Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar

Transkript

1 Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar Detta arbetsdokument är resultatet av en litteratursökning utifrån ett tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillstånds- och åtgärdsparet. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel. 1

2 Tillstånd: Reumatoid artrit (RA) med otillräcklig effekt av metotrexat per os och medelhög till hög sjukdomsaktivitet Åtgärd: Behandling med metotrexat i kombination med tocilizumab jämfört med fortsatt metotrexat per os Rad: D12.13 vs D12.09 Metod: Litteratursökning utförd i PubMed identifierade 2 systematiska översikter och 8 RCT som berörde behandling med tocilizumab vid RA (se sammanställning av litteratursökning nedan). Samtliga abstracts granskades för att identifiera systematiska översikter och studier av jämförelser mellan tocilizumab i kombination med metotrexat och metotrexatbehandling hos patienter med otillräcklig effekt av metotrexat. En systematisk översikt behandlade området placebokontrollerade studier av behandling med tocilizumab för RA patienter [1]. Översikten differentierade inte mellan studier hos patienter som tidigare behandlats med TNF-hämmare och andra studier, och var inte disponerad så att den kunde användas för direkt extraktion av data om effektmått för den aktuella jämförelsen. Vid granskning av samtliga RCT identifierades tre studier med en patientpopulation som motsvarade den aktuella jämförelsen [2-4]. Patienterna hade aktiv RA enligt inklusionskriterierna (se tabell 1). Granskningen begränsades till patienter som erhållit den i Sverige godkända dosen (8 mg/kg intravenöst var 4:e vecka) behandlingsarmar där patienterna erhållit lägre doser inkluderades ej. 2

3 Tabell 1: Avgörande effektmått Författare, år Eponym Maini, 2006 (CHARISMA) [2] Smolen, 2008 (OPTION) [3] Studiedesign RCT Dubbelblind 16 veckor ITT Multicenter Europa RCT Dubbelblind 24 veckor ITT Multicenter Europa, Canada, Sydamerika, Kina, Thailand Patientpopulation RA Aktiv sjukdom trots metotrexat 6/66 svullna och 6/68 ömma leder CRP 10 mg/l eller SR > 28 mm/h N=151 duration år i de olika armarna RF positiva % DAS28 medel ålder 50 år 76 % kvinnor RA Aktiv sjukdom trots metotrexat 6/66 svullna och 8/68 ömma leder CRP > 10 mg/l eller SR > 28 mm/h N=623 duration 7.6 år RF positiva % i de olika armarna DAS28 medel 6.8 Intervention Effektmått A Effektmått B Effektmått C Effektmått D Tocilizumab 8 mg/kg i.v. var 4:e vecka + metotrexat mg/vecka vs Placebo + metotrexat mg/vecka Tocilizumab 8 mg/kg i.v. var 4:e vecka + metotrexat mg/vecka vs Placebo + metotrexat mg/vecka Ledfunktion HAQ/M-HAQ Ej rapporterat i HAQ 0.55 vs (95 % KI ) (p =0.0082) Andel med HAQ förbättring > % vs 47 % Sjukdomsaktivitet DAS28/DAS SDAI/CDAI i DAS vs i DAS vs p ej angivet Remission enl ACR:s eller EULAR:s definition eller CDAI/SDAI Ej rapporterat EULAR remission (DAS28<2.6) 27 % vs 0.8 % 26.2 % -enheter Odds ratio 45.0 (95 % KI ) Respons ACR70 eller EULAR good response ACR70 37 % vs 16 % 21 % -enheter (p<0.05) ACR70 respons 22 % vs 2 % 20 % -enheter Odds ratio 14.2 (95 % KI ) EULAR god respons 38 % vs 3 % 35 % -enheter 3

4 Genovese, 2008 (TOWARD) [4] RCT Dubbelblind 24 veckor ITT Multicenter USA, Europa, Canada, Sydamerika, Kina, Ryssland HAQ medel 1.55 ålder 51 år 82 % kvinnor RA Aktiv sjukdom trots DMARD (75 % metotrexat) 6/66 svullna och 8/68 ömma leder CRP 10 mg/l eller SR > 28 mm/h N=1220 duration 9.8 år RF positiva % i de olika armarna DAS28 medel 6.7 HAQ medel 1.5 ålder 53 år 74 % kvinnor Tocilizumab 8 mg/kg i.v. var 4:e vecka + fortsatt DMARD behandling vs Placebo + fortsatt DMARD behandling 12 % p ej angivet i HAQ 0.5 vs > % vs 34 % 26 % -enheter p ej angivet i DAS vs EULAR remission (DAS28<2.6) 30.2 % vs 3.4 % 26.8 % -enheter ACR70 respons 20.5 % vs 2.9 % 17.6 % -enheter Tabell 2: Viktiga effektmått Författare, år Eponym Maini, 2006 (CHARISMA) [2] ACR 20 respons ACR50 respons EULAR moderat respons 74 % vs 41 % 33 % -enheter (p=0.001) 53 % vs 29 % 24 % -enheter (p<0.05) Svullna leder Ömma leder Ej rapporterat Ej rapporterat Ej rapporterat Smolen, 2008 (OPTION) [3] 59 % vs 26 % 33 % -enheter Odds ratio 4.0 (95 % KI ) 44 % vs 11 % 33 % -enheter Odds ratio 6.6 (95 % KI ) 79 % vs 35 % 44 % -enheter 10.5 vs vs Genovese, 2008 ACR20 - alla 37.6 % vs 9.0 % 79.7 % vs 33.6 % 4

