Nationella riktlinjer för tjockoch ändtarmscancer. Strålning Arbetsdokument

Transkript

1 Nationella riktlinjer för tjockoch ändtarmscancer Strålning Arbetsdokument

2 Arbetsdokument: Nationella riktlinjer för tjock- och ändtarmscancer strålning Detta arbetsdokument är resultatet av en litteratursökning utifrån ett tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillståndsoch åtgärdsparet. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på Litteraturen till det vetenskapliga underlaget identifierades via systematisk informationssökning i minst två vetenskapliga databaser, manuell genomgång av referenslistor till relevanta studier och översikter, och genom kontakt med eperter inom området. Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel.

3 Rad: K070 Tillstånd: Ändtarmscancer, tidig (flertalet ct1-2, om höga tumörer ct3abn0, eventuellt även vissa N1, MRF-) Åtgärd: Preoperativ strålning 55 Gy Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation 1 Sebag- Montefiore 2009 [1] 1a Sebag- Montefiore 2009 [1] Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna RCT 1350 pat K: Op följt av selektiv CRT vid crm+ (12% av fallen) I1: 55 Gy följt av op Subgruppsanalys i RCT (1), av stadium I. Avgränsningen i rad 70 (ct1-2, T3abN0) är inte synonymt med stadium I utan en del tumörer var postoperativt stadium II-III Stadium I (T1-2N0M0), arm K:140 pat, arm I: 183 pat K: Op följt av selektiv CRT vid crm+ I1: 55 Gy följt av op Effektmått A Lokalrecidiv (LR) K: 11% I1: 4% (HR 0.39, p<0.0001) 3-års LR 2.8% i K och 1.9% i I (HR 0.68, , ns) Effektmått B Totalöverlevnad (OS) Ingen skillnad (HR 0.91, p=0.40) Ej redovisat separat Effektmått C Sjukdomsfri överlevnad (DFS) Bättre DFS i I än i K (HR 0.76, p=0.013) Ej redovisat separat Effektmått D Akut toicitet 30-dagars mortalitet samma i armarna (2%). Anastomosläckage inom 1mån efter op var 7% i K och 9% i I (ns). Efter APR sågs fler med fördröjd sårläkning i perineum (35% vs 22%) i I- armen. Seneffekter (tunntarmsobstruktion, fördröjd sårläkning och neuropati) mån efter op skiljde sig inte åt mellan armar Effektmått E Sena bieffekter K: I1: Ej redovisat separat K: I1: Övrigt Hela studien Del av studien som används för rad 70 1b Sebag- Montefiore Subgruppsanalys i RCT (1), av Stadium II (384 pat) K: Op följt av selektiv CRT 3-års LR för stadium II: Ej redovisat separat Ej redovisat separat Ej redovisat separat Del av studien

4 2009 [1] stadium II samt tumörläget (se ovan) 2 Peeters 2007 [2] 2a 2b Peeters 2007 [2] Peeters 2007 [2] RCT Analyser gjorda på de 1748 pat som var makroskopiskt radikalt op Subgruppsanalys i RCT (2), av stadium I (se ovan 1a) Subgruppsanalys i RCT (2), av stadium II samt tumörläget (se ovan 1a) samt beroende på tumörläge: låg (0-5cm från anus): 446 pat mellan (5-10cm): 682 pat hög (10-15cm): 207 pat 1861 pat med resektabel rektalcancer, inkluderade , 0-15 cm från anus. Stadium I (T1-2N0M0), arm K:244 pat, arm I: 265 pat Stadium II (384 pat) samt beroende på tumörläge: låg (0-5cm från anus): 511 pat mellan (5-10cm): 742 pat hög (10-15cm): 551 pat I: 55 Gy följt av op K: Op direkt I: 55 Gy följt av op K: Op direkt I: 55 Gy följt av op K: Op direkt I: 55 Gy följt av op 6.4% i K och 1.9% i I (HR 0.29, ) LR-risken signifikant lägre i I-armen för låga (HR 0.45), mellan (HR 0.50) och höga (HR 0.19) tumörer 5-års LR 10.9% i K och 5.6% i I (p<0.001) 5-års LR 1.7% i K och 0.4% i I (p=0.091) 5-års LR 7.2% i K och 5.3% i I (p=0.331) LR-risken signifikant reducerad i arm I för tumörer i mellersta rektum (3.7% vs 13.7%, p<0.001). Ingen sign vinst med RT i de höga och låga 5-års OS var 63.5% i K och 64.2% i I (p=0.9) 10-års OS var 72% i K och 65% i I (ns) 10-års OS var 55% i K och 50% i I (ns) CCS var 72.4% i K och 75.4% i I (p=0.26) Ej redovisat separat Ej redovisat separat Bland APR-opererade pat sågs 26% perineala postop komplikationer i RT-gruppen jfr med 18% i kontrollarmen (p=0.05). I övrigt inga skillnader i akut morbiditet/mortalitet. K: I1: Ej redovisat separat K: I1: 3 SRCT RCT 1168 pat K: Op direkt 13-års LR var 13-års OS var 30% 13-års CCS in-hospital mortality K: Hela som används för rad 70 Hela studien Del av studien som används för rad 70 Del av studien som används för rad 70

