Nationella riktlinjer för bröstcancer. Strålning Arbetsdokument

Transkript

1 Nationella riktlinjer för bröstcancer Strålning Arbetsdokument

2 Arbetsdokument: Nationella riktlinjer för bröstcancer strålning Detta arbetsdokument är resultatet av en litteratursökning utifrån ett tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillståndsoch åtgärdsparet. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på Litteraturen till det vetenskapliga underlaget identifierades via systematisk informationssökning i minst två vetenskapliga databaser, manuell genomgång av referenslistor till relevanta studier och översikter, och genom kontakt med eperter inom området. Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel.

3 Rad: B046 Tillstånd: Bröstcancer, invasiv, bröstbevarande kirurgi genomförd Åtgärd: Avstå postoperativ strålbehandling i lågriskgrupper Tabellering av inkluderade studier # Författare, år 1 EBCTCG 2011 [1] 1B EBCTCG 2011 [1] 2 Fisher, 2002 (NSABP- B-21) [2] Studiedesign Patientpopulation Metaanalys (alla patienter i 17 studier) N0 och N+ Metaanalys (subgrupp N0) RCT 1009 K: 337 I1: 336 I2:336 T1N0 Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupperna K: RT I1: Ej RT K: RT I1: Ej RT K: RT 50 Gy (252) + 25% fick boost 10 Gy (52) + tam 20 mg i 5 år Effektmått A Lokoregionalt recidiv K: 7.7% I1: 25.1% K: 7.3% I1: 22.8% K: 2.8% I1: 9.3% I2: 16.5% RT vs Tam HR: 0.51 Effektmått B Första recidiv av bröstcancer K: 19.3% I1: 35.0% Absolut reduktion 15,7% ( ) 2p< K: 15.6% I1: 31.0% Absolut reduktion 15,4% ( ) 2p< Effektmått C Död K: 34.6% I1: 37.6% Absolut reduktion 3.0% 2p=0.03 K: 30.4% I1: 33.2% Absolut reduktion 2.8% 2p>0.1 NS K: 93% I1: 94% I2: 93% NS P=0.93 Effektmått D Bröstcancer död K: 21.4% I1: 25.2% Absolut reduktion 3.8% ( ) 2p= K: 17.2% I1: 20.5% Absolut reduktion 3.3% ( ) 2p=0.005 K: 5 döda i BC I1: 8 döda i BC I2: 9 döda i BC Övrigt Första recidiv efter 10 år med 10 års uppföljning Bröstcancer död efter 15 år med 15 års uppföljning. Första recidiv antingen lokoregionalt eller fjärr. 8 års uppföljning Ca 13% ERneg, Ca 30% ER-

4 Ingen åldersgräns I1: RT I2: tamoifen 20 mg i 5 år ( ) P=0.008 RT + Tam vs RT HR: 0.37 ( ) P=0.01 Ingen statistik beräknad okänd 20% < 50 år, 50% < 60 år T 1 cm RT + Tam vs Tam HR:0.19 ( ) P< Hughes, 2004 [3] 4 Fyles, 2004 [4] RCT 636 K: 317 I1: 319 RCT 769 T1N0 >=70 år K: 386 I1: 383 K: 45 Gy (251.8) + boost 14Gy (72) + tam i 5 år I1: Tam 20 mg i 5år K: RT 40Gy (162.5) + boost 12.5 Gy (52.5) + tam 20 mg i 5 år I1: Tam 20 mg i 5 år K: 1% (2/317) I1:4% (16/319) P<0.001 K: 0.6% I1: 7.7% HR: 8.3 ( ) P<0.001 K: 54 döda/317 I1: 53 döda/319 NS P=0.94 K: 31 döda I1: 29 döda Ingen statistik beräknad K: 3 döda i BC I1: 3 döda i BC Ingen statistik beräknad K: 10 döda i BC I1: 10 döda i BC Ingen statistik beräknad 5 års uppföljning A = Lokoregionala recidiv 5.6 års uppföljning 25% < 60år 16% T > 2cm 6% ER neg 15% grade 3 Ej aillop om > 65år (ca 17%)

5 Aillrecidiv K=2.5% vs I1=0.5% 5 Pötter, 2007 [5] RCT 869 K: 414 I1: ineligible K: RT 50Gy (252) + boost 8-12 Gy (52 alt brachy) + tam 20mg i 5 år alt tam 20 mg i 2 år följt av anastrozol 1mg i 3 år I1: tam 20mg i 5 år alt tam 20 mg i 2 år följt av anastrozol 1mg i 3 år K: 0.4% (2/414) I1: 5.1% (21/417) HR: 10.2 ( ) P= K: 97.9% I1: 94.5% NS P=0.18 K: 2 döda efter BC recidiv I1: 2 döda efter BC recidiv Ingen statistik beräknad Tam avbruten hos K-23%, I1-20% 4.5 års uppföljning 30% < 60 år

6 Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/risk (I - K) Relativ effekt/- riskreduktion ( (K I) / K ) Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) A Lokoregionalt recidiv (fyra studier, Fisher, Hughes, Fyles, Pötter). K: 2.8% I1: 9.3% I2: 16.5% K: 1% I1: 4% K: 0.6% I1: 7.7% K: 0.4% I1: 5.1% Tam - RT + Tam = 16.5% - 2.8% = 13.7% HR: % P< % P< % P= Måttlig Entydigt att RT minskar lokoregionala recidiv. Ingen äkta lågriskgrupp eftersom relativt stor andel är < 60år vilket reducerar överförbarheten och motiverar sänkt evidensgrad. B Första recidiv av bröstcancer (17 studier i metaanalys) K: 15.6% I1: 31.0% 15.4% 2p< Måttlig Subgrupp av N0-patienter. Entydigt att RT minskar risken för första recidiv av bröstcancer med cirka 50%. Ingen äkta lågriskgrupp eftersom relativt stor andel är < 60år vilket reducerar överförbarheten och motiverar sänkt

