Arbetsdokument Nationella riktlinjer för lungcancervård

Transkript

1 Arbetsdokument Nationella riktlinjer för lungcancervård Dnr: 3891/2009 Detta arbetsdokument utgör det kunskapsunderlag (medicinskt eller hälsoekonomiskt) som Socialstyrelsen använt för den aktuella frågeställningen inom ramen för arbetet med Nationella riktlinjer för lungcancervård. I arbetsdokumenten beskrivs metoden för framtagningen av faktaunderlagen, inklusive dokumentation av litteratursökningarna. Relevanta vetenskapliga publikationer beskrivs i tabellform och bedömningen av underlaget för varje frågeställning redovisas. Ett 30-tal externa experter anlitades för att ta fram arbetsdokumenten. Socialstyrelsen har använt dessa systematiska genomgångar av den vetenskapliga litteraturen som grund för de slutsatser som framgår i riktlinjerna. Då vi eftersträvar transparens i arbetsprocessen ser vi ett stort värde i att göra dokumenten tillgängliga för de som är särskilt intresserade.

2 Tillstånd: Småcellig lungcancer med återfall eller progress (sensitiv eller refraktär sjukdom) och performance status 0 2 Åtgärd: Topotekan Rad: D11 Granskad: Kompletterad projektledning:

3 Metod och diskussion Metod för litteratursökning (sökta databaser, funna studier, granskningsmall) För inklusionskriterier och litteraursökningar genomförd se Appendix. Sista sökdatum En litteratursökning enligt bifogad sammanställning resulterade i 3 randomiserade studier (von Pawel 1999, O Brien 2006, Eckardt 2007). Studien/studierna granskades med hjälp av granskningsmall/mallar för SÖ RCT Övriga studier och redovisas i tabellen nedan. Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A totalöverlevnad 1 O Brien 2006 K: best supportive [1] care (BSC) (70 pat) RCT, fas IIIstudie, ITT, multicenter 40 centra i Europa, Kanada, Ryssland. 141 patienter med SCLC med begränsad (LD) eller spridd (ED) sjukdom, sensitiva/refraktära patienter, medelålder 59 år, 69% PS 0 2, 27% kvinnor, 1 tidigare cytostatikaregim, inget tidigare topotekan, bedömdes ej som aktuella för intravenös kemoterapi. I:oralt topotekan 2,3 mg/m 2 /dag dag 1 5, var 3 :e vecka (71 pat) K: 13,9 veckor (13,2 veckor för behandlingsfritt intervall (TFI) 60 dagar) I: 25,9 veckor (23,3 veckor för TFI 60 dagar) HR 0,64,KI 0,45 0,90, p=0,01 (TFI 60 dagar p=0,0357) Effektmått B Livskvalitet Minskning av livskvalitet/3 månader i EQ-5D: K: 20, KI 0,27 till 0,12 I: 0,05, KI 0,11 till 0,02 Ökad livskvalitet med EQ-5D score för oralt topotekan med riskdifferens +0,15 (0,05 0,25). Förbättrad symtomkontroll i topotekanarmen. Effektmått C toxicitet Ökad hematologisk toxicitet i topotekangruppen men ej ökad dödlighet. För oralt topotekan: grad 3 4 neutropeni 61%, febril neutropeni 3%, grad 3 4 trombocytopeni 38%, grad 3 4 anemi 25%. 3 dödsfall i topotekan-armen p.g.a. hematologisk toxicitet. Vanligaste icke-hematologisk toxicitet var diarré (6%). Övrigt 95-procentiga konfidensintervall 2 von Pawel 1999 [2] RCT, multicenterstudie i Tyskland, USA, Kanada, Frankrike, Storbritannien. 211 patienter med SCLC begränsad (LD) eller spridd (ED) sjukdom, sensitiva ( 60 dagar efter 1:a linjens kemoterapi), PS 0-2, 43 % kvinnor i topotekanarmen, 32% kvinnor i CAV-armen. CNSmetastaser hos 11,2 % i K: cyklofosfamid 1000 mg/m2, doxorubicin (Adriamycin 45 mg/ m 2, vinkristin 2 mg dag 1 (CAV), var 3:e vecka (104 pat) I: Intravenöst topotekan 1,5 mg/ m 2 /dag dag 1 5 var 3:e vecka (107 pat) K: 24,7 veckor I: 25,0 veckor Risk ratio 1,039, p=0,795 Bättre symtomkontroll i topotekanarmen med signifikant förbättrade symtom för 4 av 8 utvärderade symtom inklusive dyspné, anorexi, heshet och fatigue, liksom för hinder i daglig aktivitet (p 0,043). Varierande hematologisk toxicitet med ökad grad 4 neutropeni för CAV-armen (p<0,001), ökad grad 4 trombocytopeni för intravenöst 3

