Arbetsdokument Nationella riktlinjer för lungcancervård

Transkript

1 Arbetsdokument Nationella riktlinjer för lungcancervård Dnr: 3891/2009 Detta arbetsdokument utgör det kunskapsunderlag (medicinskt eller hälsoekonomiskt) som Socialstyrelsen använt för den aktuella frågeställningen inom ramen för arbetet med Nationella riktlinjer för lungcancervård. I arbetsdokumenten beskrivs metoden för framtagningen av faktaunderlagen, inklusive dokumentation av litteratursökningarna. Relevanta vetenskapliga publikationer beskrivs i tabellform och bedömningen av underlaget för varje frågeställning redovisas. Ett 30-tal externa experter anlitades för att ta fram arbetsdokumenten. Socialstyrelsen har använt dessa systematiska genomgångar av den vetenskapliga litteraturen som grund för de slutsatser som framgår i riktlinjerna. Då vi eftersträvar transparens i arbetsprocessen ser vi ett stort värde i att göra dokumenten tillgängliga för de som är särskilt intresserade.

2 Tillstånd: Radikalt opererad icke småcellig lungcancer i stadium IB Åtgärd: Adjuvant kemoterapi Rad: D2 Granskad:

3 Metod och diskussion Metod för litteratursökning (sökta databaser, funna studier, granskningsmall) För inklusionskriterier och litteraursökningar genomförd se Appendix. Sista sökdatum En litteratursökning enligt bifogad sammanställning resulterade i 1 systematisk översikt (Pignon 2008) samt 2 RCT (Strauss 2008, Kato 2004). Studien/studierna granskades med hjälp av granskningsmall/mallar för SÖ RCT Övriga studier och redovisas i tabellen nedan. Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A totalöverlevnad Effektmått B toxicitet Övrigt 1 NSCLC Metaanalyses Collaborative Group 2010 [1] Metaanalys av randomiserade studier som jämför kirurgi med kirurgi + adjuvant kemoterapi som startat 1 jan 1965 eller senare. Analysen baserad på individuella patientdata. Total överlevnad primärt effektmått patienter i 34 randomiserade studier dödsfall. Av dessa var 3005 patienter i stadium IB (1133 dödsfall). Av patienterna i stadium IB ingick 2075 i studier av cisplatinbaserad kemoterapi (861 dödsfall). Äldre patienter underrepresenterade. 14% var 70 år eller äldre. K: operation I: operation följd av adjuvant kemoterapi Absolut överlevnadsvinst i hela populationen 4% (95% KI 3 6) med adjuvant kemoterapi. HR 0,86 (95% KI 0,81 0,92). Inga hållpunkter för att effekten varierade med tumörstadium (med reservation för cisplatinbaserad behandling i stadium IA). Toxicitet ej beskriven Tillämpning av HR för hela populationen på stadium IB ger en signifikant ökning av femårsöverlevnaden med 5% (2 7%), från 55% till 60%. Inga hållpunkter för sämre effekt hos äldre patienter ( 70 år) i populationen som helhet. 3

