Nationella riktlinjer för bröstcancer. Prevention och diagnostik Arbetsdokument

Transkript

1 Nationella riktlinjer för bröstcancer Prevention och diagnostik Arbetsdokument

2 Arbetsdokument: Nationella riktlinjer för bröstcancer prevention och diagnostik Detta arbetsdokument är resultatet av en litteratursökning utifrån ett tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillståndsoch åtgärdsparet. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på Litteraturen till det vetenskapliga underlaget identifierades via systematisk informationssökning i minst två vetenskapliga databaser, manuell genomgång av referenslistor till relevanta studier och översikter, och genom kontakt med experter inom området. Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel.

3 Rad: B006a Tillstånd: Epidemiologiskt ökad livstidsrisk för bröstcancer hos kvinna utan påvisad mutation i familjen Åtgärd: Årlig MRT som tillägg till strukturerad uppföljning # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna 1 Warner 2008 [1] Metaanalys av publicerade icke randomiserade studier, 11 studier, sammanlagt 4983 kvinnor har inkluderats i dessa studier. Positiv undersökning definierades antingen som BI- RADS > 3, eller BI- RADS > 4 Kvinnor med ärftligt ökad risk för bröstcancer, inklusive BRCAmutationsbärare. Individuella studier har utöver BRCAmutationsbärare inkluderat kvinnor med en uppskattad livstids risk från 15 % och uppåt, eller med en uppskattad årlig risk om minst 1 %. Både kvinnor med och utan tidigare bröstcancerdiagnos har inkluderats i studierna. Studierna har inkluderat kvinnor i åldrarna 19-81, medianåldern ligger mellan 40 och 47 år, ett stort antal kvinnor under 40 har alltså Studierna är enarmade och man har jämfört sensitivitet och specificitet baserat på fynd vid MG, MRI och MG+MRI. Resultaten redovisade med cut-off för positivt fynd som antingen BI- RADS 3 eller 4. Effektmått A Sensitivitet invasiv bröstcancer MG: (BI- RADS>3): 39 % (95 % CI=37-41) (BI- RADS>4): 32 % (95 % CI=23-41) MRI : (BI- RADS>3): 77 % (95 % CI=70-84) (BI- RADS>4): 75 % (95 % CI=62-88) MG+MRI (BI- RADS>3): 94 % (95 % CI=90-97) Effektmått B Specificitet invasiv bröstcancer MG: (BI- RADS>3): 94,7 % (95 % CI=93,0-96,5) (BI- RADS>4): 98,5 % (95 % CI=97,8-99,2) MRI : (BI- RADS>3): 86,3 % (95 % CI=80,9-91,7) (BI- RADS>4): 96,1 % (95 % CI=94,8-97,4) MG+MRI (BI- Övrigt Sensitiviteten således tydligt högre vid tillägget av MRI till MG, specificiteten något lägre. Andelen patienter som utvecklade körtelpositiv bröstcancer var i ingående studier 0 26 %.

4 inkluderats i studierna, d v s i åldrar där MG screening ej studerats systematiskt. (BI- RADS>4): 84 % (95 % CI=70-97) RADS>3): 77,2 % (95 % CI=74,7-79,7) (BI- RADS>4): 95,2 % (95 % CI=93,7-96,6) 2 Trop 2010 [2] Prospektiv kohortstudie N=184, sammanlagt 384 screeningomgångar BRCAmutationsbärare, och kvinnor med minst 30 % sannolikhet att vara BRCAmutationsbärare (22 % av inkluderade kvinnor). 56 % av studiedeltagarna hade ingen tidigare cancerdiagnos, 39 % tidigare bröstcancer, 5 % annan cancer tidigare. Kvinnorna undersöktes inom 30 dagar årligen med klinisk undersökning, MG, MRI och ultraljud vilka bedömdes oberoende av varandra. 12 cancerfall identifierades under studien (6,5 %). MRI 10/12 (83 %) MG 7/12 (58 %) Ultraljud 5/12 (42 %) Klinisk undersökning 2/12 (17 %) MRI (93,6 %) MG (95,4 %) Ultraljud (93,8 %) Klinisk undersökning (95,9 %) Således hade 22 % av de inkluderade patienterna en på epidemilogisk bas definierad risk (icke BRCAmutationsbärare)