5 Folkesson 2005 [3] med resektabel rektalcancer, I: 55 Gy följt av op 26% i K och 9% i I (p<0.001) i arm K och 38% i arm I (HR 0.79, p=0.008) bättre i I- armen (HR 72% vs 62% (p=0.04) var 4% i arm I och 3% i arm K (p=0.3) I1: studien 3a 3b SRCT Folkesson 2005 [3] SRCT Folkesson 2005 [3] 4 Cedermark 1995 [4] 4a Cedermark 1995 [4] 5 Birgisson 2007 [5] Subgruppsanalys i RCT (3), av stadium I (T1-2N0M0) (se ovan 1a) Subgruppsanalys i RCT (3), av stadium II samt tumörläget (se ovan 1a) RCT Subgruppsanalys i RCT (4) av Dukes A (=stadium I) bland de 684 pat som opererats radikalt (se ovan 1 a) Systematisk översikt av samtliga RCT, 4 RCT där 55 Gy givits preoperativt, cirka 3500 patienter K: 147 pat I: 174 pat Stadium II (307 pat) samt beroende på tumörläge: låg (0-5cm från anus): 282 pat mellan (5-10cm): 383 pat hög (10-15cm): 243 pat 849 pat med resektabel rektalcancer K: 111 pat I: 115 pat K: Op direkt I: 55 Gy följt av op K: Op direkt I: 55 Gy följt av op K: Op direkt I: 55 Gy följt av op K: Op direkt I: 55 Gy följt av op K: Op. direkt? I: 55 Gy följt av op. 13-års LR var 14% i K och 4.5% i I (p=0.009) 13-års LR var 22% i K och 6% i I (p<0.001) för alla stadium II. LR var sign reducerade i I- armen för låga (p=0.003), mellersta (p<0.001) men inte för de höga (P=0.3) 9-års LR var 28% i K och 14% i I (HR 0.51, p<0.01) 9-års LR var 10% i K och 6% i I (HR 0.61, ns) 13-års OS var 45% i K och 54% i I (p=0.31) 13-års OS var 30% i K och 38% i I (p=0.27) Ingen skillnad Ej redovisat separat 13-års CCS var 71% i K och 85% i I (p=0.02) 13-års CCS var 59% i K och 69% i I (p=0.19) Förbättrad CCS i RTarmen (p<0.01) Ej redovisat separat Ej redovisat separat Ej redovisat separat Ökad postoperativ mortalitet i RT-armen (8% vs 2%, p=0.01), mest pga kardiovaskulär sjd Ej redovisat separat Ökad (knappt fördubblad) risk för analinkontinens hos pat som fått preop RT 55 Gy jfr med Del av studien som används för rad 70 Del av studien som används för rad 70 Hela studien Den del av studien som används för rad 70

6 6 Birgisson 2005[6] 7 Van Gijn 2011 [7] Retrospektiv analys av sekundär cancer från två RCT, 1599 patienter 12-års uppföljning av RCT (se 2 ovan) K: Op. direkt I: 55 Gy följt av op. K: Op direkt I: 55 Gy följt av op bara kirurgi. Med 14 års uppföljning sågs en ökning av risken för sekundär malignitet från 4,3% med nästan det dubbla (HR 1,84 (1,15-2,97)* med tillägg av preop RT 55Gy jfr med bara kirurgi (SRCT, se 3 ovan). En ökning av dödsfall i sekundära maligniteter från 4% till 6% med tillägg av RT till kirurgi noterades RT, radioterapi; SRT, short-term radiotherapy (55 Gy); LRT, long-term RT; CRT, chemoradiation; RCT, randomized controlled trial; CHT, kemoterapi; CRM, cirkumferentiell resektionsmarginal; CRM+, tumörvät i CRM; LR, lokalrecidiv; OS, overall survival; DFS, disease-free survival; CCS, cancer-specific survival * En absolut procentsiffra går inte att ge då överlevnaden är längre i I-armen.

7 Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen A Lokalrecidiv Ca 900 pat med stadium I (4 RCT). Stadium I är bara en del av de som preoperativt har tidig cancer 1,7 till 14,0 % i kontrollgrupperna (medelvärde 7%, egen sammanvägning) Absolut effekt/risk (K I) Mellan 0,9 och 9,5 procentenheter lägre risk för lokalrecidiv i I- grupp Relativ effekt/- riskreduktion ( (K I) / K ) 61% Hög (++++) Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) B Totalöverlevnad (OS) efter 13 år D Akuta bieffekter (perineala postop komplikationer efter APR) Ca 1500 pat med stadium I-II redovisat i två (medelvärde i dessa två Ca 50% av RCT studier) 3211 pat (från studierna 22 resp. 18 % 1 och 2, inte bara stadium I) medelvärde 20% i dessa två studier, egen sammanvägning) (medelvärde 4 procentenheter, egen sammanvägning) 0% 0% Hög (++++) Inga signifikanta skillnader i totalöverlevnad. 13 resp. 12 procentenheter fler med perineala postop. komplikationer i I-grupp -60% Hög (++++) Stöds av övriga RCT med preoperativ strålbehandling E Sena bieffekter (analinkontinens) E sena bieffekter (sekundär cancer) 3765 pat Ca 25% ( ) SÖ baserat på studierna 2,3,4 (inte bara stadium I) 1599 pat (Baserat på studie 3, publicerat i 6) Ökad medel (median) vårdtider med 1 dygn Ca -25 procentenheter 4,3% HR 1,84 (1,15-1,97) -100% Måttlig (+++) Låg (++) Stöds av data från studie 2 som visar att mortalitet i sekundär