4 3 Eckardt 2007 [3] RCT, fas III, ITT, multicenter med 83 centra i Nordamerika, europa, Sydostasien, Australien topotekanarmen och 24,0% i CAVarmen. 309 patienter med SCLC begränsad (LD) eller spridd (ED) sjukdom, mätbar sjukdom, respons på 1:a linjens kemoterapi med recidiv 90 dagar efter kemo (sensitiv sjukdom), 1 tidigare linje kemoterapi, PS 0-2, medelålder 62 år, 36% kvinnor. Åren K: intravenös topotekan 1,5 mg/ m 2 /dag dag 1 5 var 3:e vecka (151 pat). I: peroralt topotekan 2,3 mg/ m 2 /dag dag 1 5 var 3:e vecka (153 pat) För båda behandlingsarmarna var behandlingstid ej förutbestämd; för patienter med partiell eller komplett respons behandling till progress eller 2 behandlingscykler ytterligare efter bästa responsen. Patienter med stabil sjukdom fick minst 4 behandlingscykler. K: 35,0 veckor I: 33,0 veckor HR 0,98 (KI 0,77 1,25) Ingen signifikant skillnad sågs i livskvalitet (HRQoL). topotekan (p<0,001). Neutropeni grad 3-4 hos 88,5%. Ökad ickehematologisk toxicitet i CAVarmen (p=0,003). Ingen skillnad i risk för död. Ingen skillnad i tolerabilitet observerades mellan armarna; viss skillnad i hematologisk toxicitet med grad 4 neutropeni 64,2% för intravenös topotekan jämfört med 47,0% för peroralt topotekan, grad 4 trombocytopeni 18% jämfört med 29%. Incidens sepsis 3% i båda armarna. Neutropeni grad 3-4 sågs hos 87,8% med intravenös topotekan och 63,2% med oralt topotekan. 10 patienter dog till följd av hematologisk toxicitet (6 i orala gruppen och 4 i intravenösa gruppen). För icke-hematologisk toxicitet var diarré vanligare vid oral behandling (36% respektive 20%). 95-procentiga konfidensintervall 4

5 Kommentarer (om de inkluderade studiernas resultat och kvalitet) För vilka effektmått har effekt påvisats? Totalöverlevnad, livskvalitet, toxicitet För vilka avgörande effektmått saknas kunskap? Mager presentation av data om livskvalitet. Är frågan om biverkningar tillräckligt belyst av studierna? Nej. Febril neutropeni otydligt redovisad. Är storleken av den påvisade effekten kliniskt relevant? Ja, behövs dock fler och större studier. Vilka är de viktigaste invändningar som uppkommit under arbetet med evidensgraderingar och som nedsätter vår tillit till resultatens validitet och relevans? Endast 1 RCTmed topotekan jämförd med BSC samt 1 RCT med topotekan jämfört med annan cytostatika. Vilka problem kan finnas avseende valet av behandling i kontrollgruppen respektive vilken miljö eller system som studierna genomförts inom? Typ av cytostatikakombination, sensitiva/refraktära patienter, avsaknad av prediktiva faktorer, limited vs. extensive disease Är patienterna och sättet att ge behandlingen tillräckligt lika svenska förhållanden för att vi ska anse resultaten generaliserbara till svensk sjukvård (extern validitet)? Ja 5

6 Summering av utfall från inkluderade studier Frågeställning: topotekan Patientpopulation: Patienter med småcellig lungcancer med recidiv/progress (sensitiv/refraktär) Vårdmiljö: Sjukhus Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt Relativ effekt Evidensstyrka (Hämtas från formulär för att sammanställa evidensstyrka som följer) Kommentarer A Totalöverlevnad 352(2) 13,9 (BSC)-24,7 (CAV) veckor 0,32 veckor HR 0,64 (KI 0,45 0,90) vilket innebär 36 procent lägre dödlighet under studerad tid mot BSC, Låg till måttlig Signifikant skillnad mot BSC, ingen skillnad jämfört med CAV risk ratio 1,039, p=0,795 mot CAV B Livskvalitet 450 (2) BSC (O Brien): 20; KI 0,27 till 0,12, mätt på minskning av livskvalitet per 3-månaders period enligt livskvalitetsanalys EQ-5D. Riskdifferens +0,15 (0,05-0,25) Oralt vs. Intravenöst topotekan (Eckardt): ingen skillnad i livskvalitet enligt HRQOL Låg till måttlig C Toxicitet 661(3) O Brien: grad 3 4 neutropeni 61%, febril neutropeni 3%, grad 3 4 trombocytopeni 38%. Låg till måttlig von Pawel: ökad grad 4 neutropeni för CAV-armen (p<0,001), ökad grad 4 trombocytopeni för 6

