096a Tillstånd: Prostatacancer, mycket låg risk och övrig låg risk, över 10 års förväntad kvarvarande livstid Åtgärd: Extern strålbehandling plus högdosrat brakyterapi (temporär Iridium-192) boost (sammanlagd dos > 100 Gy) # Författare, år 1 Pieters, 2009 [1] 2 Åström 2005 [2] 3 Kälkner 2007 [3] Studiedesign SÖ Metaanalys observationsstudier Observationsstudie Median FU: 4 år Beh Observationsstudie Median FU: 6 år Beh Patientpopulation 40 studier 3 beh.grupper: Högdos BT + ext strålbeh 17 studier (2450 pat) Lågdos BT +ext strålbeh: 13 studier Ext strålbeh >75 Gy 10 studier Totalt 214 pat varav 80 med lågrisktumör median:64 år Totalt 150 pat varav 32 med lågrisktumör median: 67 år I: HDR+EBRT K1: LDR+EBRT K2: EBRT >75 Gy I: Högdos brachyterapi + extern strålbeh I: Högdos brachyterapi + extern strålbeh Effektmått A bpfs (5 år) I: HR 1.00 K1: HR 1.37 (95% CI ) K2: HR 1.40 (95% CI ) I: 92% (lågrisk) I: 94% (lågrisk) Effektmått B Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna Cancerspecifik överlevnad : I: 100% (lågrisk) I: 100% (lågrisk) Effektmått C Total överlevnad I:HR 1.00 K1:HR 2.3 (95% CI ) K2:HR1.50 (95% CI ). I: 94% (lågrisk) I: 84% (alla pat) Effektmått D- Sentoxicitet (RTOG) GU toxicitet grad 3: 10% (inkl uretrastrikturer 7%) GI toxicitet grad 3: 1% GU toxicitet grad 3: 4% GI toxicitet grad 3: 1% Övrigt Uppföljningstid (5-10 år) är i samtliga studier begränsad vad gäller bedömning av mortalitetsrisk Metaanalys av observationsstudier. Stort antal inkluderade studier, lågriskpat utgör minoritet men redovisas separat i nedanstående studier (2-6). Inkluderad i SÖ Toxicitet avser hela studie-populationen Inkluderad i SÖ Toxicitet (D) avser hela studiepopulationen 4 Phan 2007 [4] Observationsstudie Totalt 300 pat varav 67 med I: Högdos brachyterapi + I: 98% I: 100% I: 94% GU toxicitet grad 3: 4% Inkluderad i SÖ

32 Median FU: 5 år Beh lågrisktumör extern strålbeh (lågrisk) (lågrisk) (lågrisk) GI toxicitet grad >3: 0.3% (1 pat) Toxicitet (D) avser hela studiepopulationen 5 Galalae 2004 [5] Observationsstudie (3 centra) Median FU: 5 år beh Totalt 611 pat, varav 46 med lågrisktumör median: 68 år I: Högdos brachyterapi + extern strålbeh I: 96% (lågrisk) I:100% (lågrisk) I:88% (lågrisk) Ej rapporterat Delstudie publicerad 2002 med rapport från 1 av dessa 3 center (Kiel) är inkluderad i SÖ. 6 Chen 2007 [6] Observationsstudie Median FU: 4 år beh Totalt 85 pat, varav 12 med lågrisktumör median: 71 år I: Högdos brachyterapi + extern strålbeh I: 100% (lågrisk) I: 100% (lågrisk) GU toxicitet grad 3: 4.7% GI toxicitet grad 3: 0% Inkluderad i SÖ Toxicitet (D) avser hela studiepopulationen

33 Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ( (K I) / K ) Evidensstyrka A - bpfs 237 (5) Åtgärd ger % biokemisk kontroll (5-år) Mycket låg B Cancerspecifik Överlevnad 237 (5) Åtgärd ger 100% tumörspecifik överlevnad (5-10 år) Mycket låg C Total överlevnad 225 (4) 84-94% 5-års totalöverlevnad Mycket låg Ej relevant effektmått i denna granskning då inga dödsfall relaterade till PCa (lågrisk) ses med denna korta uppföljningstid D- Sentoxicitet 749 (4) GU grad >3: 4-10% (urinvägar) GI grad >3: 0-1% (ändtarm) Mycket låg GU: utgörs f.a. av uretra-strikturer. Denna risk var högre i äldre serier då lokalisation av uretra ej utfördes.

34 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Biokemisk progressionfri överlevnad Antal Antal studier 5 Antal personer 237 Avser endast lågriskpatienter (totalt patientantal: 1360) Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Ja Pieters, 2009 Utgångsvärde RCT (++++) Observationsstudie (++) ++ RCT saknas Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Summering av evidensstyrka Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) x Observationsstudier, Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) konsekutiva behandlingsserier Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) x Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) x bpfs i lågriskgrupp Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) rapporteras genomgående i intervallet 92- Bekymmersam heterogenitet (-1) 100% x Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) x Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Mycket låg evidens ++ Ange ev. uppgradering Homogena data från multipla observationsstudier

35 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Prostatacancerspecifik överlevnad Antal Antal studier 5 Antal personer 237 Avser endast lågriskpatienter (totalt patientantal: 1360) Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Ja Pieters, 2009 Utgångsvärde RCT (++++) Observationsstudie (++) ++ Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Kontrollgrupper Allvarliga begränsningar (-1) saknas Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Väl definierad patientgrupp och likvär- Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) dig behandling Påtaglig osäkerhet (-2) Mkt homogena data Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering (100% tumörspecifik överlevnad i samtliga 5 studier) Kort uppföljningstid (5-10år) ger begränsat tolkningsvärde Summering av Evidensstyrka Mycket låg evidens +

36 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Total överlevnad Antal Antal studier 4 Antal personer 225 Avser endast lågriskpatienter (totalt patientantal: 1275) Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Ja Pieters, 2009 Utgångsvärde RCT (++++) Observationsstudie (++) ++ Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag Ange ev. uppgradering Kontrollgrupper saknas Väl definierad patientgrupp och likvärdig behandling kort uppföljningstid Kort uppföljningstid (5-10år) ger mkt begränsat tolkningsvärde Summering av Evidensstyrka Mycket låg evidens +

37 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Sentoxicitet Antal Antal studier 4 Antal personer 749 Är studierna sammanfattade i SÖ Ja (Pieters, 2009) Inkluderar alla riskgrupper, risk för sentoxicitet bedöms likvärdig Toxicitetsdata ej analyserade i denna SÖ Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) Observationsstudie (++) ++ Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Summering av evidensstyrka Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Mycket låg evidens + x x x Ange ev. uppgradering Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) x Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Observationsstudier Allvarliga begränsningar (-1) av god kvalitet Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Behandlingsregimer Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) relevanta för svensk Osäkerhet (-1) patientpopulation Påtaglig osäkerhet (-2) x Rapporterad ackumule- Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) rad risk för betydande toxicitet (grad 3-4) ses inom ett snävt intervall Viss variation i använda instrument för gradering av sentoxicitet Jämförande studier saknas Homogena data från multipla observationsstudier