7 evidensgrad C Död (17 studier i metaanalys. Fyra av dessa studier även särredovisade) K: 30.4% I1: 33.2% (N0 patienter i metaanalysen) 2.8% 2p>0.1 NS Måttlig Ingen signifikant överlevandsvinst för strålbehandling. Viss osäkerhet gällande överförbarhet och oprecisa data motiverar sänkt evidensgrad. C Bröstcancerdöd (17 studier i metaanalys. Fyra av dessa studier även särredovisade) 3.3% 2p=0.005 NS Måttlig K: 17.2% I1: 20.5% (N0 patienter i metaanalysen) Signifikant minskning av risken för död i bröstcancer med strålbehandling. Viss osäkerhet gällande överförbarhet och oprecisa data motiverar sänkt evidensgrad.

8 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Lokoregionalt recidiv Antal Antal studier 4 Antal personer 3283 Är studierna sammanfattade i SÖ Dessa fyra studier igår även i metaanalysen EBCTCG Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ange ev. avdrag Kort uppföljningstid (4.5 8 år). RT ej Svensk standardbehandling (mindre användning av boost i Sverige). Ingen äkta lågriskgrupp (många patienter med låg ålder (<60 år), begränsad kirurgi (lumpektomi), delvis ER-negativa patiener) Ange ev. uppgra-

9 Effektstorlek Summering av evidensstyrka Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Entydigt att strålbehandling minskar risken för lokoregionalt recidiv, men den absoluta minskningen är kraftigt beroende av patientens grundrisk för recidiv. Måttlig evidensstyrka dering Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Död Antal Antal studier 4 Antal personer 3283 Är studierna sammanfattade i SÖ Dessa fyra studier igår även i metaanalysen EBCTCG Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Ange ev. avdrag Kort uppföljningstid (4.5 8 år). RT ej Svensk standardbehandling (mindre användning av boost i Sverige). Ingen äkta lågriskgrupp (många patienter med låg ålder (<60 år), begränsad kirurgi (lumpektomi), delvis ER-negativa patienter) Ingen enskild studie visar på någon Viss heterogenitet (eventuellt avdrag)

10 Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering skillnad i överlevnad Få händelser och kort uppföljningstid. Summering av evidensstyrka Måttlig evidensstyrka Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Bröstcancerdöd Antal Antal studier 4 Antal personer 3283 Är studierna sammanfattade i SÖ Dessa fyra studier igår även i metaanalysen EBCTCG Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde Studiekvalitet Överförbarhet Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Ange ev. avdrag Kort uppföljningstid (4.5 8 år) RT ej Svensk stan-

11 Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Påtaglig osäkerhet (-2) dardbehandling (mindre användning av boost i Sverige). Ingen äkta lågriskgrupp (många patienter med låg ålder (<60 år), begränsad kirurgi (lumpektomi), delvis ER-negativa patienter) Ingen enskild studie Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) visar på någon Bekymmersam heterogenitet (-1) skillnad i bröstcancerdöd. Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering Etremt få händelser och kort uppföljningstid. Summering av evidensstyrka Måttlig evidensstyrka Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Första recidiv av bröstcancer Antal Antal studier 17 Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ EBCTCG 2011 Subgruppsanalys av N0-patienter i EBCTCG 201 Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde

12 Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Entydigt att strålbehandling minskar risken för lokoregionalt recidiv, men den absoluta minskningen är kraftigt beroende av patientens grundrisk för Ange ev. avdrag Ange ev. uppgradering Längre uppföljningstid önskvärd fram för allt för studier med lågrisk-patienter. RT ej Svensk standardbehandling (mindre användning av boost i Sverige). Ingen äkta lågriskgrupp (många patienter med låg ålder (<60 år), begränsad kirurgi (lumpektomi), delvis ER-negativa patienter) Olika effekt av strålbehandling beroende på ålder, tumörgrad, ER-status, tamoifenanvändning, omfattning av kirurgi.

13 recidiv. Summering av evidensstyrka Hög evidensstyrka Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Död Antal Antal studier 17 Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ EBCTCG 2011 Subgruppsanalys av N0-patienter i EBCTCG 2011 Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Ange ev. avdrag Längre uppföljningstid önskvärd fram för allt för studier med lågriskpatienter. RT ej Svensk standardbehandling (mindre användning av boost i Sverige). Ingen äkta lågriskgrupp (många patienter med låg ålder (<60 år), begränsad kirurgi (lumpektomi), delvis ER-negativa patiener) Olika effekt av Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) strålbehandling beroende på ålder, Bekymmersam heterogenitet (-1) tumörgrad, ERstatus, studie kategori. Kort uppföljningstid.

14 Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ingen signifikant överlevnadsvinst för N0-patienter. Längre uppföljning kan minska risken för död i bröstcancer men öka risken för död i hjärtkärlsjukdom. Ange ev. uppgradering Viss osäkerhet gällande överförbarhet och oprecisa data motiverar avdrag på -1. Summering av evidensstyrka Måttlig evidensstyrka Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Bröstcancerdöd Antal Antal studier 17 Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ EBCTCG 2011 Subgruppsanalys av N0-patienter i EBCTCG 201 Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde Studiekvalitet Överförbarhet Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Ange ev. avdrag Längre uppföljningstid önskvärd fram för allt för studier med