4 2 Pignon 2008 [2] Systematisk översikt, metaanalys (LACE), individuellt patientdatabaserad, 5 RCTs inkluderade, USA samt länder i Europa. Patienter inkluderade patienter med NSCLC varav 1371 patienter med stadium IB, medelålder 60 år, 69% PS 0 1, 20% kvinnor, 40% adenocarcinom, 49% skivepitelcancer, 64% lobektomi, 29% pulmektomi, 29% stadium IB i kemoterapigruppen, 30% stadium IB i kontrollgruppen. K: operation (2303 varav 700 i stadium IB) I: operation följd av cisplatin plus annan cytostatika (vinorelbin, mitomycin, vindesine, vinblastin, etoposid, ifosfamid (2281 varav 671 i stadium IB) I hela studien var HR för död med adjuvant kemoterapi 0,89 (0,82 0,96, P=0,005), vilket motsvarar en absolut ökning av 5- årsöverlevnaden med 5%. Inga hållpunkter för att effekten varierade mellan tumörstadierna IB-III. Ej specificerat för stadium IB. Vanligaste toxicitet grad 3 4 är neutropeni. Genomsnittlig incidens i de fyra studier där detta redovisas är 37%. De två studier (ANITA, JBR.10) som använder i dag rekommenderad kemoterapi och som har god redovisning av toxicitet specificeras nedan (se referens [3-4]). Samtliga dessa studier ingår i referens [1]. Två studier (Big Lung Trial, ALPI) använder kemoterapi som inte rekommenderas i dag. En studie (IALT) har mycket torftig redovisning av toxicitet. 3 Douillard 2006 [3] RCT (ANITA). 101 sjukhus i 14 länder, inklusionstid patienter med NSCLC stadium IB-IIIA, stadium I, 36% (ej specifierat IA/IB), medianålder 59 år, 96% PS 0 1,14% kvinnor, 59% skviepitelcancer, 37% pulmektomi K: operation (433) I: operation följd av cisplatin + vinorelbin, 4 cykler, cykellängd 4 veckor (407) HR 0,80 (alla patienter), 95% KI 0,66 0,96. Se i övrigt referens [1-2]. Neutropeni grad 3 4 hos 85%, febril neutropeni hos 9% (hela kemoterapigruppen). Anemi grad 3 4 hos 14%. Asteni grad 3 4 hos 28%. 2 behandlingsrelaterade dödsfall (0,5%). Ingår i referens [1-2]. Separat redovisad för att belysa biverkningar pga behandlingsval i enlighet med moderna rekommendationer, studiens storlek och god redovisning av toxicitet. 4 Winton 2005 [4], Butts 2010 [5] RCT (JBR.10), nordamerikansk studie (Kanada, SWOG, ECOG, CALGB), inklusionstid patienter med NSCLC stadium IB-II, stadium IB, 46%, medianålder 61 år (34 82), 100% PS 0, 35% kvinnor, 53% adenocarcinom, 38% skviepitelcancer, 23% pulmektomi K: operation (240) I: operation följd av cisplatin + vinorelbin,4 cykler, cykellängd 4 veckor (242) HR (alla patienter) 0,69, P=0,04. Se i övrigt referens [1-2]. Vid senare uppdatering (median obs.tid 9,3 år) HR 0,78 (0,61-0,99, P=0,04), absolut ökning i 5- årsöverlevnad 11%. Neutropeni grad 3 4 hos 73% (hela kemoterapigruppen), febril neutropeni hos 7%. Anemi grad 3 4 hos 7%, fatigue grad 3-4 hos 15%. 2 döda på grund av behandlingsrelaterad toxicitet (0,8%). Ingår i referens [1-2]. Separat redovisad för att belysa biverkningar pga behandlingsval i enlighet med moderna rekommendationer, studiens storlek och god redovisning av toxicitet. RCT, nordamerikansk 344 patienter med NSCLC stadium IB, medelålder 62 K: operation (171) Medianöverlevnad; K: 78 månader Data om toxicitet redovisade för 158 av Konfidensintervall är 90%. 5 Strauss 2008 [6] 4

5 (CALGB 9633, RTOG NCCTGSG), inklusionstid år, 98% PS 0 1, 36% kvinnor, 52% adenocarcinom, 35% skivepitelcancer, 89% lobektomi, 11% pulmektomi I: operation följd av karboplatin AUC=6 plus paklitaxel 200 mg/m 2 var 3:e vecka i fyra cykler (173) I: 95 månader HR 0,83 (0,64 1,08; 90% KI, P=0,125) 173 patienter som fick kemoterapi. Neutropeni grad 3 4 sågs hos 35%. Ingen kemoterapiorsakad mortalitet. Underdimensionerad studie som ej medger några slutsatser om frånvaro av effekt. Ingår i referens [1] 6 Kato 2004 [7] RCT, japansk multicenterstudie. Patienter inkluderade patienter med adenocarcinom stadium I, medelålder 62 år, 51% kvinnor, PS 0 2, majoriteten lobektomi. 263 patienter hade stadium IB (27%). K: operation (488 varav 134 i stadium IB) I: operation följd av uracil-tegafur (UFT) (491 varav 129 i stadium IB). Behandlingstidens längd var 2 år. Femårsöverlevnad i stadium IB: K: 74% (KI 66 81) I: 85% (KI 79 91) HR 0,48; 95% KI 0,29 0,81 P=0,005 Peroral behandling som anges ha mycket låg toxicitet. Biverkningar grad 3 hos 2%, grad 4 hos 0 %. Siffrorna är något förvånande med tanke på att 123 patienter avslutade behandlingen i förtid på grund av biverkningar. Behandling som inte används i västvärlden. Sjunkande medverkan till behandlingen över tid. Efter två år tog 61% läkemedlet (95 % KI, 57 66%). Merparten som slutade (123 pat.) gjorde det på grund av biverkningar. Ingår i referens [1] 5