8 cancer ökar från 4% till 6% med strålbehandling

9 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: A- Lokalrecidiv Antal Antal studier 4 Antal personer 1379 Subgruppsanalyser ur 4 RCT Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign ja Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Summering av evidensstyrka Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag X X X X X X Ange ev. uppgradering X ++++ Subgruppsanalyser utifrån dagens kliniska situation, emellertid ingen heterogenitet i studierna

10 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: B-Totalöverlevnad (OS) Antal Antal studier 2 Antal personer 1500 Är studierna sammanfattade i SÖ Ungefärligt antal patienter med tidig cancer i studierna Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Summering av Evidensstyrka Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag Ange ev. uppgradering ++++ subgruppsanalys Inga signifikanta skillnader

11 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: D-Akut toicitet (perineala postop. Komplikationer) Antal Antal studier 2 Parametern redovisad i 2 RCT Antal personer 3211 Är studierna sammanfattade i SÖ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Studiekvalitet Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Överförbarhet Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Överensstämmelse Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data Oprecisa data (-1) Publikationsbias Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av Nej (inget avdrag) smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Ange ev. uppgradering Ej relevant Effektstorlek Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Summering av evidensstyrka ++++

12 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: E-Seneffekt (analinkontinens) Antal Antal studier 3 Studierna 2,3,4 Antal personer 3765 Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Studiekvalitet låg Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) men data för komplikationer Allvarliga begränsningar (-1) från Mycket allvarliga begränsningar (-2) kvarlämnad primärtumör ok Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Summering av +++ Ange ev. uppgradering Olika typ av kirurgi och olika stråltekniker i de olika studierna Parametern svår att mäta, olika skalor och metoder använda

13 evidensstyrka Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: E Sen toicitet (sekundär cancer) Antal Antal studier 1 (2) Studie 3 (samt indirekt i studie 2) Antal personer 1599 Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Få individer med Observationsstudie (++) tillräckligt lång överlevnad Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag Ange ev. uppgradering Äldre strålteknik, större volymer Antalet patienter begränsat efter lång uppföljning Summering av ++

14 evidensstyrka Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Ämne: Tidig rektalcancer (T1-2, beroende på läget T3abN0) - Preop 55(Gy) (rad 70) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH "Rectal Neoplasms"[Mesh:NoEp] 2. MeSH "Rectal Neoplasms/radiotherapy"[Mesh:NoEp] OR "Radiotherapy Dosage"[Mesh] OR "Radiotherapy, Adjuvant"[Mesh] OR "Radiation Dosage"[Mesh] 3. 1.AND MeSH ("Preoperative Care"[Mesh:NoEp]) OR "Preoperative Period"[Mesh] AND 4. AND Limits: English, Danish, Norwegian, Swedish 6. FT rectal cancer AND radiotherapy AND preoperative AND (short term OR short course OR short-course) AND Limits: English, Danish, Norwegian, Swedish OR 6. *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritetterm/er Ep = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoEp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: Ämne: Tidig rektalcancer (T1-2, beroende på läget T3abN0) - Preop 55(Gy) (rad 70) Intermediärt avancerad rektalcancer, T3ab om låg, T3cd om hög, N+ - Preop 55(Gy) (rad 71) Söknr Termtyp *) Söktermer *) 1. MeSH Rectal Neoplasms, this term only 2. MeSH Rectal Neoplasms, this term only with qualifier: RT 3. MeSH Radiotherapy Dosage eplode 4. MeSH Radiotherapy, Adjuvant 5. MeSH Radiation Dosage eplode OR 3. OR 4. OR AND MeSH Preoperative Care, this term only 9. MeSH Preoperative Period OR AND FT/TI, AB, KW OR 12. (rectal cancer):ti,ab,kw and (radiotherapy ):ti,ab,kw and (preoperative):ti,ab,kw and (short term OR short course OR shortcourse):ti,ab,kw

15 MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT/TI, AB, KW = Fritetterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords Eplode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet (RT = radiotherapy) Referenser 1. Sebag-Montefiore, D, Stephens, RJ, Steele, R, Monson, J, Grieve, R, Khanna, S, et al. Preoperative radiotherapy versus selective postoperative chemoradiotherapy in patients with rectal cancer (MRC CR07 and NCIC-CTG C016): a multicentre, randomised trial. Lancet. 2009; 373(9666): Peeters, KC, Marijnen, CA, Nagtegaal, ID, Kranenbarg, EK, Putter, H, Wiggers, T, et al. The TME trial after a median follow-up of 6 years: increased local control but no survival benefit in irradiated patients with resectable rectal carcinoma. Ann Surg. 2007; 246(5): Folkesson, J, Birgisson, H, Pahlman, L, Cedermark, B, Glimelius, B, Gunnarsson, U. Swedish Rectal Cancer Trial: long lasting benefits from radiotherapy on survival and local recurrence rate. J Clin Oncol. 2005; 23(24): Cedermark, B, Johansson, H, Rutqvist, LE, Wilking, N. The Stockholm I trial of preoperative short term radiotherapy in operable rectal carcinoma. A prospective randomized trial. Stockholm Colorectal Cancer Study Group. Cancer. 1995; 75(9): Birgisson, H, Pahlman, L, Gunnarsson, U, Glimelius, B. Late adverse effects of radiation therapy for rectal cancer - a systematic overview. Acta Oncol. 2007; 46(4): Birgisson, H, Pahlman, L, Gunnarsson, U, Glimelius, B. Adverse effects of preoperative radiation therapy for rectal cancer: long-term follow-up of the Swedish Rectal Cancer Trial. J Clin Oncol. 2005; 23(34): van Gijn, W, Marijnen, CA, Nagtegaal, ID, Kranenbarg, EM, Putter, H, Wiggers, T, et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal ecision for resectable rectal cancer: 12-year follow-up of the multicentre, randomised controlled TME trial. Lancet Oncol. 2011; 12(6):