15 Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Signifikant effekt av strålbehandling att minska död i bröstcancer (3.3%, 2p= Längre uppföljning kan öka överlevandsvinsten, men även minska den när framför allt uppföljningstiden för lågrisk-patienter ökar. Ange ev. uppgradering lågrisk-patienter. RT ej Svensk standardbehandling (mindre användning av boost i Sverige). Ingen äkta lågriskgrupp (många patienter med låg ålder (<60 år), begränsad kirurgi (lumpektomi), delvis ER-negativa patiener) Olika effekt av strålbehandling beroende på ålder, tumörgrad, ER-status, tamoifenbehandling, omfattning av kirurgi. Kort uppföljningstid och relativt få händelser. Viss osäkerhet gällande överförbarhet och oprecisa data motiverar avdrag på - 1. Summering av evidensstyrka Måttlig evidensstyrka

16 Litteratursökning Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: Ämne: NR Bröstcancer: Kvinna opererad med bröstbevarande kirurgi- Att avstå postoperativ strålbehandling i lågriskgrupper (rad 46) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Breast Neoplasms eplode 2. MeSH Mastectomy, Segmental eplode 3. MeSH Breast Neoplasms eplode all trees with qualifier: RT (radiotherapy) OR Radiotherapy eplode 4. MeSH Breast Neoplasms eplode all trees with qualifier: MO (mortality) OR Time Factors eplode OR Neoplasm Recurrence, Local eplode OR Prognosis eplode *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Qualifier = aspekt av ämnet Eplode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Ämne: NR Bröstcancer: Kvinna opererad med bröstbevarande kirurgi- Att avstå postoperativ strålbehandling i lågriskgrupper (rad 46) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Breast Neoplasms[MeSH] 2. FT/TIAB Breast cancer[tiab] OR Breast tumor*[tiab] OR breast tumour*[tiab] 3. 1 OR 2 4. MeSH Mastectomy, Segmental[MeSH] 5. FT/TIAB Breast conserving surgery[tiab] OR BCS[tiab] OR lumpectomy[tiab] OR tumorectomy[tiab] OR sector resection[tiab] OR quadrantectomy[tiab] 6. 3 OR 4 7. MeSH Breast Neoplasms/radiotherapy [Majr] OR "Radiotherapy"[Majr] 8. FT/TIAB radiotherapy[ti] OR irradiation[ti] 9. 7 OR MeSH Breast Neoplasms/mortality[MeSH] OR Time Factors[MeSH] OR Neoplasm Recurrence, Local[MeSH] Prognosis[MeSH] 11. FT/TIAB Local recurrence[tiab] OR locoregional recurrence[tiab] OR breast cancer mortality[tiab] OR breast cancer survival[tiab] OR disease free[tiab] OR relapse free[tiab] OR event free[tiab] OR AND 6 AND 9 AND MeSH Prospective Studies"[Mesh]

17 AND 14 Limits: English, Danish, Norwegian, Swedish *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritetterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten NoEp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) Referenser 1. Darby, S, McGale, P, Correa, C, Taylor, C, Arriagada, R, Clarke, M, et al. Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials. Lancet. 2011; 378(9804): Fisher, B, Bryant, J, Dignam, JJ, Wickerham, DL, Mamounas, EP, Fisher, ER, et al. Tamoifen, radiation therapy, or both for prevention of ipsilateral breast tumor recurrence after lumpectomy in women with invasive breast cancers of one centimeter or less. J Clin Oncol. 2002; 20(20): Hughes, KS, Schnaper, LA, Berry, D, Cirrincione, C, McCormick, B, Shank, B, et al. Lumpectomy plus tamoifen with or without irradiation in women 70 years of age or older with early breast cancer. The New England journal of medicine; p Fyles, AW, McCready, DR, Manchul, LA, Trudeau, ME, Merante, P, Pintilie, M, et al. Tamoifen with or without breast irradiation in women 50 years of age or older with early breast cancer. N Engl J Med. 2004; 351(10): Potter, R, Gnant, M, Kwasny, W, Tausch, C, Handl-Zeller, L, Pakisch, B, et al. Lumpectomy plus tamoifen or anastrozole with or without whole breast irradiation in women with favorable early breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007; 68(2):

18 Rad: B047 Tillstånd: Bröstcancer, bröstbevarande kirurgi genomförd Åtgärd: Accelererad partiell bröstbestrålning Tabellering av inkluderade studier # Författare, år 1 Vaidya, 2010 [1] 2 Shaitelman, 2010 [2] Studiedesign Patientpopulation Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna RCT (Targit A) 4 års uppföljningstid Kohortstudie (American society of breast surgeons mammosite registry trial) år o äldre, tumör lämplig för bröstbevarande kirurgi, ductal cancer, unifokal. 14% i APBI fick även WBI 1449 K: I1: K: 50Gy WBI I1: 20Gy introp Vid ogynnsam histologi gav även WBI i interventionsarmen Effektmått A lokalrecidiv APBI 1.2% WBI 0.95% P=0.41. Ipsilateralt recidiv: lågrisk 2.6% mellan risk: 5.4% Effektmått B toicietet APBI 3.3% WBI 3.9% P=0.44 K: I1: Effektmått C överlevnad K: I1: K: I1: Övrigt 4 års uppföljning kort tid 4 år 5 år Endast 71 % av cohorten med i analysen, saknades data på resten för riskanalys. Retrospektiva data på riskgruppsanalys. högrisk 5.3% Ingår ej i evidensgraderingen 3 Antonucci JV, 2011 [3] Case control 199 matchade kontroller K: WBI I1:2 typer av brachy K: ej sign I1: K: I1: K: I1: Matchade kontroller, för små grupper. Ingår ej i evidensgraderingen.