7 Eckardt: intravenöst topotekan - grad 4 neutropeni 64,2% Grad 4 trombocytopeni 18% Sepsis 3% Diarré 20% 17,2% 11% 0% 16% topotekan (p<0,001). Ökad icke-hematologisk toxicitet i CAVarmen (p=0,003). Ingen skillnad i risk för död. Risk ratio 1,37 mot peroralt topotekan Risk ratio 0,62 mot peroralt topotekan Risk ratio 1,0 Risk ratio 0,56 mot peroralt topotekan 7

8 Evidensformulär för effektmått A Effektmått: Överlevnad Ingående studier: O Brien 2006, von Pawel 1999, Eckardt 2007 RCT Utgångsvärde ( ) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 3 Antal pt: 661 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Effekten på överlevnad jämfört med best supportive care (BSC) grundas på en relativt liten fas III-studie av peroralt topotekan (O Brien et al, 141 patienter). Inklusionskriterium var från början att patienten bedömdes som inte lämpad för intravenös kemoterapi. Initialt exkluderades patienter med behandlingsfritt intervall på över 90 dagar för vilka BSC inte var godtagbar. Under studiens gång ändrades detta eftersom en del patienter med längre behandlingsfritt intervall ej var aktuella för intravenös kemoterapi på grund av komorbiditet eller att patienten själv avböjde sådan behandling på grund av biverkningarna. Innebörden av detta är dock något oklar eftersom svår komorbiditet också var ett exklusionskriterium i studien. Tidigare behandling med topotekan var också ett exklusionskriterium. Numera förekommer primärbehandling som innehåller det närbesläktade läkemedlet irinotekan. Huruvida primär behandling med irinotekan påverkar känsligheten för senare behandling med topotekan är oklart men ingen av de tre randomiserade studierna innehöll patienter som fått irinotekan i tidigare behandling. 8

9 Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Mindre patientgrupper, relativt vida konfidensintervall, fåtal studier. Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: 9

10 Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Endast en RCT som jämför topotekan med BSC samt endast en RCT som jämför topotekan med annan cytostatika, begränsat antal patienter. Refraktära patienter endast utvärderade i en studie (O Brien). Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej 10

11 Evidensstyrka för Effektmått A Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 11

12 Evidensformulär för effektmått B Effektmått: Livskvalitet Ingående studier: O Brien 2006, Eckardt 2007 RCT Utgångsvärde ( ) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 2 Antal pt: 450 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: I studien av Eckardt, som jämförde oralt med intravenöst topotekan (309 patienter), användes FACT-L (Functional Assessment of Cancer Therapy Lung). Formuläret innhåller 44 frågor men man har inte angett vilka dimensioner som prioriterades i analyserna. Analysen är synnerligen magert presenterad och innehåller inga data överhuvudtaget, endast sammanfattande slutsatser. Man tycks enbart ha utfört analyser av ändringar i poäng från utgångsvärden. I O Briens studie, som jämförde oralt topotekan med BSC, användes EuroQol-5 Dimensions Health Questionnaire (EQ-5D) och symtomvärdering med Patient Self Assessment (PSA). Bortfallet var relativt stort. EQ-5D före terapistart fylldes i av 96 (topotekan) respektive 93% (BSC) men minst ett uppföljande formulär fanns endast hos 89 respektive 70%. För patienter där data insamlats rapporterats snabbare försämring per tremånadsintervall med BSC än med topotekan. Hur fem olika dimensioner av hälsorelaterad livskvalitet kan slås ihop till ett poängvärde är dock oklart. Analysen framstår som tunn och bortfallet begränsar möjligheterna till slutsatser. 12

13 Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Relativt små patientgrupper, något vida konfidensintervall, fåtal studier. Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: 13

14 Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Endast en RCT som jämför topotekan med BSC samt endast en RCT som jämför topotekan med annan cytostatika, begränsat antal patienter. Refraktära patienter endast utvärderade i en studie (O Brien). Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej 14