5 (TOWARD) [4] 60.8 % vs 23.5 % 34.5 % -enheter 28.6 % -enheter 42.1 % -enheter 10.3 vs vs ACR20 - endast metotrexatbehandlade 59.0 % vs 25.0 % 34.0 % -enheter Tabell 3: Ytterligare viktiga effektmått Författare, år Eponym Smolen, 2008 (OPTION) [3] Global fysisk funktion Global mental funktion Global sjukdomsaktivitet Smärta SF-36 PCS SF-36 MCS VAS VAS vs (95 % KI ) 7.3 vs (95 % KI ) (p=0.012) 32.7 vs vs Genovese, 2008 (TOWARD) [4] 8.9 vs vs Ej rapporterat Ej rapporterat 5

6 Evidenssummering framgår av tabellen nedan Fråga: Behandling med tocilizumab i kombination med metotrexat jämfört med enbart metotrexat Patientpopulation: RA, aktiv sjukdom trots behandling med metotrexat Vårdmiljö: Reumatologmottagningar Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i kontrollgruppen (Range) Relative effekt (95 % CI) Absolut effekt (mean eller range) Evidensstyrka Kommentarer Ledfunktion mätt med Health Assessment Questionnaire Hög (++++) Sjukdomsaktivitet mätt med DAS (3 RCT) Hög (++++) Remission enligt EULARs kriterier (DAS28<2.6) 1843 (3 RCT) % % - enheter Hög (++++) Respons enligt ACR70 kriterierna 1994 (3 RCT) 2 16 % % -enheter Hög (++++) EULAR good response 623 (1 RCT) 3 % 35 % -enheter Hög (++++) Respons enligt ACR20 kriterierna 1994 (3 RCT) % % -enheter Hög (++++) Respons enligt ACR50 kriterierna 1994 (3 RCT) 9-29 % % -enheter Hög (++++) EULAR moderat respons % % -enheter Hög (++++) Antal svullna leder (0-66) med Hög (++++) 6

7 Antal ömma leder (0-68) Efter 24 veckor med Hög (++++) Global fysisk funktion (SF-36 physical component score) med Hög (++++) Global mental funktion (SF-36 mental component score) med Hög (++++) Global sjukdomsaktivitet (VAS 0-100) 623 (1 RCT) med Måttlig (+++) Smärta (VAS 0-100) 623 (1 RCT) med Måttlig (+++) Kommentarer: Robust underlag med samstämmiga resultat för flertalet effektmått. Likartade studiepopulationer i 3 RCT. Kort uppföljningstid (max 24 veckor). Referenser 1. Plushner, SL. Tocilizumab: an interleukin-6 receptor inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis. Ann Pharmacother. 2008; 42(11): Maini, RN, Taylor, PC, Szechinski, J, Pavelka, K, Broll, J, Balint, G, et al. Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate. Arthritis Rheum. 2006; 54(9): Smolen, JS, Beaulieu, A, Rubbert-Roth, A, Ramos-Remus, C, Rovensky, J, Alecock, E, et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet. 2008; 371(9617): Genovese, MC, McKay, JD, Nasonov, EL, Mysler, EF, da Silva, NA, Alecock, E, et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum. 2008; 58(10):

8 Litteratursökningar PubMed Rörelseorganens sjukdomar - tocilizumab Sökning gjord vid Socialstyrelsens bibliotek. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) Rhematoid artrit - tocilizumab 1. early[all Fields] AND ("arthritis, rheumatoid"[mesh Terms] OR rheumatoid arthritis[text Word]) MH "Arthritis, Rheumatoid"[Mesh] FT/tiab rheumatoid arthritis[tiab] or 2 or Substance name "tocilizumab "[Substance Name] TW anti-il-6 receptor antibody[tw] OR anti-interleukin-6 receptor inhibitor[tw] OR interleukin (IL)-6 receptor antagonist[tw] OR tocilizumab[tw] 7. 5 or and SÖ RCT PubMed: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) Tiab= söker i title- och abstractfälten Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) Bilaga: Förklaring av effektmått Ledfunktion mätt med HAQ health assessment questionnaire: ett validerat, självadministrerat, sjukdomsspecifikt frågeformulär som används för att klassificera ledrelaterad funktionsnedsättning. Skala 0-3 (0=ingen rapporterad funktionsnedsättning). Remission enligt European League Against Rheumatism (EULAR)s kriterier: DAS28<2.6. (DAS28 Disease activity score baserat på 28-ledsindex för svullna och ömma leder, sänkningsreaktion (SR) och patientens globala skattning av sjukdomsaktiviteten (visuell analog skala (VAS) 0-100). Skala 0-9) ACR20, 50, 70 respons: 20, 50 respektive 70 % förbättring i antalet svullna och ömma leder, samt i 3/5 av patientens VAS smärta, patientens VAS global, läkarens VAS global, HAQ funktionsindex och SR/CRP. EULAR god respons: minskning av DAS28 (se ovan) med >1.2 och uppnått värde <3.2. EULAR moderat respons: minskning av DAS28 (se ovan) med och uppnått värde för DAS28 <5.1 (moderat till låg sjukdomsaktivitet), eller minskning av DAS28>1.2, men kvarstående DAS28 >3.2. SF-36: Short form-36 Validerat, självadministrerat, icke-sjukomsspecifikt frågeformulär som mäter global funktion delas upp på fysisk och mental funktion. 8