19 Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ( (K I) / K ) Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) A - lokalrecidiv 2232 (1) 0,95 procent Inga signifikanta effekter p=0.4 - Låg (++) B toicitet 2232 (1) 3,9 procent Inga signifikanta effekter p=0.4 - Hög (++++) C överlevnad 2232 (1) Otillräckligt underlag Saknas mogna data för överlevnad

20 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Lokalrecidiv Antal Antal studier 1 Antal personer 2232 Är studierna sammanfattade i SÖ Nej Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Summering av evidensstyrka Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag Ange ev. uppgradering Låg (++) Bra Sverige har vi en standard behandling För kort uppföljning För kort uppföljning Non inferiority studie

21 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Toicitet Antal Antal studier 1 Antal personer 2232 Är studierna sammanfattade i SÖ Nej Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Summering av Evidensstyrka Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag Ange ev. uppgradering Hög (++++)4 Samma toicitet som WBI

22 Litteratursökning Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: Ämne: Kvinna opererad med bröstbevarande kirurgi - intraoperativ bröstbestrålning alternativt, brachyterapi (rad 47) Söknr Termtyp *) Söktermer 5. MeSH Breast Neoplasms eplode 6. FT/TI, AB, KW 7. 1 OR 2 "breast cancer" OR "Breast tumor*" OR "breast tumour*":ti, ab, kw 8. MeSH Mastectomy, Segmental eplode 9. FT/TI, AB, KW OR 5 "Breast conserving surgery" OR BCS OR lumpectomy OR tumorectomy OR "sector resection":ti,ab,kw 11. MeSH Breast Neoplasms eplode all trees with qualifier: RT (radiotherapy) 12. FT/TI, AB, KW OR OR 8 Radiotherapy eplode AND 6 AND 9 "partial breast irradiation" OR APBI OR brachytherapy OR "partial eternal radiotherapy" OR "partial eternal irradiation" OR "partial eternal breast irradiation" OR mammosite:ti, ab, kw *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT/TI, AB, KW = Fritetterm/er sökning i fälten för titel, abstract och keywords Qualifier = aspekt av ämnet Eplode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Ämne: Kvinna opererad med bröstbevarande kirurgi - intraoperativ bröstbestrålning alternativt, brachyterapi (rad 47) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Breast Neoplasms[MeSH] 2. FT/TIAB Breast cancer[tiab] OR Breast tumor*[tiab] OR breast tumour*[tiab] 3. 1 OR 2 4. MeSH Mastectomy, Segmental[MeSH] 5. FT/TIAB Breast conserving surgery[tiab] OR BCS[tiab] OR lumpectomy[tiab] OR tumorectomy[tiab] OR sector resection[tiab] 6. 4 OR 5 7. MeSH Breast Neoplasms/radiotherapy [Majr] OR "Radiotherapy"[Majr] OR 8. FT/TIAB partial breast irradiation[tiab] OR APBI[tiab] OR brachytherapy[tiab] OR partial eternal radiotherapy[tiab] OR partial eternal irradiation[tiab] OR partial eternal breast irradiation[tiab] OR

23 9. 7 OR 8 mammosite[tiab] AND 6 AND AND Limits: Humans, English, Danish, Norwegian, Swedish *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritetterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten NoEp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) Referenser 1. Vaidya, JS, Joseph, DJ, Tobias, JS, Bulsara, M, Wenz, F, Saunders, C, et al. Targeted intraoperative radiotherapy versus whole breast radiotherapy for breast cancer (TARGIT-A trial): an international, prospective, randomised, non-inferiority phase 3 trial. Lancet. 2010; 376(9735): Shaitelman, SF, Vicini, FA, Beitsch, P, Haffty, B, Keisch, M, Lyden, M. Five-year outcome of patients classified using the American Society for Radiation Oncology consensus statement guidelines for the application of accelerated partial breast irradiation: an analysis of patients treated on the American Society of Breast Surgeons MammoSite Registry Trial. Cancer. 2010; 116(20): Antonucci, JV, Wallace, M, Goldstein, NS, Kestin, L, Chen, P, Benitez, P, et al. Differences in patterns of failure in patients treated with accelerated partial breast irradiation versus whole-breast irradiation: a matched-pair analysis with 10-year follow-up. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009; 74(2):

24 Rad: B048 Tillstånd: Bröstcancer, bröstbevarande kirurgi genomförd Åtgärd: Hypofraktionerad strålbehandling Tabellering av inkluderade studier # Författare, år 1 Cochrane 2010 [1] 2 Owen 2006 [2] 3 START A ,1 år [3]. 4 START B år [4] 5 Whelan år [5] Metaanalys över nr 2-5 nedan Studiedesign Patientpopulation Beskrivning av behandling i kontroll- (K) & interventionsgrupperna (I) 7095 K: 50Gy/25 fr (n: ) I: 39-42,5 Gy RCT 1410 K: 50 Gy/25fr I: 39Gy/13fr I: 42,9Gy/13fr RCT 2236 K: 50 Gy/25 fr I: 41;6Gy/13fr I: 39Gy/13fr RCT 2215 K: 50 Gy/25fr I: 40Gy/15Fr RCT 1234 K: 50 Gy/25 fr I: 42,5Gy/16 fr: Alla studier WBI whole breast irradiation Effektmått A Lokalrecidiv 5 år RR 0,93 P=0,55 K: 3,6% CI 2,2-5,1 I:3,5% CI 2,1-4,3 I: 5,2% CI 3,5-6,9 Effektmått B Lokalrecidiv 10 år RR 0,99 P=0,96 K: 12,1% I: 14,8% I: 9,6% 9,7 år K: 3,3% CI:2.2-4,5 I: 2,2% CI 1,3-3,1 6 år Inga data K: 6,7% I: 6,2% Effektmått C Död 5år RR 0,89 P=0,16 K: I1: Inga data HR 1 HR 1.04 HR 1.0 Effektmått D Kosmetik RR 1,17 P=0.085 K: I1: HR 1 HR 1,09 HR 0,69 Effektmått E Sen toicitet hud och subcutis RR 1,00 P=0,99 K: I1: Inga data Inga data Inga data RR 0,83 Inga data K: 15,6% I: 15;4% Inga data K: 29,5% I: 33,2% Hud 10 år Övrigt 5-10 år 9,7 år 5,1 år Livskvalitet 39 sign bättre än 50Gy. 41,6Gy vs 50 Gy ns Livskvalitet 0,8-0,9