15 Evidensstyrka för Effektmått B Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 15

16 Evidensformulär för effektmått C Effektmått: toxicitet Ingående studier: O Brien 2006, von Pawel 1999, Eckardt 2007 RCT Utgångsvärde ( ) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 3 Antal pt: 661 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Neutropeni är den viktigaste hämatologiska komplikationen och neutropeni grad 3-4 redovisas i samtliga studier. Däremot finns ingen enhetlig rapportering av infektiösa komplikationer i samband med neutropeni. Von Pawel anger att 28% av patienterna som erhöll topotekan fick en infektion inom 2 dagar efter neutropeni grad 4. Normalt sett borde feber i samband med neutropeni grad 3 också ha redovisats. Eckardt rapporterar att 5% av patienterna i båda grupperna (oralt och intravenöst topotekan) hade feber/infektion grad 2 eller mer i samband med neutropeni grad 4. Också här saknas redovisning av feber av mindre grad i samband med neutropeni grad 3-4. Däremot erhöll 56% (intravenöst topotekan) respektive 41% (oralt topotekan) antibiotikabehandling, vilket talar för underrapportering av infektiösa komplikationer. I O Briens studie anges frekvensen febril neutropeni till 3% vilket med hänsyn till data från de båda föregående studierna också talar för underrapportering, särskilt med hänsyn till att 61% av patienterna hade neutropeni grad

17 Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Relativt små patientgrupper, något vida konfidensintervall, fåtal studier. Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering 17

18 Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Endast en RCT som jämför topotekan med BSC samt endast en RCT som jämför topotekan med annan cytostatika, begränsat antal patienter. Refraktära patienter endast utvärderade i en studie (O Brien). Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått C Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 18

19 Dokumentation av litteratursökning Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: Ämne: Person med småcellig lungcancer (PS 0-2) med recidiv/progress (sensitiv/refraktär) Topotekan (rad D8) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Lung Neoplasms explode 2. MeSH Chemotherapy, Adjuvant 3. MeSH Antineoplastic Protocols explode 4. MeSH Topotecan OR 3.OR MeSH Carcinoma, Small Cell 7. 1.AND MeSH Neoplasm Recurrence, Local 9. MeSH Recurrence OR AND 7. AND FT (chemotherap*):ti,ab,kw or (Topotecan):ti,ab,kw 13. FT "small cell lung cancer":ti,ab,kw and (recurr*):ti,ab,kw AND FT (#14 AND NOT "non small") *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade FT = Fritextterm/er ti,ab,kw = sökning i fälten för titel, abstract, keywords 19

20 Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Ämne: Person med småcellig lungcancer (PS 0-2) med recidiv/progress (sensitiv/refraktär) Topotekan (rad D8) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH "Antineoplastic Protocols"[Mesh] 2. MeSH "Chemotherapy, Adjuvant"[Mesh] 3. MeSH/FT "Topotecan"[Mesh] OR "topotecan-20-o-(4-fluorophenoxyacetate) "[Substance Name] OR topotecan 4. 1.OR 2. OR MeSH "Carcinoma, Small Cell"[Mesh] AND "Lung Neoplasms"[Mesh] 6. MeSH "Neoplasm Recurrence, Local"[Mesh] OR "Recurrence"[Mesh] AND 5. AND 6. AND Limits: English, Danish, Norwegian, Swedish 8. FT small cell lung cancer[tiab] AND recurr*[tiab] AND (topotecan OR chemotherap*[tiab]) NOT non small[tiab] AND Limits: English, Danish, Norwegian, Swedish *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= söker i title- och abstractfälten 20

21 Exkluderade studier av intresse (t ex SÖ som ej har tillräckligt god kvalitet) # Titel, författare, årtal Ej relevant Bristande intern validitet Bristande extern validitet

22 Referenser 1. O'Brien, ME, Ciuleanu, TE, Tsekov, H, Shparyk, Y, Cuceviá, B, Juhasz, G, et al. Phase III trial comparing supportive care alone with supportive care with oral topotecan in patients with relapsed small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2006; 24(34): von Pawel, J, Schiller, JH, Shepherd, FA, Fields, SZ, Kleisbauer, JP, Chrysson, NG, et al. Topotecan versus cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1999; 17(2): Eckardt, JR, von Pawel, J, Pujol, JL, Papai, Z, Quoix, E, Ardizzoni, A, et al. Phase III study of oral compared with intravenous topotecan as second-line therapy in small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2007; 25(15):