Arbetsdokument Nationella riktlinjer för lungcancervård

Transkript

1 Arbetsdokument Nationella riktlinjer för lungcancervård Dnr: 3891/2009 Detta arbetsdokument utgör det kunskapsunderlag (medicinskt eller hälsoekonomiskt) som Socialstyrelsen använt för den aktuella frågeställningen inom ramen för arbetet med Nationella riktlinjer för lungcancervård. I arbetsdokumenten beskrivs metoden för framtagningen av faktaunderlagen, inklusive dokumentation av litteratursökningarna. Relevanta vetenskapliga publikationer beskrivs i tabellform och bedömningen av underlaget för varje frågeställning redovisas. Ett 30-tal externa experter anlitades för att ta fram arbetsdokumenten. Socialstyrelsen har använt dessa systematiska genomgångar av den vetenskapliga litteraturen som grund för de slutsatser som framgår i riktlinjerna. Då vi eftersträvar transparens i arbetsprocessen ser vi ett stort värde i att göra dokumenten tillgängliga för de som är särskilt intresserade.

2 Tillstånd: Obotligt lungadenocarcinom i stadium IIIB IV med performance status 0 2 och aktiverande mutation av EGFR Åtgärd: Första linjens behandling med gefitinib Rad: D5 Granskad: , , Kompletterad projektledning: , ,

3 Metod och diskussion Metod för litteratursökning (sökta databaser, funna studier, granskningsmall) För inklusionskriterier och litteraursökningar genomförd se Appendix. Sista sökdatum En litteratursökning enligt bifogad sammanställning resulterade i 3 st fas III RCT (Mok 2009, Mitsudomi 2010, Maemondo Studien/studierna granskades med hjälp av granskningsmall/mallar för SÖ RCT Övriga studier och redovisas i tabellen nedan. Tabellering av inkluderade studier # Författare, år 1 Mok 2009 [1] Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A progressionsfri överlevnad RCT, ej blindad, Intention-to-treat, 87 centra i Asien, 8 länder. Primärt effektmått progresssionsfri överlevnad. 261 asiatiska personer med NSCLC stadium IIIB-IV och aktiverande mutation av EGFR, kemoterapinaiva, 71%<65 år, 92% PS 0 1, 81% kvinnor, adenocarcinom, 94% icke-rökare Subgruppsanalys av större randomiserad studie på patienter med adenocarcinom som rökt obetydligt eller inte alls. K: karboplatin AUC5-6/paklitaxel 200 mg/m2 var 3:e vecka upp till 6 cykler (129) I: gefitinib 250 mg/dag (132) K: 6 mån månader i median. I: 10 månader i median. HR 0,48 (KI 0,36 0,64; p<0,001). Effektmått B total överlevnad K: 43 (33,3%) dödsfall I: 38 (28,8%) dödsfall HR 0,78 (KI 0,50 1,20; icke signifikant). Effektmått C - livskvalitet Personer med mutation av EGFR. Procentsatsen anger andel med större bestående förbättring i mer än 21 dagar av livskvalitet. FACT-L: K: 44,5% I: 70,2% Absolut effekt: 25,7%-enheter Övrigt Objektiv respons: K: 47,3% I: 71,2%. p<0,001. OR 3,01 (KI 1,79 5,07; p<0,0001). TOI: K: 38,3% I: 70,2% Absolut effekt: 31,9%-enheter OR 3,96 (KI 2,33 6,71; p<0,0001). LCS: K: 53,9% I: 75,6% Absolut effekt: 21,7%-enheter 3