16 Rad: K071 Tillstånd: Ändtarmscancer, intermediär risk för lokalrecidiv (ct3ab om låg, ct3cd om hög, MRF-, N+, undantaget vissa höga tumörer med N1) Åtgärd: Preoperativ strålning 55 Gy Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation 1 Sebag- Montefiore 2009 [1] 1c Sebag- Montefiore 2009 [1] Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna RCT 1350 pat K: Op följt av selektiv CRT vid crm+ (12% av fallen) I1: 55 Gy följt av op Subgruppsanalys i RCT (1), av stadium III samt tumörläget (rad 71) Stadium III (508 pat) samt beroende på tumörläge: låg (0-5cm från anus): 446 pat mellan (5-10cm): 682 pat hög (10-15cm): 207 pat K: Op följt av selektiv CRT I: 55 Gy följt av op Effektmått A Lokalrecidiv (LR) K: 11% I1: 4% (HR 0.39, p<0.0001) 3-års LR för stadium III: 15.4% i K och 7.4% i I (HR 0.46 ( ). Risken uppdelat per tumörläge, se 1b Effektmått B Totalöverlevnad (OS) Ingen skillnad (HR 0.91, p=0.40) Ej redovisat separat Effektmått C Sjukdomsfri överlevnad (DFS) Bättre DFS i I än i K (HR 0.76, p=0.013) Ej redovisat separat Effektmått D Akut toicitet 30-dagars mortalitet samma i armarna (2%). Anastomosläckage inom 1mån efter op var 7% i K och 9% i I (ns). Efter APR sågs fler med fördröjd sårläkning i perineum (35% vs 22%) i I- armen. Seneffekter (tunntarmsobstruktion, fördröjd sårläkning och neuropati) mån efter op skiljde sig ej åt mellan armar Ej redovisat separat Effektmått E Sena bieffekter K: I1: Övrigt Hela studien Den del av studien som används för rad 71

17 2 Peeters 2007 [2] RCT Analyser gjorda på de 1748 pat som var makroskopiskt radikalt op 1861 pat med resektabel rektalcancer, inkluderade , 0-15 cm från anus. K: Op direkt I: 55 Gy följt av op 5-års LR 10.9% i K och 5.6% i I (p<0.001) 5-års OS var 63.5% i K och 64.2% i I (p=0.9) CCS var 72.4% i K och 75.4% i I (p=0.26) Bland APR-opererade pat sågs 26% perineala postop komplikationer i RT-gruppen jfr med 18% i kontrollarmen (p=0.05). I övrigt inga skillnader i akut morbiditet/mortalitet. K: I1: Hela studien 2c Peeters 2007 [2] 3 SRCT Folkesson 2005 [3] Subgruppsanalys i RCT (2), av stadium III samt tumörläget (rad 71) RCT Stadium III (624 pat) samt beroende på tumörläge: låg (0-5cm från anus): 511 pat mellan (5-10cm): 742 pat hög (10-15cm): 551 pat 1168 pat med resektabel rektalcancer, K: Op direkt I: 55 Gy följt av op K: Op direkt I: 55 Gy följt av op 5-års LR 20.6% i K och 10.6% i I (p<0.001) Risken uppdelat per tumörläge, se 2b 13-års LR var 26% i K och 9% i I (p<0.001) 10-års OS var 37% i K och 39% i I (ns). Bland pat med crm- var 10- års OS 40% i K och 50% i I (HR 0.76, p=0.032) (van Gijn 2011) 13-års OS var 30% i arm K och 38% i arm I (HR 0.79, p=0.008) Ej redovisat separat 13-års CCS bättre i I- armen (HR 72% vs 62% (p=0.04) in-hospital mortality var 4% i arm I och 3% i arm K (p=0.3) K: I1: Den del av studien som används för rad 71 Hela studien 3c SRCT Folkesson 2005 [3] 4 Cedermark 1995 [4] Subgruppsanalys i RCT (3), av stadium III samt tumörläget (rad 70) RCT Stadium III (280 pat) samt beroende på tumörläge: låg (0-5cm från anus): 282 pat mellan (5-10cm): 383 pat hög (10-15cm): 243 pat 849 pat med resektabel K: Op direkt I: 55 Gy följt 13-års LR var 46% i K och 23% i I (p<0.001) för alla stadium III. Risken uppdelat per tumörläge, se 3b 9-års LR var 28% i K och 13-års OS var 16% i K och 18% i I (p=0.18) Ingen skillnad 13-års CCS var 52% i K och 56% i I (p=0.70) Förbättrad CCS i RT- Ökad postoperativ mortalitet i RT-armen Den del av studien som används för rad 71 Hela studien