5 Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ( (K I) / K ) Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) A sensitivitet MG vs MG + MRI 5167 (en metaanalys inkluderande 11 studier, och 1 ytterligare studie) Sensitivitet MG: % Sensitivitet MRI % Sensitivitet MG + MRI: % C 50 % högre sensitivitet för tillägget av MRI till MG Måttlig Sensitiviteten vid ultraljud endast studerad i en mindre andel individer B Specificitet MG vs MG + MRI 5685 (en metaanalys inkluderande 11 studier, och 3 ytterligare studier) Specificitet MG: % Specificitet MRI % Specificitet MG + MRI: % C 5 % lägre specificitet av MRI än MG Måttlig

6 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: A sensitivitet MG vs MG + MRI Antal Antal studier 12 1 metaanalys och 1 ytterligare studie (prospektiv kohort) Antal personer 5167 Är studierna sammanfattade i SÖ 1 metaanalys av 11 ickerandomiseradestudier Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Summering av evidensstyrka Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag X X X X X Ange ev. uppgradering +++ Viss heterogenitet föreligger Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: B Specificitet MG vs MG + MRI Antal Antal studier 12 1 metaanalys och 1 ytterligare studie (prospektiv kohort)

7 Antal personer 5167 Är studierna sammanfattade 1 metaanalys av 11 icke- i SÖ randomiserade studier Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) I en population med låg-måttlig risk är en lägre specificitet ett större problem än i en population med hög risk Ange ev. avdrag X X X X X Ja Ange ev. uppgradering Viss heterogenitet föreligger Summering av Evidensstyrka +++ Litteratursökning Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: Ämne: Kvinna med påvisad mutation i BRCA 1 eller BRCA 2 - Strukturerad uppföljning inklusive bröstradiologi från 25 års ålder (rad 6b) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Genes, BRCA1 explode OR Genes, BRCA2 explode 2. FT/TI, AB, KW (BRCA1 OR BRCA2 OR "BRCA 1" OR "BRCA 2"):ti,ab,kw

8 3. 1 OR 2 4. MeSH Magnetic Resonance Imaging explode OR Ultrasonography, Mammary explode OR Mammography explode OR Physical Examination explode 5. FT/TI, AB, KW 6. 4 OR AND 6 (ultrasonograph* OR "ultra sound" OR ultrasound OR MRI OR "magnetic resonance" OR "breast examination" OR mammography):ti,ab,kw 8. 3 AND 6 from 2007 to 2012 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract och keywords Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Ämne: Kvinna med påvisad mutation i BRCA 1 eller BRCA 2 - Strukturerad uppföljning inklusive bröstradiologi från 25 års ålder (rad 6b) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH ("Genes, BRCA1"[Mesh]) OR "Genes, BRCA2"[Mesh] 2. FT/TIAB BRCA1[tiab] OR BRCA2[tiab] OR BRCA 1[tiab] OR BRCA 2[tiab] 3. 1 OR 2 4. MeSH "Magnetic Resonance Imaging"[MeSH] OR "Ultrasonography, Mammary"[Mesh] OR "Mammography"[Mesh] OR "Physical Examination"[Mesh] 5. FT/TIAB ultrasonograph*[tiab] OR ultra sound[tiab] OR ultrasound[tiab] OR MRI[tiab] OR magnetic resonance[tiab] OR breast examination[tiab] OR mammography[tiab] 6. 4 OR AND 6 8. MeSH "Ultrasonography, Mammary"[Majr] OR "Magnetic Resonance Imaging"[Majr] OR "Mammography"[Majr] OR "Physical Examination"[Majr] 9. FT/TIAB (ultrasonograph*[tiab] OR ultra sound[tiab] OR ultrasound[tiab] OR MRI[tiab] OR magnetic resonance[tiab] OR breast examination[tiab] OR mammography[tiab]) AND (publisher[sb] OR in process[sb]or pubmednotmedline[sb]) OR MeSH ("Genes, BRCA1"[Majr]) OR "Genes, BRCA2"[Majr] 12. FT/TIAB (BRCA1[tiab] OR BRCA2[tiab] OR BRCA 1[tiab] OR BRCA 2[tiab]) AND (publisher[sb] OR in process[sb]or pubmednotmedline[sb]) OR ((10 AND 13) NOT Limits: Editorial, Letter, Case Reports, Comment) AND Limits: Publication Date from 2007 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln)