4 2 Mitsudomi 2010 [2] RCT, ej blindad, intention-to-treat, 36 centra i Japan. Primärt effektmått progressionsfri överlevnad. 172 asiatiska personer med NSCLC stadium IIIB-IV, kemoterapinaiva, EGFRmutationspositiva (exon 19 eller L858R), medelålder 64 år, PS 0 1, 69% kvinnor, 97% adenocarcinom, 41% postoperativa recidiv, 31% med rökning i anamnesen. K: cisplatin 80 mg/m2 plus docetaxel 60 mg/m2 var 3:e vecka 3-6 cykler (86). I: gefitinib 250 mg/dag (86). K: 6,3 månader (KI 5,8 7,8) i median. I: 9,2 månader (KI 8,0 13,9) i median. HR 0,49 (KI 0,34 0,71, p<0,0001). OR 2,70 (KI 1,58 4,62; p=0,0003). prematurt Toxicitet K: neutropeni 92%, förhöjt ALAT 40%, rash 8%, diarré 40%, sensorisk påverkan 26%. I: neutropeni 8%, förhöjt ALAT 70%, rash 85%, diarré 54%, sensorisk påverkan 8%. Objektiv respons: K: 32,2% I: 62,1% ARR: 29,9%, p<0, Maemondo 2010 [3] RCT, ej blindad, intention-to-treat, 43 centra i Japan. Primärt effektmått progressionsfri överlevnad. 228 asiatiska personer med NSCLC stadium IIIB-IV, kemoterapinaiva, EGFRmutationspositiva (sensitiserande), avsaknad av mutation T790M (resistens), medelålder 63 år, PS 0 2, 64% kvinnor, 93% adenocarcinom, 62% aldrig rökare, 9,6% postoperativa relaps. K: karboplatin AUC6/paklitaxel 200 mg/m2 var 3:e vecka (114) I: gefitinib 250 mg/dag (114) K: 5,4 månader i median I: 10,8 månader i median HR 0,30 (KI 0,22 0,41; p<0,001). K: 23,6 månader i median I: 30,5 månader i median ARR 6,9 mån, p=0,31 Toxicitet K: CTC grad 3 71,7%: neutropeni 65,5%, aminotransferasstegring 0,9%, sensorisk neuropati 6,2%, rash 2,7%, diarré 0%, pneumonit 0%. I: CTC grad 3 41,2%: neutropeni 0,9%, aminotransferasstegring 26,3%, sensorisk neuropati 0%, rash 5,3%, diarré 0,9%, pneumonit 2,6%. CTC grad 3 p<0,001, neutropeni p<0,001, aminotransferasstegring p<0,001, sensorisk neuropati p<0,001, rash p<0,001, diarré p<0,001. pneumonit p=0,02 4

5 Kommentarer (om de inkluderade studiernas resultat och kvalitet) För vilka effektmått har effekt påvisats? Progressionsfri överlevnad. Respons. Toxicitet. Livskvalitet. För vilka avgörande effektmått saknas kunskap? Otillräckligt om totalöverlevnad. Är frågan om biverkningar tillräckligt belyst av studierna? Ja. Är storleken av den påvisade effekten kliniskt relevant? Ja. Vilka är de viktigaste invändningar som uppkommit under arbetet med evidensgraderingar och som nedsätter vår tillit till resultatens validitet och relevans? Två av studierna är relativt små [2-3] och data för totalöverlevnad är prematura eller saknas och påvisar ingen effekt där de föreligger [1, 3]. Vilka problem kan finnas avseende valet av behandling i kontrollgruppen respektive vilken miljö eller system som studierna genomförts inom? Studierna endast genomförda i asiatisk befolkning särskilt i Kina och Japan med betydligt högre mutationsfrekvens i EGFR jämfört med vad som är rapporterat i västerländsk befolkning. I två av studierna [1, 3], användes i kontrollgruppen karboplatin/paklitaxel som används i USA och Asien vid avancerad NSCLC men sällan i Sverige eller övriga Europa. Behandlingarna i kontrollgrupperna med karboplatin och paklitaxel i två av studierna [1, 3] och i den tredje cisplatin och docetaxel [2] försvårar tolkningen av data. Det finns numera belägg för att tillägg av bevacizumab eller användning av pemetrexed + cisplatin vid icke-skivepitelcancer eller underhållsbehandling med pemetrexed vid icke-skivepitelcancer eller underhållsbehandling med erlotinib vid stabil sjukdom efter induktionskemoterapi kan förlänga progressionsfri överlevnad och/eller total överlevnad. Ingen av dessa behandlingar, förutom pemetrexed + cisplatin, kan dock ännu sägas vara klinisk rutin i Sverige. Användning av tyrosinkinashämmare i andra eller tredje linjen kan försvaga möjligheten att översätta en effekt på progressionsfri överlevnad i första linjen till en effekt på total överlevnad. Innebörden är att gefitinib har jämförts med kemoterapi som enligt dagens kunskap är suboptimal. De nyare regimerna torde dock än så länge ha begränsad användning i Sverige. Användning av tyrosinkinashämmare i andra eller tredje linjen kan försvaga möjligheten att översätta en effekt på progressionsfri överlevnad i första linjen till en effekt på total överlevnad. Är patienterna och sättet att ge behandlingen tillräckligt lika svenska förhållanden för att vi ska anse resultaten generaliserbara till svensk sjukvård (extern validitet)? EGFR-mutationsfrekvensen i asiatisk befolkning är betydligt högre (40 60%) jämfört med västerländsk befolkning (10 16%). Två av de randomiserade studierna [1, 3] undersökte en cytostatikakombination som är i allmänt bruk i USA och Asien vid avancerad NSCLC men som knappast används i Sverige eller övriga Europa. 5