18 4c Cedermark 1995 [4] Subgruppsanalys i RCT (4) av Dukes C (=stadium III) bland de 684 pat som opererats radikalt rektalcancer av op 14% i I (HR 0.51, p<0.01) K: 104 pat I: 100 pat K: Op direkt I: 55 Gy följt av op 9-års LR var 43% i K och 29% i I (HR 0.615, p=0.068) Ej redovisat separat armen (p<0.01) Ej redovisat separat (8% vs 2%, p=0.01), mest pga kardiovaskulär sjd Ej redovisat separat Den del av studien som används för rad 71 RT, radioterapi; SRT, short-term radiotherapy (55 Gy); LRT, long-term RT; CRT, chemoradiation; RCT, randomized controlled trial; CHT, kemoterapi; CRM, cirkumferentiell resektionsmarginal; CRM+, tumörvät i CRM; LR, lokalrecidiv; OS, overall survival; DFS, disease-free survival; CCS, cancer-specific survival

19 Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen A - Lokalrecidiv Ca 1600 pat med stadium III (4 RCT) B Totalöverlevnad (OS) efter 13 dium III redovisat i två Ca 1000 pat med sta- år av RCT (se 2a, 3a) D Akuta bieffekter (perineala postop komplikationer efter APR) 3211 pat (från studierna 1 och 2, inte bara stadium I) Absolut effekt/risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ( (K I) / K ) Ca 15% Ca 9%-enheter Ca 60% Hög (++++) 26% (medelvärde i dessa två studier) 22 resp. 18 % medelvärde 20% i dessa två studier, egen sammanvägning) Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) -2%-enheter 0-8% Hög (++++). 13 resp. 12% enheter fler med perineala postop. komplikationer i I- grupp -60% Hög (++++) Stöds av övriga RCT med preoperativ strålbehandling E Sena bieffekter (analinkontinens) E sena bieffekter (sekundär cancer) 3765 pat ( ) SÖ baserat på studierna 2,3,4 (inte bara stadium I) 1599 pat (Baserat på studie 3, publicerat i 6) Ca 25% Ökad medel (median) vårdtider med 1 dygn Ca -25 %enheter 4,3% HR 1,84 (1,15 1,97) -100% Måttlig (+++) Låg (++) Stöds av data från studie 2 som visar att mortalitet i sekundär cancer ökar från 4% till 6% med strålbehandling

20 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Lokalrecidiv Antal Antal studier 4 Antal personer Ca 1600 Subgruppsanalyser ur 4 RCT Är studierna sammanfattade i SÖ ja Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag X X X X X X Ange ev. uppgradering X Subgruppsanalyser utifrån dagens kliniska situation, emellertid ingen heterogenitet i studierna Summering av evidensstyrka ++++

21 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Totalöverlevnad - OS Antal Antal studier 2 Antal personer Ca 1000 OS för denna subgrupp presenterat i två av studierna Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag Ange ev. uppgradering Subgruppsanalyser utifrån dagens kliniska situation, emellertid ingen heterogenitet i studierna Summering av Evidensstyrka ++++

22 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: D-Akut toicitet (perineala postop. Komplikationer) Antal Antal studier 2 Parametern redovisad i 2 RCT Antal personer 3211 Är studierna sammanfattade i SÖ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Studiekvalitet Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Överförbarhet Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Överensstämmelse Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data Oprecisa data (-1) Publikationsbias Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av Nej (inget avdrag) smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Ange ev. uppgradering Ej relevant Effektstorlek Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Summering av evidensstyrka ++++

23 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: E-Seneffekt (analinkontinens) Antal Antal studier 3 Studierna 2,3,4 Antal personer 3765 Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Summering av evidensstyrka Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Studiekvalitet låg Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) men data för komplikationer Allvarliga begränsningar (-1) från Mycket allvarliga begränsningar (-2) kvarlämnad primärtumör ok Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering +++ Olika typ av kirurgi och olika stråltekniker i de olika studierna Parametern svår att mäta, olika skalor och metoder använda

24 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: E Sen toicitet (sekundär cancer) Antal Antal studier 1 (2) Studie 3 (samt indirekt i studie 2) Antal personer 1599 Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Få individer med Observationsstudie (++) tillräckligt lång överlevnad Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag Ange ev. uppgradering Äldre strålteknik, större volymer Antalet patienter begränsat efter lång uppföljning Summering av evidensstyrka ++

25 Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Ämne: Intermediärt avancerad rektalcancer, T3ab om låg, T3cd om hög, N+ - Preop 55(Gy) (rad 71) Söknr Termtyp *) Söktermer 8. MeSH "Rectal Neoplasms"[Mesh:NoEp] 9. "Rectal Neoplasms/radiotherapy"[Mesh:NoEp] OR "Radiotherapy Dosage"[Mesh] OR "Radiotherapy, Adjuvant"[Mesh] OR "Radiation Dosage"[Mesh] AND ("Preoperative Care"[Mesh:NoEp]) OR "Preoperative Period"[Mesh] AND 4. AND Limits: English, Danish, Norwegian, Swedish 13. rectal cancer AND radiotherapy AND preoperative AND (short term OR short course OR short-course) OR 6. *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritetterm/er Ep = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoEp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: Ämne: Tidig rektalcancer (T1-2, beroende på läget T3abN0) - Preop 55(Gy) (rad 70) Intermediärt avancerad rektalcancer, T3ab om låg, T3cd om hög, N+ - Preop 55(Gy) (rad 71) Söknr Termtyp *) Söktermer 14. MeSH Rectal Neoplasms, this term only 15. MeSH Rectal Neoplasms, this term only with qualifier: RT 16. MeSH Radiotherapy Dosage eplode 17. MeSH Radiotherapy, Adjuvant 18. MeSH Radiation Dosage eplode OR 3. OR 4. OR AND MeSH Preoperative Care, this term only 22. MeSH Preoperative Period OR AND FT/TI, AB, KW OR 12. (rectal cancer):ti,ab,kw and (radiotherapy ):ti,ab,kw and (preoperative):ti,ab,kw and (short term OR short course OR shortcourse):ti,ab,kw *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT/TI, AB, KW = Fritetterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords Eplode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts

26 Qualifier = aspekt av ämnet (RT = radiotherapy) Referenser 1. Sebag-Montefiore, D, Stephens, RJ, Steele, R, Monson, J, Grieve, R, Khanna, S, et al. Preoperative radiotherapy versus selective postoperative chemoradiotherapy in patients with rectal cancer (MRC CR07 and NCIC-CTG C016): a multicentre, randomised trial. Lancet. 2009; 373(9666): Peeters, KC, Marijnen, CA, Nagtegaal, ID, Kranenbarg, EK, Putter, H, Wiggers, T, et al. The TME trial after a median follow-up of 6 years: increased local control but no survival benefit in irradiated patients with resectable rectal carcinoma. Ann Surg. 2007; 246(5): Folkesson, J, Birgisson, H, Pahlman, L, Cedermark, B, Glimelius, B, Gunnarsson, U. Swedish Rectal Cancer Trial: long lasting benefits from radiotherapy on survival and local recurrence rate. J Clin Oncol. 2005; 23(24): Cedermark, B, Johansson, H, Rutqvist, LE, Wilking, N. The Stockholm I trial of preoperative short term radiotherapy in operable rectal carcinoma. A prospective randomized trial. Stockholm Colorectal Cancer Study Group. Cancer. 1995; 75(9):

27 Rad: K072 Tillstånd: Ändtarmscancer, intermediär risk för lokalrecidiv (ct3ab om låg, ct3cd om hög, MRF-, N+) Åtgärd: Kemoradioterapi med 5FU Tabellering av inkluderade studier # Författare, år 1 Gerard 2006 [1] 2 Bosset 2006, 2004 [2, 3] RCT RCT Studiedesign Patientpopulation 742 pat Resektabel rektalcancer T3-4 (33% stad III vid resektion) 1111 pat Resektabel rektalcancer T3-4 (30% stad III vid resektion) Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna K: Preop 45Gy/25 fr I: Preop 45Gy/25 fr + 5FU/LV (4 mån adjuvant 5FU/LV i båda armarna) K: Preop 45Gy/25 fr +/- adjuv 5FU/LV i 3 mån I: Preop 45Gy/25 fr + 5FU/LV +/- adjuv 5FU/LV i 3 mån Effektmått A respons (pcr patologiskt komplett remission) pcr-rate: K: 4% I: 11% (p<0.0001) pcr-rate: K: 5.3% I: 13.7% (p<0.0001) Effektmått B lokalrecidiv (LR) 5-års LR: K: 16.5% I: 8.1% p= års LR: K: 17.1% I: 8.7% p=sign (bland dem som ej fick postop kemo) Effektmått C total överlevnad (OS) 5-års OS: K: 67.9% I: 67.4% ns 5-års OS: K: 64.8% I: 65.8% ns Effektmått D sjukdomsfri överlevnad (DFS) 5-års DFS: K:55.5% I:59.4% ns 5-års DFS: K:54.4% I:56.1% ns Effektmått E Toicitet Hematol to gr 3-4 K: 2.9% I: 14.9% p<0.001 Non-hematol to gr 3-4: K: 2.2% I: 13.5% p<0.001 Hematol to gr 2-4 K: 1% I: 9% Diarré gr 2-4 K: 17% I: 34%, p<0.005 Övrigt 4 Bujko 2006 [4] 5 Ceelen 2009 [5] RCT Metaanalys 312 pat Rektalcancer ct3-4 (39% stad III) 4 RCT (1,2,3 ovan K: 55 Gy preop (kirurgi veckan därpå) I: 50.4Gy/28 fr + 5FU/LV K: RT I: CRT pcr-rate: K: 1% I: 16% Klart högre med CRT 4-års LR: K: 9% I: 14% ns Sign reducerat med 4-års OS: K: 67.2% I: 66.2% ns Ingen skillnad 4-års DFS: K: 58.4% I: 55.6% ns Ingen skillnad Akut to grad 3-4: K: 3.2% I: 18.2% p<0.001 Sen-to (alla grader): K:28.3% I: 27.0% p=0.8 Allvarlig sen-to: K: 10.1% I: 7.1% p=0.36 Grad 3-4 to mer med CRT än RT Preop CRT har bättre

28 6 Ngan ASCO 2010, inte fullrapporterad än [6] Ngan 2012 [7] 7 Latkauskas 2011 [8] RCT RCT samt en studie från 70-talet) 326 pat K: 55 Gy preop (kirurgi veckan därpå) I: 50.4Gy/28 fr + 5FU/LV 83 pat K: 55 Gy preop (kirurgi efter 6v) I: 50.4Gy/28 fr + 5FU/LV (HR 3.52 ( )) n.d. pcr: K: 3% I: 13% Crm+ : K: 13% I: 4% CRT jfr med RT (HR 0.53 ( ) 3-års LR: K: 7.5% I: 4.8% 5-års OS: K: 74% I: 70% 5-år: K: 72% I: 69% (distant-met free surv) (HR 4.1 (1.7-10)) Postop. morbiditet/mortalitet och anastomos läckage ej sign skiljt mellan CRT o RT Seneffekter: K: 7.6% I: 8.8% lokal effekt (högre pcr och mindre LR), ger mer akutto, men samma OS, DFS och troligen samma sento Endast preliminärt rapporterad, används inte i underlaget för slutsatser n.d. n.d. n.d. n.d. Endast preliminärt rapporterad, används inte i underlaget för slutsatser RT, radioterapi; SRT, short-term radiotherapy (55 Gy); LRT, long-term RT; CRT, chemoradioterapi; RCT, randomized controlled trial; CHT, kemoterapi; CRM, cirkumferentiell resektionsmarginal; CRM+, tumörvät i CRM; LR, lokalrecidiv; OS, overall survival; DFS, disease-free survival; CCS, cancer-specific survival; Oa, oaliplatin; pcr, patologiskt komplett remission