6 Kommentarer (om de inkluderade studiernas resultat och kvalitet) För vilka effektmått har effekt påvisats? Total överlevnad. För vilka avgörande effektmått saknas kunskap? Livskvalitet Är frågan om biverkningar tillräckligt belyst av studierna? Någorlunda väl belyst men betydande variation i rapporterad frekvens Är storleken av den påvisade effekten kliniskt relevant? Ja Vilka är de viktigaste invändningar som uppkommit under arbetet med evidensgraderingar och som nedsätter vår tillit till resultatens validitet och relevans? Tillträckligt stora studier som separat undersöker stadium IB och som använder platinabaserad kemoterapi finns inte. Evidens för positiv effekt på överlevnad baseras på metaanalys av studier som omfattar flera tumörstadier men där man inte finner statistiskt stöd för att effekten i stadium IB skiljer sig från effekten i mer avancerade stadier. Det saknas prediktiva markörer för vilka patienter som har nytta av tillägg av adjuvant kemoterapi. Vilka problem kan finnas avseende valet av behandling i kontrollgruppen respektive vilken miljö eller system som studierna genomförts inom? Asiatiska studier använder kemoterapi som inte är bruklig i västerlandet. Asiatisk etnicitet kan också innebära skillnader i cancersjukdomens prognos och förlopp mot västerländska populationer. Metaanalysen från 2010 talar dock för att valet av kemoterapi inte har väsentlig betydelse för överlevnadseffekten. Är patienterna och sättet att ge behandlingen tillräckligt lika svenska förhållanden för att vi ska anse resultaten generaliserbara till svensk sjukvård (extern validitet)? Ja, med reservation ovan. 6

7 Summering av utfall från inkluderade studier Frågeställning: Adjuvant kemoterapi Patientpopulation: Patienter med icke-småcellig lungcancer radikalt opererade med stadium IB Vårdmiljö: Sjukhus Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt Relativ effekt Evidensstyrka (Hämtas från formulär för att sammanställa evidensstyrka som följer) Kommentarer A Totalöverlevnad 8447 (34 studier) varav 3005 i stadium IB Femårsöverlevnad 55% i stadium IB 5% ökning av femårsöverlevnad HR 0,86 (95% KI 0,81 0,92) Måttlig B Toxicitet 2454 (6 studier) varav 844 i stadium IB Ingen toxicitet Neutropeni grad 3 4 hos 35 85% Mycket låg till låg Japanska data ej medtagna här eftersom man där använder en helt annan typ av kemoterapi än i västerlandet. 7

8 Evidensformulär för effektmått A Effektmått: Överlevnad Ingående studier: RCT Utgångsvärde ( ) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 34 Antal pt:: 8447 totalt, varav 3005 i stadium IB Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Mycket noggrant utförd metaanalys, baserad på individuella patientdata. Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: En del studier utförda i Asien, där prognosen vid lungcancer kan skilja sig mot västerländska populationer och där man gett kemoterapi som inte används här. 8

9 Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Gruppen av patienter med tumörstadium IB inte tillräckligt stor för att analyseras separat. Konklusionerna baseras på resultat från en större population där det saknas hållpunkter för att stadium IB reagerar annorlunda än mer avancerad stadier på behandlingen. Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering:. Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering Mycket noggrann inventering av existerande studier på området. 9

10 Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått A Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 10