25 Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ( (K I) / K ) Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) A Lokalt recidiv 5 år 7095 (4 studier) Owen Whelan Start A Start B *Ingen skillnad *RR 0,93 p=0,55 Hög Från metaanalys (Cochrane 2010) B Lokalt recidiv 10 år 2654 (2 studier) Owen, Whelan *Ingen skillnad *RR 0,99 p=0,96 Hög C Död 5 år 5685 (3 studier) Owen Start *Ingen skillnad *RR 0,89 p=0.16 Hög D Kosmetik av bröst 5 år 806 (1 studie) *Ingen skillnad *RR 1,00 p=0,99 Låg E Sen to 10 år 1558 (2 studier) Cochrane *Ingenskillnad * RR1,00 Måttlig *Ingen skillnad

26 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Lokalt recidiv 5 år A Antal Antal studier 4 Antal personer 7095 Är studierna sammanfattade i SÖ ja Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Nej Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering Längre uppföljningstid önskvärd för några av studierna Evidens för de patientgrupper som inkluderats i studierna Inga sign. utfall i heterogenitetstest Non-inferiority Summering av evidensstyrka Hög evidensstyrka

27 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Lokalt recidiv 10 år B Antal Antal studier 2 Antal personer 2654 Är studierna sammanfattade i SÖ ja Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Längre uppföljningstid Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) önskvärd Allvarliga begränsningar (-1) för några av studierna Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Evidens för de patientgrupper Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) som in- Osäkerhet (-1) kluderats i studierna. Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering Inga sign. utfall i heterogenitetstest Non-inferiority Summering av Evidensstyrka Hög evidensstyrka

28 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Död 5 år C Antal Antal studier 3 Antal personer 5685 Är studierna sammanfattade i SÖ ja Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) En av studierna Whelan et al har rapporterat med 12 års uppföljning senare än metaanalysen och ej heller den kan påvisa någon skillnad i överlevnad Ange ev. avdrag Ange ev. uppgradering Längre uppföljning år önskvärd Non inferiority

29 Summering av evidensstyrka Hög evidensgrad Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Kosmetik D Antal Antal studier 1 Antal personer 806 Är studierna sammanfattade i SÖ Inkluderad i SÖ Bara en studie Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Effektstorlek Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag Ange ev. uppgradering Endast 806 av studiens patienter ingår Endast en studie Heterogenitet kan ej bedömas Non inferiority

30 Summering av evidensstyrka Låg evidensstyrka Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Sen toicitet på hud och subcutana vävnader E Antal Antal studier 2 Antal personer 1558 Är studierna sammanfattade i SÖ ja Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ange ev. uppgradering Endast delar av populationerna i de två studierna har analyserats. Observationstid bör vara så lång som möjligt. Vissa komplikationer kan progrediera efter 10 år Sen toicitet svår att gradera. Etablerade skalor har använts

31 Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Non- inferiority studie Summering av Evidensstyrka Måttlig evidensstyrka Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Ämne: Kvinna med opererad bröstcancer - Alternativ fraktionering, konventionell strålbehandling mot bröstet (2 Gy till 50 Gy vs till 42.5 Gy) (rad 48) Söknr Termtyp *) Söktermer 15. MeSH "Breast Neoplasms"[Mesh] 16. MeSH "Mastectomy, Segmental"[Mesh] AND MeSH "Breast Neoplasms/radiotherapy"[Mesh] 19. MeSH ("Radiotherapy, Adjuvant"[Mesh]) AND "Breast Neoplasms"[Mesh] OR MeSH "Radiotherapy Dosage"[Mesh] 22. MeSH "Radiation Dosage"[Mesh] OR AND 6. AND FT breast carcinoma[tiab] OR breast cancer[tiab] OR breastconserving surgery[tiab] OR breast conservation surgery[tiab] 26. FT altered fraction[tiab] OR unconventional fractionation[tiab] OR different fractionation[tiab] OR fraction size[tiab] OR hypofractionation*[tiab] OR shorter fractionation[tiab] AND OR AND Limits: English, French, German, Danish, Norwegian, Swedish *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritetterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: Ämne: Kvinna med opererad bröstcancer - Alternativ fraktionering, konventionell strålbehandling mot bröstet (2 Gy till 50 Gy vs till 42.5 Gy) (rad 48) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Breast Neoplasms eplode 2. MeSH Mastectomy, Segmental 3. 1.AND MeSH Breast Neoplasms eplode with qualifier: RT

32 5. MeSH Radiotherapy, Adjuvant AND OR MeSH Radiotherapy Dosage eplode 9. MeSH Radiation Dosage eplode OR AND 7. AND FT/TI, AB, KW 13. FT/TI, AB, KW AND OR 14. "breast carcinoma" OR "breast cancer" OR "breast-conserving surgery" OR "breast conservation surgery":ti,ab,kw "altered fraction" OR "unconventional fractionation" OR "different fractionation" OR "fraction size" OR hypofractionation* OR "shorter fractionation":ti,ab,kw *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT = Fritetterm/er Eplode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet (RT = radiotherapy) Referenser 1. James, ML, Lehman, M, Hider, PN, Jeffery, M, Hickey, BE, Francis, DP. Fraction size in radiation treatment for breast conservation in early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2010; (11):CD Owen, JR, Ashton, A, Bliss, JM, Homewood, J, Harper, C, Hanson, J, et al. Effect of radiotherapy fraction size on tumour control in patients with earlystage breast cancer after local tumour ecision: long-term results of a randomised trial. Lancet Oncol. 2006; 7(6): Bentzen, SM, Agrawal, RK, Aird, EG, Barrett, JM, Barrett-Lee, PJ, Bliss, JM, et al. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) Trial A of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised trial. Lancet Oncol. 2008; 9(4): Bentzen, SM, Agrawal, RK, Aird, EG, Barrett, JM, Barrett-Lee, PJ, Bentzen, SM, et al. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) Trial B of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised trial. Lancet. 2008; 371(9618): Whelan, TJ, Pignol, JP, Levine, MN, Julian, JA, MacKenzie, R, Parpia, S, et al. Long-term results of hypofractionated radiation therapy for breast cancer. N Engl J Med. 2010; 362(6):