6 Summering av utfall från inkluderade studier Frågeställning: första linjens behandling med gefitinib Patientpopulation: obotligt lungadenocarcinom i stadium IIIB IV med performance status 0-2 och med aktiverande mutation av EGFR. Vårdmiljö: sjukhus Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt Relativ effekt Evidensstyrka (Hämtas från formulär för att sammanställa evidensstyrka som följer) Kommentarer A Progressionsfri överlevnad Mok: 261 (1) Maemondo: 228 (1) Mitsudomi: 172 (1) 6 månader 5,4 månader 6,3 månader 4 månader, 5,4 månader 2,9 månader HR 0,48; KI 0,36 0,64, p<0,001. HR 0,30, KI 0,22 0,41 HR 0,489; KI 0,336 0,710, p<0,0001. Måttlig (+++) 3 RCT som visar signifikant effekt. Värdet begränsas av olika cytostatikakombinationer i enbart asiatisk befolkning. B Total överlevnad Mok: 261 (1) Maemondo: 228 (1) 43 (33,3%) dödsfall 23,6 månader 5 dödsfall (4,5%) 6,9 månader HR 0,78 (KI 0,50 1,20; icke signifikant). P=0,31 Måttlig (+++) 2 RCT som ej visar signifikant effekt. Värdet begränsas av cytostatikakombination i kontrollgruppen sällan använd i Sverige. Studier enbart i asiatisk befolkning. Prematura data, uppföljning pågår. C Livskvalitet Mok: 261 (1) FACT-L: K: 44,5% FACT-L: K: 44,5% I: 70,2% Absolut effekt: 25,7%-enheter Oddskvot - FACT-L 3,01 (KI 1,79 5,07; p<0,0001) Låg (++) Endast 1 RCT föreligger. TOI: K: 38,3% TOI: K: 38,3% TOI 3,96 (KI 2,33 6,71; p<0,0001) 6

7 LCS: K: 53,9% I: 70,2% Absolut effekt: 31,9%-enheter LCS: K: 53,9% I: 75,6% Absolut effekt: 21,7%-enheter LCS 2,70 (KI 1,58 4,62; p=0,0003). 7

8 Evidensformulär för effektmått A Effektmått: progressionsfri överlevnad Ingående studier: RCT Utgångsvärde ( ) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 3 Antal pt: 661 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Olika cytostatikakombinationer. I ena studien planerad subgruppsanalys av patienter med aktiverande mutationer i EGFR [1]. Progressionsfri överlevnad är ett problematiskt effektmått i oblindade studier på grund av risk för bias. Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Cytostatikakombinationer som ej är nyttjade i svensk sjukvårdsmiljö. Studier genomförda i asiatisk befolkning med högre EGFR-mutationsfrekvens. Behandlingarna i kontrollgrupperna med karboplatin och paklitaxel i två av studierna [1, 3] och i den tredje cisplatin och docetaxel [2] försvårar tolkningen av data. Det finns numera belägg för att tillägg av bevacizumab eller användning av pemetrexed + cisplatin vid icke-skivepitelcancer eller underhållsbehandling med pemetrexed vid icke-skivepitelcancer eller underhållsbehandling med erlotinib vid stabil sjukdom efter induktionskemoterapi kan förlänga progressionsfri överlevnad och/eller total överlevnad. Ingen av dessa behandlingar, förutom pemetrexed + cisplatin, kan dock ännu sägas vara klinisk rutin i Sverige. 8