29 Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen (SRT eller LRT) Medelvärden använda A1 Respons (pcr), CRT vs LRT A2 Respons (pcr), CRT vs SCRT 1853 (2) Gerard, Bosset 395 (1) Bujko Absolut effekt/risk (K I) Medelvärden använda Relativ effekt/- riskreduktion ( (K I) / K ) Medelvärden använda 5% Bättre utfall i CRT-gruppen, +7 procent-enheter +140% Hög (++++) 2% Bättre utfall i Måttlig (+++) CRT-gruppen, procentenheter Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) Stöds av omfattande dokumentation från andra studier där CRT med delay givits respektive SCRT utan delay B1 lokalrecidiv CRT vs LRT B2 lokalrecidiv CRT vs SCRT 1853(2) Gerard, Bosset 312 (1) Bujko 17% Bättre utfall i CRT-gruppen, -9 procentenheter 9% Ingen sign. skillnad mellan grupperna -53% Hög (++++) Måttlig (+++) Kommande publikation Latkauskas 2011 Kommande publikation Ngan ASCO 2010 C1 Totalöverlevnad (CRT vs LRT) 1853 (2) Gerard, Bosset 66% Ingen skillnad mellan grupperna+/-0 0 Hög (++++) Ingen signifikant skillnad. C2 312 (1) 66% Ingen skillnad 0 Måttlig (++++) Ingen

30 Totalöverlevnad (CRT vs SCRT) E1-akut toicitet (CRT vs LRT) E2-akut toicitet (CRT vs SCRT) Bujko 1853 (2) Gerard, Bosset 312 (1) Bujko, (Ngan) mellan grupperna+/ % Sämre utfall i Cirka 2 8-faldig CRT-gruppen 12- ökning beroende på 17 procentenheter typ och grad 3% Sämre utfall i CRT-gruppen 15 procentenheter Femfaldig ökning av grad 3-4 Hög (++++) Hög (++++) signifikant skillnad. Stöds av omfattande dokumentation från andra studier där CRT respektive SCRT givits

31 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: pcr (CRT vs LRT) Klinisk relevans av detta effektmått är oklart Antal Antal studier 2 Antal personer 1853 Är studierna sammanfattade i SÖ ja Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag X X X X X X Ange ev. uppgradering Studierna innehåller inte bara pat med det tumörstadium som denna rad handlar om Summering av evidensstyrka ++++

32 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: pcr (CRT vs SCRT) Inte ett relevant effektmått, CRT följd av 4-8 veckor paus, SCRT direkt operation Antal Antal studier 2 Antal personer 395 Är studierna sammanfattade i SÖ En av studierna är Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag Ange ev. uppgradering Studierna innehåller inte bara pat med det tumörstadium som denna rad handlar om Finns studier som ännu inte är fullpublicerade. Summering av Evidensstyrka +++

33 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: LR (CRT vs LRT) Denna behandling används inte i Sverige vid tillståndet i rad 72 (relevant rad 73) Antal Antal studier 2 Antal personer 1853 Är studierna sammanfattade i SÖ ja Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag Ange ev. uppgradering Studierna innehåller inte bara pat med det tumörstadium som denna rad handlar om Summering av evidensstyrka ++++

34 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: LR (CRT vs SCRT) Antal Antal studier 1 Antal personer 312 Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag Ange ev. uppgradering Studierna innehåller inte bara pat med det tumörstadium som denna rad handlar om Inga signifikanta skillnader Finns studier som ännu inte är fullpublicerade, visar samma resultat. Summering av evidensstyrka +++

35 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: OS (CRT vs LRT) Denna behandling används inte i Sverige vid tillståndet i rad 72 (relevant rad 73) Antal Antal studier 2 Antal personer 1853 Är studierna sammanfattade i SÖ ja Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag Ange ev. uppgradering Studierna innehåller inte bara pat med det tumörstadium som denna rad handlar om Summering av evidensstyrka ++++

36 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: OS (CRT vs SCRT) Antal Antal studier 1 Antal personer 312 Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Summering av evidensstyrka Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Ange ev. avdrag Studien innehåller inte bara pat med det tumörstadium som denna rad handlar om Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Ingen signifikant skillnad Oprecisa data (-1) Finns studier som ännu inte är fullt Klar risk för publikationsbias (-1) publicerade. Visar samma resultat Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering +++

37 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Akut toicitet (CRT vs LRT) Antal Antal studier 2 Bara presenterad i studie 1 Antal personer 1853 Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag Ange ev. uppgradering Summering av evidensstyrka ++++

38 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Akut toicitet (CRT vs SCRT) Antal Antal studier 1 Bara presenterad i studie 1 Antal personer 312 Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Summering av evidensstyrka Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Finns studier som ännu inte är fullpublicerade, Klar risk för publikationsbias (-1) ger samma resultat. Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering ++++