9 Referenser 1. Warner, E, Messersmith, H, Causer, P, Eisen, A, Shumak, R, Plewes, D. Systematic review: using magnetic resonance imaging to screen women at high risk for breast cancer. Ann Intern Med. 2008; 148(9): Trop, I, Lalonde, L, Mayrand, MH, David, J, Larouche, N, Provencher, D. Multimodality breast cancer screening in women with a familial or genetic predisposition. Curr Oncol. 2010; 17(3):28-36.

10 Rad: B006b Tillstånd: Mutation i BRCA1- eller BRCA2-genen Åtgärd: Årlig MRT som tillägg till strukturerad uppföljning från 25 års ålder # Författare, år 1 Warner 2008 [1] Studiedesign Patientpopulation Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna Metaanalys av publicerade icke randomiserade studier, 11 studier, sammanlagt 4983 kvinnor har inkluderats i dessa studier. Positiv undersökning definierades antingen som BI- RADS > 3, eller BI- RADS > 4 Kvinnor med ärftligt ökad risk för bröstcancer, inklusive BRCAmutationsbärare. Både kvinnor med och utan tidigare bröstcancerdiagnos har inkluderats i studierna. Studierna har inkluderat kvinnor i åldrarna 19-81, medianåldern ligger mellan 40 och 47 år, ett stort antal kvinnor under 40 har alltså inkluderats i studierna, d v s i åldrar där MG screening ej studerats systematiskt. Studierna är enarmade och man har jämfört sensitivitet och specificitet baserat på fynd vid MG, MRI och MG+MRI. Resultaten redovisade med cut-off för positivt fynd som antingen BI- RADS 3 eller 4. Effektmått A Sensitivitet invasiv bröstcancer MG: (BI- RADS>3): 39 % (95 % CI=37-41) (BI- RADS>4): 32 % (95 % CI=23-41) MRI : (BI- RADS>3): 77 % (95 % CI=70-84) (BI- RADS>4): 75 % (95 % CI=62-88) MG+MRI (BI- RADS>3): MG: (BI- RADS>3): 94,7 % (95 % CI=93,0-96,5) (BI- RADS>4): 98,5 % (95 % CI=97,8-99,2) MRI : (BI- RADS>3): 86,3 % (95 % CI=80,9-91,7) (BI- RADS>4): 96,1 % (95 % CI=94,8-97,4) Effektmått B Specificitet invasiv bröstcancer Effektmått C Incident bröstcancer stadium 0-1 Effektmått D Incident bröstcancer stadium 2-4 Andel patienter med körtelpositiv bröstcancer var i ingående studier 0 26 % Övrigt Sensitiviteten således tydligt högre vid tillägget av MRI till MG, specificiteten något lägre.

11 94 % (95 % CI=90-97) (BI- RADS>4): 84 % (95 % CI=70-97) MG+MRI (BI- RADS>3): 77,2 % (95 % CI=74,7-79,7) (BI- RADS>4): 95,2 % (95 % CI=93,7-96,6) 2 Trop 2010 [2] 3 Le-Petross 2011 [3] Retrospektiv kohortstudie N=73, sammalagt 168 screeningomgångar Prospektiv kohortstudie N=184, sammanlagt 384 screeningomgångar BRCAmutationsbärare, och kvinnor med minst 30 % sannolikhet att vara BRCAmutationsbärare. 56 % av studiedeltagarna hade ingen tidigare cancerdiagnos, 39 % tidigare bröstcancer, 5 % annan cancer tidigare. BRCA1 och BRCA2 mutationsbärare utan tidigare bröstcancer som setts vid uppföljningsmottagning för högriskindivider. 12 cancerfall identifi- Kvinnorna undersöktes inom 30 dagar årligen med klinisk undersökning, MG, MRI och ultraljud vilka bedömdes oberoende av varandra. 12 cancerfall identifierades under studien (6,5 %). Kvinnorna har genomgått alternerande årliga MG och MRI med 6 månaders intervall mellan underökningarna, samt klinisk bröstundersökning var 6e MRI 10/12 (83 %) MG 7/12 (58 %) Ultraljud 5/12 (42 %) Klinisk undersökning 2/12 (17 %) MRI: 92 % (95 % CI= %) MG: sensitiviteten kunde ej definieras då inga tumörer upp- MRI (93,6 %) MG (95,4 %) Ultraljud (93,8 %) Klinisk undersökning (95,9 %) MRI: 87 % (95 % CI= %) MG: 82 % (95 % CI= %) I 4 av 11 kvinnor med cancer på MRI kompletterades