11 Evidensformulär för effektmått B Effektmått: Toxicitet Ingående studier: RCT Utgångsvärde ( ) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 6 Antal pt: 2454, varav 844 i stadium IB Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Separata toxicitetsdata för stadium IB finns endast i enstaka studier. Angivna siffror gäller patientpopulationerna som helhet i ingående studier. 11

12 Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Betydande variationer i beskriven förekomst av biverkningar som delvis kan bero på olika patientkarakteristika och val av cytostatikaregim men som också troligen beror på att registrering och rapportering är ofullständiga i vissa studier. Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Se ovan. Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering 12

13 Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått B Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 13

14 Dokumentation av litteratursökning Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: Ämne: Person med icke småcellig lungcancer, radikalt opererad med postoperativt (patologiskt) stadium IB (enligt sjätte upplagan av TNM-klassfikationen 2002) Adjuvant kemoterapi (rad D2 ) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Lung Neoplasms explode 2. FT ( 1B AND "lung cancer"):ti,ab,kw 3. MeSH Chemotherapy, Adjuvant 4. MeSH Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols OR AND FT "adjuvant chemotherapy" OR "postoperative adju-vant therapy" OR "postoperative chemotherapy" OR "postoperative adjuvant chemother-apy":ti,ab,kw and "lung cancer":ti,ab,kw OR 7. *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT = Fritextterm/er Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade 14

15 Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Ämne: Person med icke småcellig lungcancer, radikalt opererad med postoperativt (patologiskt) stadium IB (enligt sjätte upplagan av TNM-klassfikationen 2002) Adjuvant kemoterapi (rad D2 ) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH "Lung Neoplasms"[Mesh] 2. MeSH "Chemotherapy, Adjuvant"[Mesh] 3. FT 1B[tiab] AND lung cancer[tiab] OR AND 4. AND Limits: English, Danish, Norwegian, Swedish 6. MeSH "Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols"[Mesh] OR AND 7. AND Limits: English, Danish, Norwegian, Swedish 9. FT (adjuvant chemotherapy[tiab] OR postoperative adjuvant therapy[tiab] OR postoperative chemotherapy[tiab] OR postoperative adjuvant chemotherapy[tiab]) AND lung cancer[tiab] AND Limits: English, Danish, Norwegian, Swedish NOT (5. OR 7.) *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= söker i title- och abstractfälten 15

16 Exkluderade studier av intresse (t ex SÖ som ej har tillräckligt god kvalitet) # Titel, författare, årtal Ej relevant Bristande intern validitet Bristande extern validitet

17 Referenser 1. Arriagada, R, Auperin, A, Burdett, S, Higgins, JP, Johnson, DH, Le Chevalier, T, et al. Adjuvant chemotherapy, with or without postoperative radiotherapy, in operable non-small-cell lung cancer: two meta-analyses of individual patient data. Lancet. 2010; 375(9722): Pignon, JP, Tribodet, H, Scagliotti, GV, Douillard, JY, Shepherd, FA, Stephens, RJ, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008; 26(21): Douillard, JY, Rosell, R, De Lena, M, Carpagnano, F, Ramlau, R, Gonzáles Larriba, JL, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2006; 7(9): Winton, T, Livingston, R, Johnson, D, Rigas, J, Johnston, M, Butts, C, et al. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2005; 352(25): Butts, CA, Ding, K, Seymour, L, Twumasi-Ankrah, P, Graham, B, Gandara, D, et al. Randomized phase III trial of vinorelbine plus cisplatin compared with observation in completely resected stage IB and II non-small-cell lung cancer: updated survival analysis of JBR0. J Clin Oncol. 2010; 28(1): Strauss, GM, Herndon, JE, 2nd, Maddaus, MA, Johnstone, DW, Johnson, EA, Harpole, DH, et al. Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage IB non-small-cell lung cancer: CALGB 9633 with the Cancer and Leukemia Group B, Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Group Study Groups. J Clin Oncol. 2008; 26(31): Kato, H, Ichinose, Y, Ohta, M, Hata, E, Tsubota, N, Tada, H, et al. A randomized trial of adjuvant chemotherapy with uracil-tegafur for adenocarcinoma of the lung. N Engl J Med. 2004; 350(17):