33 Rad: B050 Tillstånd: Bröstcancer, 1 3 regionala lymfkörtelmetastaser, efter mastektomi Åtgärd: Lokoregional strålbehandling Tabellering av inkluderade studier # Författare, år 1 EBCTC G 2005 [1] 2 Karlsson 2012 Studiedesign Övrigt Metaanalys patienter Retrospektiv studie Patientpopulation patienter i Metanalysen. N0 och N+, mastektomi och bröstbevarande kirurgi 8505 patienter med lglmet 15 års uppföljning 1890 patienter med N1-3 lgl 3260 patienter med 1-3 lglmet. Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupperna K: Ingen postoperatv radioterapi I: Lokoregional radioterapi K: Ingen postoperatv radioterapi I: Lokoregional radioterapi K: Ingen postoperativ radioterapi I: Lokoregional radioterapi K: Ingen postoperativ radioterapi 10 års uppföljning Effektmått A LRR K: ej rel I1 ej rel K:29,2% I:7,8% Abs skillnad 21,4%, signifikant K:19,5% I:5,8% Abs skillnad 13,7%, signifikant K:17,7% I: Inga data Effektmått B Bröstcancer specifik mortalitet K: ej rel I1: ej rel K:60;1% I:54;7% Abs skillnad 5,4%, signifikant K:47,7% I:43,3 Abs skillnad 4,4%, ej signifikant Effektmått C total mortalitet K: ej rel I: er rel K:64,2% I:59,8% Abs skillnad 4,4%, signifikant K: 52,7% I:51:1% Abs skillnad 1,6%, ej signifikant Abs skillnad 1,3% signifikant Inga data Inga data Effektmått D Annan mortalitet än bröstcancer K: 14,6% I1: 15;9%

34 [2] 8106 patienter I: Ingen intervention Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/risk (K I) Relativ ef- fekt/- riskreduktion ( (K I) / K ) Evidensstyrka A Lokalrecidiv hos pat med mastektomi och N EBCTCG metaanalys 19,5 19,5-5,8= 13,7%- enheter Färre återfall i den strålbehandlade gruppen 0,7 Hög 2p= 0,0001 B Bröstcancerspecifik mortalitet 1890 EBCTCG metaanalys 47,7% 47,7-43,3=4,4%- enheter 0,1 Måttlig 2p>0,1 Ej signifikant skillnad C Total mortalitet 1890 EBCTCG metaanalys 52,7% 52,7-51,1=1,6%- enheter 0.03 Måttlig 2p>0,1 Ej signifikant skillnad D Icke bröstcancer Mortalitet EBCTCG metanalys 14,6% 14,6-15;9=-1,3%- enheter 0,09 Hög 2p=0,001

35 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Lokoregionalt recidiv Antal Antal studier Metaanalys EBCTCG Subgrupp 1-3 lgl Antal personer 1890 Är studierna sammanfattade i SÖ Ja Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) I hela N+ gruppen ännu större risk reduktion Ange ev. avdrag Nej Ange ev. uppgradering Mer standardiserad kirurgi idag och fler patienter får effektivare adjuvant medicinsk behand Antal lymfkörtlar finns ej angivna för alla N+ patienter 8505 i metanalysen Summering av

36 Evidensstyrka Hög evidens ++++ Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Bröstcancerspecifik överlevnad Antal Antal studier Metaanalys EBCTCG Subgruppsanalys för körtelpositiva patienter med 1-3 Antal personer 1890 lymfkörtelmetastaser Är studierna sammanfattade i SÖ Ja Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Den absoluta effekten är 4,4% och ej signifikant i denna subgrupp som är begränsad då många N+ patienter sak- Ange ev. avdrag Ange ev. uppgradering Mer standardiserad kirurgi idag och fler patienter får effektivare adjuvant medicinsk behand. b Antal lymfkörtlar finns ej angivna för alla N+ patienter (8505) i metaanalys.

37 nar uppgifter om antal lgl med metastaser. Effekten hos alla N+ patienter är 5,4% och höggradigt signifikant 2p=0,0001 Summering av evidensstyrka Måttlig evidens +++ Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Total mortalitet Antal Antal studier 1 metaanalys EBCTCG Subgrupp av patienter med känt antal lglmetastaser Antal personer 1890 Totalt finns 8505 patienter med lglmet i metaanalysen Är studierna sammanfattade i SÖ Ja Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ange ev. avdrag Ange ev. uppgra- Mer standardiserad kirurgi idag och fler patienter får effektivare adjuvant medicinsk behandl. Antal lymfkörtelmetastaser finns ej angivna för alla N+ patienter 8505 i metaanalysen

38 Effektstorlek Summering av evidensstyrka Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Låg skillnad mellan grupperna 1,6% som inte är signifikant. Effekten är däremot större 4,4% och klart signifikant för alla N+patienter. dering Måttlig evidens +++ Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Icke bröstcancermortalitet Antal Antal studier 1 metaanalys EBCTCG 2005 alla patienter oavsett körtelstatus för vilka det finns uppgifter om dödsorsaker Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ Ja Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av Nej (inget avdrag) Ange ev. avdrag