12 4 Warner 2011[4] Jämförande ickerandomiserad studie N=1275, som följdes i median under 3 år erades hos 11 kvinnor under studien (16 %). BRCAmutationsbärare utan, eller med tidigare unilateral bröstcancer. månad. 13 fall av cancer inträffade under uppföljningen, 12 av dessa identifierades med MRI och ett fall identifierades i samband med riskreducerande mastektomi (1 mm stort fokus av dcis), inga tumörer identifierades med MG. I intenventionsgruppen (N=445) utfördes under en och samma dag MG, MRI, klinisk undersökning och intill 2005 även ultraljud. Den prospektivt identifierade kontrollgruppen (N=830) genomgick årlig MG och klinisk undersökning. MG/ultralju d (kontrollgruppen):25/76 = 32,9 % MRI (interventionsgruppen) 40/41 = 97,6 6 år K 7,2% (95 % CI = 4.5-9,9% 13,8 % (95 % CI = 9,1-18,5%; P = 6 år K 6,6% (95 % CI = 3.8-9,3% 1,9 % (95 % CI = 0,2-3,7%; P = 0,02 täcktes med denna metod utredningen med MG, i två av dessa all identifierades förändringarna på MG. En kvinna hade positiv körtel i axillen vid diagnos Multivariatanalys visar att HR för att utveckla bröstcancer med stadium större än 1 var 0,30 (95 % CI= 0,12-

13 0,72) i den MRIscreenade kohorten. Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ( (K I) / K ) Evidensstyrka A sensitivitet MG vs MG + MRI 5685 (en metaanalys inkluderande 11 studier, och 3 ytterligare studier) Sensitivitet MG: % Sensitivitet MRI % Sensitivitet MG + MRI: 94 % C 50 % högre sensitivitet för tillägget av MRI till MG Hög Sensitiviteten vid ultraljud endast studerad i en mindre andel individer B Specificitet MG vs MG + MRI 5685 (en metaanalys inkluderande 11 studier, och 3 ytterligare studier) Specificitet MG: % Specificitet MRI % Specificitet MG + MRI: 95 % C 5 % lägre specificitet av MRI än MG Hög C Risk att diagnostiseras i stadium 2 eller högre 1275 (en ickerandomiserad jämförande studie) Efter sex år hade 6,6 % av individerna i kontrollgruppen diagnostiserats med bröstcancer stadium 2 eller större att Den justerade hazardkvoten för att inom 6 år ha diagnostiseras med bröstcancer större än stadium 1 var 0,30 (95 % CI = 0,12 0,72) i den Hög 70 % lägre risk att insjukna i bröstcancer med stadium större än 1, effekten på överlevnad är oklar.

14 jämföra med 1,9 % bland de som genomgått MRI-screening MRI-screenade kohorten jämfört med den kohort som inte genomgått MRI.