39 Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Ämne: Intermediärt avancerad rektalcancer, T3ab om låg, T3cd om hög, N+ - CRT (chemoradiation) med 5FU (5-fluorouracil) (rad 72) Söknr Termtyp *) Söktermer 15. MeSH "Rectal Neoplasms"[Mesh:NoEp] 16. MeSH ((("Combined Modality Therapy"[Mesh:NoEp]) OR "Chemotherapy, Adjuvant"[Mesh]) OR "Neoadjuvant Therapy"[Mesh]) OR "Radiotherapy, Adjuvant"[Mesh] AND Limits: English, Danish, Norwegian, Swedish 17. MeSH ("Antimetabolites, Antineoplastic"[Mesh]) OR "Antimetabolites, Antineoplastic" [Pharmacological Action] Limits: English, Danish, Norwegian, Swedish AND 2. AND FT rectal cancer AND radiotherapy AND (fluorouracil OR fluoropyrimidine OR capecitabine OR chemoradiation) NOT medline[sb] AND Limits: English, Danish, Norwegian, Swedish *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritetterm/er Ep = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoEp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts SB = PubMeds filter för alla MeSH-indeerade artiklar (medline[sb]) Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: Ämne: Intermediärt avancerad rektalcancer, T3ab om låg, T3cd om hög, N+ - CRT (chemoradiation) med 5FU (5-fluorouracil) (rad 72) Lokalt avancerad, dvs T3 mrf+ T4, förstorade laterala körtlar - CRT(chemoradiation) med 5FU (5-fluorouracil) (rad 73) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Rectal Neoplasms, this term only 2. MeSH Combined Modality Therapy, this term only 3. MeSH Chemotherapy, Adjuvant 4. MeSH Neoadjuvant Therapy 5. MeSH Radiotherapy, Adjuvant OR 3. OR 4. OR MeSH Antimetabolites, Antineoplastic eplode 8. 1.AND 6. AND FT rectal cancer AND radiotherapy AND (fluorouracil OR fluoropyrimidine OR capecitabine OR chemoradiation) OR 9. *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT = Fritetterm/er Eplode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts

40 Referenser 1. Gérard, JP, Conroy, T, Bonnetain, F, Bouché, O, Chapet, O, Closon Dejardin, MT, et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers: results of FFCD Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2006; 24(28): Bosset, JF, Collette, L, Calais, G, Mineur, L, Maingon, P, Radosevic-Jelic, L, et al. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med. 2006; 355(11): Bosset, JF, Calais, G, Daban, A, Berger, C, Radosevic-Jelic, L, Maingon, P, et al. Preoperative chemoradiotherapy versus preoperative radiotherapy in rectal cancer patients: assessment of acute toicity and treatment compliance. Report of the randomised trial conducted by the EORTC Radiotherapy Group. Eur J Cancer. 2004; 40(2): Bujko, K, Nowacki, MP, Nasierowska Guttmejer, A, Michalski, W, Bebenek, M, Kryj, M. Long-term results of a randomized trial comparing preoperative short-course radiotherapy with preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer. The British journal of surgery. 2006; 93(10): Ceelen, W, Fierens, K, Van Nieuwenhove, Y, Pattyn, P. Preoperative chemoradiation versus radiation alone for stage II and III resectable rectal cancer: a systematic review and meta-analysis (Brief record). International Journal of Cancer; p S. Ngan, RF, D. Goldstein, M. Solomon, B. Burmeister, S. P. Ackland, D. J. Joseph, B. McClure, S. McLachlan, J. Mackay, TROG, AGITG, CSSANZ, RACS; Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia; Prince of Wales Hospital, Randwick, Australia; Royal Prince Alfred Hospital, Newtown, Australia; Princess Aleandra Hospital, Woolloongabba, Australia; Calvary Mater Hospital, Newcastle, Australia; Sir Charles Gairdner Hospital, Perth, Australia; St. Vincent's Hospital, Melbourne, Australia. A randomized trial comparing local recurrence (LR) rates between short-course (SC) and long-course (LC) preoperative radiotherapy (RT) for clinical T3 rectal cancer: An intergroup trial (TROG, AGITG, CSSANZ, RACS). ASCO 2010; S. Ngan, RF, D. Goldstein, M. Solomon, B. Burmeister, S. P. Ackland, D. J. Joseph, B. McClure, S. McLachlan, J. Mackay, TROG, AGITG, CSSANZ, RACS; Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia; Prince of Wales Hospital, Randwick, Australia; Royal Prince Alfred Hospital, Newtown, Australia; Princess Aleandra Hospital, Woolloongabba, Australia; Calvary Mater Hospital, Newcastle, Australia; Sir Charles Gairdner Hospital, Perth, Australia; St. Vincent's Hospital, Melbourne, Australia ASCO 2010: A randomized trial comparing local recurrence (LR) rates between short-course (SC) and long-course (LC) preoperative radiotherapy (RT) for clinical T3 rectal cancer: An intergroup trial (TROG, AGITG, CSSANZ, RACS) Latkauskas, T, Pauzas, H, Gineikiene, I, Janciauskiene, R, Juozaityte, E, Saladzinskas, Z, et al. Initial results of a randomized controlled trial comparing clinical and pathological downstaging of rectal cancer after preoperative short-course radiotherapy or long-term chemoradiotherapy, both with delayed surgery. Colorectal Dis. 2012; 14(3):294-8.