39 smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Hög signifikans p g a det stora patientantalet. Ange ev. uppgradering Summering av Evidensstyrka Hög evidens ++++ Litteratursökning Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: Ämne: Mastektomerad kvinna med 1-3 regionala lymfkörtelmetastaser -Lokoregional strålbehandling (rad 50) Söknr Termtyp *) Söktermer 30. MeSH Breast Neoplasms eplode 31. FT/TI, KW, AB OR 2 "breast cancer" OR "Breast tumor*" OR "breast tumour*" OR "breast carcinoma*":ti,ab,kw 33. MeSH Mastectomy eplode OR Breast Neoplasms eplode all trees with qualifier: SU (surgery) 34. FT/TI, KW, AB OR 5 (mastectomy):ti,ab,kw 36. MeSH Lymphatic Metastasis eplode 37. FT/TI, KW, AB "lymph node positive" OR "node postitive" OR N1 OR "lymph node metastas*" OR "node-positive" :ti,ab,kw OR MeSH Radiotherapy, Adjuvant eplode OR Breast Neoplasms eplode all trees with qualifier: RT (radiotherapy) 40. FT/TI, KW, AB OR 11 "adjuvant radiation" OR "postmastectomy radiation" OR "postmastectomy radiotherapy" OR "postmastectomy irradiation" OR "adjuvant radiotherapy" OR "adjuvant irradiation" OR "post operative radiotherapy" OR "post operative irradiation" :ti,ab,kw AND 6 AND 9 AND MeSH Radiotherapy eplode OR Breast Neoplasms eplode all trees with qualifier: RT (radiotherapy) 44. FT/TI radiotherapy OR irradiation OR radiation:ti

40 OR FT/TI, KW, AB AND 17 "4 positive node*" OR "4 postitive node*" OR "1-3 positive nodes" OR "one to three positive node*" OR "1-3 positive aillary node*":ti,ab,kw *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT/TI, AB, KW = Fritetterm/er sökning i fälten för titel, abstract och keywords Qualifier = aspekt av ämnet Eplode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Ämne: Mastektomerad kvinna med 1-3 regionala lymfkörtelmetastaser -Lokoregional strålbehandling (rad 50) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Breast Neoplasms[MeSH] 2. FT/TIAB Breast cancer[tiab] OR Breast tumor*[tiab] OR breast tumour*[tiab] 3. 1 OR 2 4. MeSH, FT/TIAB 5. MeSH, FT/TIAB 6. MeSH, FT/TIAB "Mastectomy"[Mesh] OR Breast neoplasms/surgery[mesh] OR (mastectomy[tiab] lymph node positive[tiab] OR node postitive[tiab] OR N1[tiab] OR lymph node metastas*[tiab] OR node-positive[tiab] OR "Lymphatic Metastasis"[Mesh] "Radiotherapy, Adjuvant"[Majr] OR "Breast Neoplasms/radiotherapy"[Majr] OR adjuvant radiation[tiab] OR postmastectomy radiation[tiab] OR postmastectomy radiotherapy[tiab] OR postmastectomy irradiation[tiab] OR adjuvant radiotherapy[tiab] OR adjuvant irradiation[tiab] OR post operative radiotherapy[tiab] OR post operative irradiation[tiab] 7. (3 AND 4 AND 5 AND 6 AND Limits: English, Danish, Norwegian, Swedish) NOT Limits: Editorial, Letter, Practice Guideline, Case Reports, Lectures, News, Newspaper Article, Patient Education Handout, Video-Audio Media, Webcasts 8. FT/TIAB 4 positive node*[tiab] OR 4 postitive node*[tiab] OR 1-3 positive nodes[tiab] OR one to three positive node*[tiab] OR 1-3 positive aillary node*[tiab] 9. MeSH, FT/TIAB (radiation[tiab] OR radiotherapy[tiab] OR irradiation[tiab] OR Radiotherapy[MeSH] OR "Breast Neoplasms/radiotherapy"[MeSH]) AND 9 AND Limits: English, Danish, Norwegian, Swedish *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritetterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten NoEp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln)

41 Referenser 1. Clarke, M, Collins, R, Darby, S, Davies, C, Elphinstone, P, Evans, E, et al. Effects of radiotherapy and of differences in the etent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet. 2005; 366(9503): Karlsson, P, Cole, BF, Chua, BH, Price, KN, Lindtner, J, Collins, JP, et al. Patterns and risk factors for locoregional failures after mastectomy for breast cancer: an International Breast Cancer Study Group report. Ann Oncol. 2012; 23(11):