15 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: A sensitivitet MG vs MG + MRI Antal Antal studier 14 1 metaanalys och 3 ytterligare studier Antal personer 5685 Är studierna sammanfattade i SÖ 1 metaanalys av 11 studier Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Relevansen för denna endpoint kan ifrågasättas Ange ev. avdrag Nej Ange ev. uppgradering Viss heterogenitet föreligger Summering av evidensstyrka Hög

16 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: B Specificitet MG vs MG + MRI Antal Antal studier 14 1 metaanalys och 3 ytterligare studier Antal personer 5685 Är studierna sammanfattade i SÖ 1 metaanalys av 11 studier Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Relevansen för denna endpoint kan ifrågasättas Ange ev. avdrag Nej Ange ev. uppgradering Viss heterogenitet föreligger Summering av Evidensstyrka ++++

17 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: C Risk att diagnostiseras i stadium 2 eller högre Antal Antal studier 1 Antal personer 1275 Är studierna sammanfattade i SÖ Nej Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Summering av evidensstyrka Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) 0 Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Nej Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering ++++ kontrollgruppen är identifierad i efterhand

18 Litteratursökning Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: Ämne: Kvinna med påvisad mutation i BRCA 1 eller BRCA 2 - Strukturerad uppföljning inklusive bröstradiologi från 25 års ålder (rad 6b) Söknr Termtyp *) Söktermer 9. MeSH Genes, BRCA1 explode OR Genes, BRCA2 explode 10. FT/TI, AB, KW OR 2 (BRCA1 OR BRCA2 OR "BRCA 1" OR "BRCA 2"):ti,ab,kw 12. MeSH Magnetic Resonance Imaging explode OR Ultrasonography, Mammary explode OR Mammography explode OR Physical Examination explode 13. FT/TI, AB, KW OR AND 6 (ultrasonograph* OR "ultra sound" OR ultrasound OR MRI OR "magnetic resonance" OR "breast examination" OR mammography):ti,ab,kw AND 6 from 2007 to 2012 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract och keywords Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Ämne: Kvinna med påvisad mutation i BRCA 1 eller BRCA 2 - Strukturerad uppföljning inklusive bröstradiologi från 25 års ålder (rad 6b) Söknr Termtyp *) Söktermer 15. MeSH ("Genes, BRCA1"[Mesh]) OR "Genes, BRCA2"[Mesh] 16. FT/TIAB BRCA1[tiab] OR BRCA2[tiab] OR BRCA 1[tiab] OR BRCA 2[tiab] OR MeSH "Magnetic Resonance Imaging"[MeSH] OR "Ultrasonography, Mammary"[Mesh] OR "Mammography"[Mesh] OR "Physical Examination"[Mesh] 19. FT/TIAB ultrasonograph*[tiab] OR ultra sound[tiab] OR ultrasound[tiab] OR MRI[tiab] OR magnetic resonance[tiab] OR breast examination[tiab] OR mammography[tiab] OR AND MeSH "Ultrasonography, Mammary"[Majr] OR "Magnetic Resonance Imaging"[Majr] OR "Mammography"[Majr] OR "Physical Examination"[Majr]

19 23. FT/TIAB (ultrasonograph*[tiab] OR ultra sound[tiab] OR ultrasound[tiab] OR MRI[tiab] OR magnetic resonance[tiab] OR breast examination[tiab] OR mammography[tiab]) AND (publisher[sb] OR in process[sb]or pubmednotmedline[sb]) OR MeSH ("Genes, BRCA1"[Majr]) OR "Genes, BRCA2"[Majr] 26. FT/TIAB (BRCA1[tiab] OR BRCA2[tiab] OR BRCA 1[tiab] OR BRCA 2[tiab]) AND (publisher[sb] OR in process[sb]or pubmednotmedline[sb]) OR ((10 AND 13) NOT Limits: Editorial, Letter, Case Reports, Comment) AND Limits: Publication Date from 2007 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) Referenser 1. Warner, E, Messersmith, H, Causer, P, Eisen, A, Shumak, R, Plewes, D. Systematic review: using magnetic resonance imaging to screen women at high risk for breast cancer. Ann Intern Med. 2008; 148(9): Trop, I, Lalonde, L, Mayrand, MH, David, J, Larouche, N, Provencher, D. Multimodality breast cancer screening in women with a familial or genetic predisposition. Curr Oncol. 2010; 17(3): Le-Petross, HT, Whitman, GJ, Atchley, DP, Yuan, Y, Gutierrez-Barrera, A, Hortobagyi, GN, et al. Effectiveness of alternating mammography and magnetic resonance imaging for screening women with deleterious BRCA mutations at high risk of breast cancer. Cancer. 2011; 117(17): Warner, E, Hill, K, Causer, P, Plewes, D, Jong, R, Yaffe, M, et al. Prospective study of breast cancer incidence in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation under surveillance with and without magnetic resonance imaging. J Clin Oncol. 2011; 29(13):