9 Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering 9

10 Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. 3 RCT med begränsat antal patienter. Olika cytostatikakombinationer i kontrollgruppen (dock alla med platinum). I Sverige sällan använda cytostatika i 2 av studierna. Studierna genomförda i asiatisk befolkning med högre EGFR-mutationsfrekvens. Behandlingarna i kontrollgrupperna med karboplatin och paklitaxel i två av studierna [1, 3] och i den tredje cisplatin och docetaxel [2] försvårar tolkningen av data. Det finns numera belägg för att tillägg av bevacizumab eller användning av pemetrexed + cisplatin vid icke-skivepitelcancer eller underhållsbehandling med pemetrexed vid icke-skivepitelcancer eller underhållsbehandling med erlotinib vid stabil sjukdom efter induktionskemoterapi kan förlänga progressionsfri överlevnad och/eller total överlevnad. Ingen av dessa behandlingar, förutom pemetrexed + cisplatin, kan dock ännu sägas vara klinisk rutin i Sverige. Användning av tyrosinkinashämmare i andra eller tredje linjen kan försvaga möjligheten att översätta en effekt på progressionsfri överlevnad i första linjen till en effekt på total överlevnad. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått A Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 10

11 Evidensformulär för effektmått B Effektmått: totalöverlevnad Ingående studier: RCT Utgångsvärde ( ) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 2 Antal pt: 489 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: I ena studien planerad subgruppsanalys av patienter med aktiverande mutationer i EGFR [1]. Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Cytostatikakombinationer som ej är nyttjade i svensk sjukvårdsmiljö. Studier genomförda i asiatisk befolkning med högre EGFR-mutationsfrekvens. Behandlingarna i kontrollgrupperna med karboplatin och paklitaxel i två av studierna [1, 3] och i den tredje cisplatin och docetaxel [2] försvårar tolkningen av data. Det finns numera belägg för att tillägg av bevacizumab eller användning av pemetrexed + cisplatin vid icke-skivepitelcancer eller underhållsbehandling med pemetrexed vid icke-skivepitelcancer eller underhållsbehandling med erlotinib vid stabil sjukdom efter induktionskemoterapi kan förlänga progressionsfri överlevnad och/eller total överlevnad. Ingen av dessa behandlingar, förutom pemetrexed + cisplatin, kan dock ännu sägas vara klinisk rutin i Sverige. 11

12 Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Prematura data, uppföljning pågår. Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering 12

13 Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. 2 RCT med begränsat antal patienter. I Sverige sällan använd cytostatikakombination i kontrollgruppen. Studierna genomförda i asiatisk befolkning med högre EGFR-mutationsfrekvens. Behandlingarna i kontrollgrupperna med karboplatin och paklitaxel i två av studierna [1, 3] och i den tredje cisplatin och docetaxel [2] försvårar tolkningen av data. Det finns numera belägg för att tillägg av bevacizumab eller användning av pemetrexed + cisplatin vid icke-skivepitelcancer eller underhållsbehandling med pemetrexed vid icke-skivepitelcancer eller underhållsbehandling med erlotinib vid stabil sjukdom efter induktionskemoterapi kan förlänga progressionsfri överlevnad och/eller total överlevnad. Ingen av dessa behandlingar, förutom pemetrexed + cisplatin, kan dock ännu sägas vara klinisk rutin i Sverige. Användning av tyrosinkinashämmare i andra eller tredje linjen kan försvaga möjligheten att översätta en effekt på progressionsfri överlevnad i första linjen till en effekt på total överlevnad. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått B Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 13

14 Evidensformulär för effektmått C Effektmått: Livskvalitet Ingående studier: RCT Utgångsvärde ( ) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 1 Antal pt: 261 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Planerad subgruppsanalys av patienter med aktiverande mutationer i EGFR. Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Cytostatikakombination i kontrollgruppen som ej är nyttjad i svensk sjukvårdsmiljö. Studien genomförda i asiatisk befolkning med högre EGFRmutationsfrekvens. Behandlingarna i kontrollgrupperna med karboplatin och paklitaxel i två av studierna [1, 3] och i den tredje cisplatin och docetaxel [2] försvårar tolkningen av data. Det finns numera belägg för att tillägg av bevacizumab eller användning av pemetrexed + cisplatin vid icke-skivepitelcancer eller underhållsbehandling med pemetrexed vid icke-skivepitelcancer eller underhållsbehandling med erlotinib vid stabil sjukdom efter induktionskemoterapi kan förlänga progressionsfri överlevnad och/eller total överlevnad. Ingen av dessa behandlingar, förutom pemetrexed + cisplatin, kan dock ännu sägas vara klinisk rutin i Sverige. 14