42 Rad: B085b Tillstånd: Bröstcancer, enstaka hjärnmetastaser Åtgärd: Adjuvant helhjärnsbestrålning (WBRT) efter kirurgi eller stereotaktisk strålbehandling # Författ fattare, år 1 Chang 2009 [1] Effektmått F Behandlingstoicitet Randomiserad, icke dubbelblind Studiedesign Patientpopulation 58 pat med 1-3 hjärnmet, icke strålkänsliga tumörer, hjärnmet tillgängliga för SRS, RPA 1-2, Karnofsky >70. 4 bröstcancerpat i vardera armen. K: SRS 15-20Gy/1fr I: SRS + WBRT 30Gy/12fr Effektmått A Överlevnad OS median K: 15,2 mån I: 5,7 mån, p=0,003 OS 1y K63% I: 21%, p=0,003 Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna Effektmått B - Tid till intrakra trakraniellt recidiv Inga data Effektmått C- Andel med intrakraniellt recidiv Lokal kontroll i hjärnan vid 1 år K: 27% (CI 14-51) I: 73% (CI ) obs att i I var medianöverlevnaden 5,7 mån Effektmått D Funktionellt oberoende Inga data Effektmått E Neurokognitiv funktion Neurokognitiv funktion (primär endpoint): minne, signifikant sänkning i HVLT-R total recall: K: 24% I: 52% vid 4 resp 6 månader obs att i I var medianöverlevnaden 5,7 mån Inga data Övrigt Studien stängdes i förtid pg mer kognitiv påverkan i I. Mer salvage therapy (op, SRS, WBRT) i K (87%) än i I (7%) Systemisk beh tidigare och mer i K 2 Aoya ma [2, 3] randomiserad multicenter kontrollerad studie 132 pat med 1-4 hjärnmet ma 3 cm i diameter (ej mycket strålkänsliga tumörer, Karnof- K: SRS 18-25Gy I: SRS 13-18Gy + WBRT 30Gy/10fr OS (primär endpoint) K: 8,0 mån I: 7,5 mån OS 1y K: 28,4% I: 38,5% (p=0,42) Recidiv av hjärnmet K: 40 pat I: 63 pat Återfall i hjärnan efter 1år: K: 76,4% Funktionsbevarande Karnofsky>70 vid 1 år: K: 26,9% I: 33,9% (p=0,53) Oförändrad Behandlingsto: ingen sign skillnad i tidig neurologisk to mellan grupperna (p=0,36) Studien stängd i förtid då interimsanalys indikerade alltför stort pat antal (850) för att

43 3 Koche r 2011 [4] nå sign skillnad för primär endpoint. Man konkluderar att SRS utan WBRT kan vara ett alternativ men som kräver regelbunden monitorering av status i hjärnan och beredskap för salvage terapi, för att förhindra att nya metastaser försämrar neurologisk funktionsgrad. Separat analys av MMSE i egen publikation. QoL rapporteras senare. Att avstå från adjuvant WBRT kräver monitorering av Randomiserad fas IIIprövning, inte dubbelblind sky> bröstca pat 359 pat med solida tumörer, asymtomatiska eller stabil sjukdom etrakrani- K: operation (makroskopiskt radikal) eller stereotaktisk strålbeh mindos Dödsorsak pga brain failure: K: 19,3% I: 22,8% p=0,64) Signifikanta variabler för överlevnad i multivariatanalys: ålder<65, primärtumör stabil, etrakraniella metastaser stabila, Karnofsky>90. OS K: 10,9 mån I: 10,7 mån HR 0,98 CI 0,78-1,24 p=0,89 I: 46,8% (p<0,001) HR 0,32 (95 %CI 0,18-0,58, p<0,001) Nya hjärnmet efter 1 år: K: 63,7% I: 41,5% (p=0,003) Salvage beh K: 29 pat I: 10 pat (p<0,001) Intrakraniellt recidiv K: 78 % I: 48% p<0,001 Klar effekt av adjuvant neurol funktionsgrad vid 1 år: K: 70,3% I: 72,1% (p=0,99) MMSE Duration av funktionellt oberoende/tid till PS WHO>2 (primär endpoint) K: 10,0 mån Utveckling av leukoencefalopati (radiologiskt) K: 2 st I: 7 st (p=0,09) Sen toicitet Grad %, Grad 4 1-4%, ingen skillnad mellan K och I

44 4 Roos 2006 [5] Rand fas III multicenterstudie, icke dubbelblind ellt, performance status WHO 0-2, 1-3 hjärnmetastaser Totalt ingick 42 pat med bröstcancer, 12% av pat. 19 pat med solitär hjärnmetastas, PS WHO<2 efter op/srs. Mycket strålkänsliga tumörsjukdomar uteslöts. Antal bröstca pat ej redovisade. 20Gy I:+ adjuvant helhjärnsbestrålning (WBRT) 30Gy/10fr K: op=79 SRS=100 I: op=81 SRS=99 K: operation (makroskopiskt radikal) eller stereotaktisk strålbeh I:+ adjuvant helhjärnsbestrålning (WBRT) 30Gy/10fr 36Gy/12fr K=9 I:=10 Adjuvant WBRT påverkar inte överlevnaden OS K: 6,2 mån I: 9,2 mån p=0,99 HR 1,01 CI 0,36-2,79 Tid till intrakra trakraniellt recidiv eller CNStoicitet (primär endpoint) K: 4,5 mån I: 5,7 mån p=0,74 WBRT mot lokalrecidiv intrakraniellt (på tidigare eller ny lokal) CNS-relaps (ej fördefinierad endpoint): K: 78% I:30% I: 9,5 mån HR0,96 CI 0,76-1,20, p=0,71 Ingen skillnad mellan grupperna i tid till WHO>2 intrakraniellt status för möjlighet till salvagebehandling Studien stängd pga långsam inklusion, planerat pat antal 130 QoL ej analyserad pga få pat 2 fall av sen CNS to i I- arm 5 Patche ll 1998 [6] randomiserad multicenter studie, ej dubbelblind 95 pat med 1 hjärnmetastas, Karnofsky >70, makroskopiskt radikalt opererade. Mycket strålkänsliga tumörer ute- K: operation + WBRT 50,4Gy/28fr I: operation enbart OS K: 48 veckor I: 43 veckor (p=0,39, RR0,91 CI 0,59-1,40) Multivariatanalys visade att Tid till intrakra trakraniellt recidiv K: 220 veckor I: 26 veckor (p<0,00 Andel med intrakraniellt recidiv K: 18% I: 70% (p<0,001) I multivariatanalys var det endast Funktionellt oberoende efter hjärnmetastasbehandling (mätt som tid när Karnofsky>70) K: 37 veckor I: 35 veckor (p=0,61, RR patientinklusion , diagnostik av ytterligare hjärnmetastaser sämre med tidigare MRapparater