20 Rad: B007 Tillstånd: Mutation i BRCA1- eller BRCA2-genen Åtgärd: Mastektomi för att förebygga bröstcancer Tabellering av inkluderade studier # Författare, år 1 Lostumbo, 2010 [1] 2 Hartman 2001 [2] Systematisk genomgång (Cochrane) Retrospektiv kohortstudie Inkluderar data från de tre studierna 2-4 nedan, samt studier rörande fysisk morbiditet (N=7), livskvalitet (N=13) 18 BRCAmutationsbärare från ett större material Beträffande bröstcancerspecifik överlevnad och bröstcancerincidens se 2-4, beträffande fysisk morbiditet och livskvalitet kohortstudier av opererade kvinnor. Dessa studier inkluderar även kvinnor utan BRCAmutation. Man rapporterar incidens av bröstcancer hos mastektomerade Effektmått Överlevnad se 2-4 I1 Ej rapporterad Effektmått Studiedesign Patientpopulation Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna Bröstcancerincidens se 2-4 Inget fall av bröstcancer observerades efter Effektmått Livskvalitet 14 studier med totalt 1687 patienter har undersökt livskvalitet i översikten. Alla ingående kvinnorna i dessa studier är ej BRCAmutationsbärare. Övrigt Man konkluderar i översikten att kvinnor med hög frekvens rapporterar tillfredställelse med beslutet att genomgå riskreducerande bröstkirurgi, och reduktion i oron att drabbas av bröstcancer men olika grad av tillfredställelse beträffande det kosmetiska resultatet. I ett antal studier rapporteras olika former av negativ påverkan på sexualiteten efter riskreducerande mastektomi.

21 (N=214, varav 176 testats avseende BRCA1 och BRCA2) kvinnor med hereditär risk avseende bröstcancer vilka genomgått riskreducerande mastektomi. FU: 13,4 år. Medelålder vid mastektomi var 36,5 år (min-max 23-48). jämför med och förväntad baserad på två olika modeller. mastektomi hos 18 identifierade mutationsbärare, i materialet ingick 2 kvinnor som utvecklat bröstcancer, men vars mutationsstatus var okänd, under det hypotetiska antagande att dessa kunde vara mutationsbärare ledde det till följande kalkylerade effekter: Relativ riskreduktion: 89,5 100% Absolut riskreduktion per år: 1,8 2,7 %r 3 Meijers- Heijboer 2001[3] Prospektiv kohortstudie 139 BRCAmutationsbärare som följts upp prospektivt vid en mottagning. Medeluppföljningstid för mastektomerade respektive (N=76) icke-mastektomerade (N=63) var 2,9 respektive 3,0 år. Medelålder vid mastektomi var 37,7 Effekten av riskreducerande mastektomi värderades i en coxmodell där mastektomi modellerades som en tidsberoende kovariabel Ej rapporterad avseende OS, bröstcancerspecifik överlevnad: 0/76 mastektomerade vs. 1/63 ickemastektomerade 0/76 mastektomerade vs. 8/63 icke mastektomerade utvecklade bröstcancer. Relativ riskreduktion %, vilket i absoluta tal motsvarar ungefär 2,5 % riskreduktion per