15 Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering Föreligger endas 1 RCT med utvärdering av livskvalitet. 15

16 Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Endast 1 RCT med utvärdering av livskvalitet. I Sverige sällan använd cytostatikakombination i kontrollgruppen. Studien genomförd i asiatisk befolkning med högre EGFR-mutationsfrekvens. Behandlingarna i kontrollgrupperna med karboplatin och paklitaxel i två av studierna [1, 3] och i den tredje cisplatin och docetaxel [2] försvårar tolkningen av data. Det finns numera belägg för att tillägg av bevacizumab eller användning av pemetrexed + cisplatin vid icke-skivepitelcancer eller underhållsbehandling med pemetrexed vid icke-skivepitelcancer eller underhållsbehandling med erlotinib vid stabil sjukdom efter induktionskemoterapi kan förlänga progressionsfri överlevnad och/eller total överlevnad. Ingen av dessa behandlingar, förutom pemetrexed + cisplatin, kan dock ännu sägas vara klinisk rutin i Sverige. Användning av tyrosinkinashämmare i andra eller tredje linjen kan försvaga möjligheten att översätta en effekt på progressionsfri överlevnad i första linjen till en effekt på total överlevnad. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått C Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 16

17 Dokumentation av litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Ämne: NSCLC stadium IIIB-IV utan kurativ potential. Performance status 0-2. Aktiverande mutation av EGFR. Åtgärd: primär behandling med gefitinib. Sökning gjord av: Maja Kärrman Fredriksson På uppdrag av: Simon Ekman Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) NSCLC AND gefitinib 1. "Carcinoma, Non-Small-Cell Lung"[Mesh] non-small cell lung[tiab] OR nonsmall-cell lung[tiab] OR NSCLC[tiab] OR "gefitinib "[Substance Name] gefitinib[tiab] OR AND 6 Limits Activated: Humans, English, Danish, Norwegian, Swedish 8. 7 AND Limits Activated: Humans, Systematic Reviews, English, Danish, Norwegian, Swedish 9. Limits Activated: Humans, Meta-Analysis, English, Danish, Norwegian, Swedish 10. Limits Activated: Humans, Randomized Controlled Trial, English, Danish, Norwegian, Swedish NSCLC AND EGFR AND Therapy (30 efter ytligt granskning) "Receptor, Epidermal Growth Factor"[Mesh] egfr[tiab] OR epidermal growth factor receptor[tiab] OR "Drug Therapy"[MeSH]

18 15. (treatment[tiab] OR therapy[tiab] OR inhibitor*[tiab] OR inhibiting[tiab]) NOT Medline[sb] OR "Carcinoma, Non-Small-Cell Lung/drug therapy"[mesh] AND OR AND 19 Limits Activated: Humans, English, Danish, Norwegian, Swedish AND 19 Limits Activated: Humans, Systematic Reviews, English, Danish, Norwegian, Swedish AND 19 Limits Activated: Humans, Meta Analysis, English, Danish, Norwegian, Swedish AND 19 Limits Activated: Humans, Randomized Controlled Trial, English, Danish, Norwegian, Swedish 1308 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) Tiab= söker i title- och abstractfälten Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln)

19 Exkluderade studier av intresse (t ex SÖ som ej har tillräckligt god kvalitet) # Titel, författare, årtal Ej relevant Bristande intern validitet Bristande extern validitet

20 Referenser 1. Mok, TS, Wu, YL, Thongprasert, S, Yang, CH, Chu, DT, Saijo, N, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009; 361(10): Mitsudomi, T, Morita, S, Yatabe, Y, Negoro, S, Okamoto, I, Tsurutani, J, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-smallcell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2010; 11(2): Maemondo, M, Inoue, A, Kobayashi, K, Sugawara, S, Oizumi, S, Isobe, H, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med. 2010; 362(25):