22 4 Rebbeck 2004 [4] 5 Domchek 2010 [5] Prospektiv och retrospektiv matchad fallkontrollstudie år och vid start av follow-up för kontroller 39,5 år. 483 Friska BRCAbärare, 6,4 års uppföljning. Medelålder vid mastektomi var 38,1 år (min-max: 20 63) Prospektiv kohortstudie av 1619 BRCA mutationsbärare utan egen tidigare cancerdiagnos, genomsnittlig uppföljning ungefär 3 år. Medelålder vid mastektomi/start för uppföljning var 36,7 år (min-max 18-88) för kvinnor som inte tidigare genomgått salpingooforektomi, och 40,6 år (min-max 18-88) för Effekten av riskreducerande mastektomi värderades i en coxmodell där mastektomi modellerades som kovariabel, då man inte observerade några fall i interventionsgruppen kunde ingen hasardkvot fastställas Ej rapporterad Ej rapporterad år. Under 6,4 års median uppföljning inträffade 2 fall av bröstcancer hos 105 mastektomerade kvinnor och 184 fall hos icke mastektomerade. Riskreduktion ca 95 % hos kvinnor som även genomgått riskreducerande ooforektomi, ca 90 % för de som har kvar sina äggstockar. 0/247 kvinnor som genomgått mastektomi insjuknade i bröstcancer vs. 98/1372 som inte genomgått mastektomi; Effekten motsvarar i absoluta tal 7 % reduktion under uppföljningen, eller 2,3% per år Ej rapporterad Somliga av individerna i denna studie är även inkluderade i ref 5 nedan (Domchek et al, 2010) Dessa fall exkluderas därför i summeringen nedan

23 dem som tidigare opererat bort äggstockar och äggledare.

24 Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ( (K I) / K ) Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) A Bröstcancerdöd 0/76 mastektomerade vs. 1/63 ickemastektomerade död i bröstcancer Ej bedömbar Ej bedömbar Mycket låg B Bröstcancerincidens 1776 individer (3 studier) 0/349 mastektomerade vs. 106/1435 ickemastektomerade, vilket motsvarar minst 95 % relativ riskreduktion a av interventionen Ungefär 2 % riskreduktion per år. Minst 95 % riskreduktion Hög C Livskvalitet 1687 individer (14 studier) Går ej att evidensgradera

25 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Bröstcancerspecifik överlevnad Antal Antal studier 1 Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ Ja Studien är rapporterad i en cochrane rapport Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) Observationsstudie (++) ++ Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Summering av evidensstyrka Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag Få events rapporterade Ja Ange ev. uppgradering X + Inte bedömbart

26 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: bröstcancerincidens Antal Antal studier 3 Antal personer 1784 Är studierna sammanfattade i SÖ Ja Det finns ett viss överlapp i inklusionen inom två studier, den ena av dessa har därför exkluderats från bedömningen (Rebbeck 2004) Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) Observationsstudie (++) ++ Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Summering av evidensstyrka Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag Nej Ange ev. uppgradering Ja ++++

27 Litteratursökning Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: Ämne: Frisk kvinna med påvisad mutation i BRCA 1 eller BRCA 2 - Riskreducerande mastektomi (rad 7) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Genes, BRCA1 explode OR Genes, BRCA2 explode 2. FT/TI, AB, KW 3. 1 OR 2 (BRCA1 OR BRCA2 OR "BRCA 1" OR "BRCA 2"):ti,ab,kw 4. MeSH Mastectomy explode 5. FT/TI, AB, KW 6. 4 OR AND AND 6 from 2008 to 2012 mastectomy[tiab] OR mammectomy[tiab] *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract och keywords Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Ämne: Frisk kvinna med påvisad mutation i BRCA 1 eller BRCA 2 - Riskreducerande mastektomi (rad 7) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH ("Genes, BRCA1"[Mesh]) OR "Genes, BRCA2"[Mesh] 2. FT/TIAB BRCA1[tiab] OR BRCA2[tiab] OR BRCA 1[tiab] OR BRCA 2[tiab] 3. 1 OR 2 4. MeSH "Mastectomy"[Mesh] 5. FT/TIAB mastectomy[tiab] OR mammectomy[tiab] 6. 4 OR AND 6 8. MeSH ("Genes, BRCA1"[Majr]) OR "Genes, BRCA2"[Majr] 9. FT/TIAB (BRCA1[tiab] OR BRCA2[tiab] OR BRCA 1[tiab] OR BRCA 2[tiab]) AND (publisher[sb] OR in process[sb]or pubmednotmedline[sb]) OR MeSH, FT/TIAB ("Mastectomy"[Majr]) OR ((mastectomy[tiab] OR mammectomy[tiab]) AND (publisher[sb] OR in process[sb]or pubmednotmedline[sb]) ) 12. ((10 AND 11) NOT Limits: Editorial, Letter, Case) AND Limits: Publication Date from 2008 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten