Arbetsdokument för nationella riktlinjer

Transkript

1 Arbetsdokument för nationella riktlinjer Rad: Tillstånd: Åtgärd: Radförfattare: Kompletterad av projektledning: MS 18a Aktiv skovvis MS Behandling med metylprednisolon pulsbehandling som monoterapi Oluf Andersson Innehåll i ett arbetsdokument 1. Tabellering av inkluderade studier Summering av effekt och evidensstyrka Evidensgradering enligt GRADE Underlag för publicering Litteratursökning... 2 Instruktion för att fylla i ett arbetsdokument Fyll i ett arbetsdokument per tillstånds- och åtgärdspar genom att följa stegen i tabellen nedan. Steg Åtgärd 1 Tabellera inkluderade studier isamt summera effekten och evidensstyrkan i tabell 1. Tabellering av inkluderade studier och 2. Summering av effekt och evidensstyrka. 2 Evidensgradera de relevanta artiklar som du har granskat med hjälp av granskningsmallar (t.e. för SÖ eller RCT/CT) i tabell 3. Evidensgradering enligt GRADE. 3 Omsätt resultatet av din granskning till tet enligt mallen i 4. Underlag för publicering. 4 Ange aktuella referenser i en referenslista. Hänvisning: Se Manual för arbetsdokument för mer detaljerade instruktioner.

2 1. Tabellering av inkluderade studier Effektmått B # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Behandling i kontroll- och interventionsgrupp Effektmått A Årlig skovfrekvens dokumenterade Tid till 24 veckors kvarstående 1p-försämring, Effektmått C T1 volym Effektmått D Brain parenchymal volume Effektmått E T2 volym Zivadinov et al Neurology 2001;57: RCT Fas2 Rnd OK RRMS med EDSS <6, ålder år. n = 88, bortfall n=7. PP räknas Randomisering till 1) IVMP 1g<7<d 5 dagar med Prednisolon taper var 4. månad i 3 år och var 6. Månad i 2 år (och för skov?) 2) 45 IVMP samma dos, endast för skov Rep MP 0.6 (SD 0.7) Placebo 0.6 (SD 0.3) ns (Definition: 4 mån sustained i 3 år och 6 mån sustained år 4-5) Tid till sustained progression längre i Rep MP med 32.2% reduktion (p < ) PRIMARY Rep MP +1.3 ml (92%) Skov-MP +5.2ml (335%) (p < ) PRIMARY Rep MP +2.6 ml (plus) Skov MP ml (minus) P = PRIMARY Rep. MP ml (123%) Skov-MP ml (170%) NS Två pat. i Rep MP fick avbryta, en med glomerulonefrit, en med svår osteoporos. Osteoporos 2, hypertension 2, rec. herpes 1. Banala insomnii, akne etc räknas ej 2. Summering av effekt och evidensstyrka Effektmått A Årlig skovfrekvens B Tid till 24 veckors kvarstående 1pförsämring Antal deltagare (antal studier), samt referens # enligt tabell 1 Effekt/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/ risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ((K I)/K) 81, per protocol ns Nya skov efter 5 år OR 0.36 ( ) Nya skov efter 1 år OR 1.17 ( ) Nya skov efter 2 år OR 1.48 ( ) 81, per protocol Överlevnadsanalys 32%, p< OR efter 5 år 0.26 ( ) OR efter 1 år Evidensstyrka (sammanställning av evidensstyrka hämtas från tabell 3) Breda konfidensintervall

3 0.16 ( ) OR efter 2 år 0.09 ( ) C T1 volym 81, per protocol +5.2 ml 3.9 ml - 75% p< D Brain parenchymal volume 81, per protocol ml 28.1 ml +110% p = E T2 volym 81, per protocol 17.5 ml 170% - 5.7ml % ns

4 3. Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: A Årlig skovfrekvens Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT ( ) Observationsstudie med kontrollgrupp ( ) ++++ Ingen effekt Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Brister i studiernas tillförlitlighet (selektions-, behandlings-, bortfalls-, bedömningsoch rapporteringsbias) Bristande överförbarhet Bristande överensstämmelse mellan studier Inga problem (inget avdrag) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Stor heterogenitet (-1) Mycket stor heterogenitet (-2) NA, en studie Klinisk utvärdering ej blindad. Ingen ITT-analys. Bortfall 7/88 acceptabelt. Studien använde Posers diagnostiska kriterier. I dagens läge aktuellt med MacDonaldkríterier, sannolikt delvis lindrigare förlopp Bristande precision Inga problem (inget avdrag) Svårt förlika detta mått Vissa problem (ev. avdrag) jämfört med pos. MR.-fynd Hög sannolikhet för publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Oprecisa data (-1) Mycket oprecisa data )-2) Inga risker (inget avdrag) Inte så troligt om man Vissa risker (ev. avdrag) endast beaktar stora RCT Stor risk för bias (-1) Mycket stor risk för bias (-2) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 Övriga kommentarer Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Medför studiernas effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1 eller +2) Starkt ( ) Måttligt starkt ( +++ Begränsat ( ) Ej obs.studie En studie, relativt få pat, inte blindad, och inte ITT sänker GRADE från 4 till 3. Otillräckligt ( )

5 Effektmåttet: B Tid till 24 veckors kvarstående 1p-försämring Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT ( ) Observationsstudie med kontrollgrupp ( ) ++++ Tydlig effekt både med KM-analys (Zivadinov) och logistisk regression på 5 år (Cochrane) Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Brister i studiernas tillförlitlighet (selektions-, behandlings-, bortfalls-, bedömningsoch rapporteringsbias) Bristande överförbarhet Bristande överensstämmelse mellan studier Inga problem (inget avdrag) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Stor heterogenitet (-1) Mycket stor heterogenitet (-2) NA, en studie Klinisk utvärdering ej blindad. Ingen ITT-analys. Bortfall (7/88) acceptabelt Studien använde Posers diagnostiska kriterier. I dagens läge aktuellt med McDonaldkríterier, sannolikt delvis lindrigare förlopp Bristande precision Inga problem (inget avdrag) Svårt första detta mått, Vissa problem (ev. avdrag) som förväntas spegla rester efter skov, med Oprecisa data (-1) avsaknad av effekt på Mycket oprecisa data )-2) skov Hög sannolikhet för publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Inga risker (inget avdrag) Vissa risker (ev. avdrag) Stor risk för bias (-1) Mycket stor risk för bias (-2) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 Inte så troligt om man endast beaktar stora RCT Övriga kommentarer Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Medför studiernas effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1 eller +2) Starkt ( ) Måttligt starkt ( +++ Begränsat ( ) Ej obs.studie En studie, relativt få pat, inte blindad, och inte ITT sänker GRADE från 4 till 3. Otillräckligt ( )

6 Effektmåttet: C T1 volym Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT ( ) Observationsstudie med kontrollgrupp ( ) ++++ Primary outcome. Denna parameter används inte i alla studier. T1/T2 kvoten ökar i placebo, intressant post hoc observation Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Brister i studiernas tillförlitlighet (selektions-, behandlings-, bortfalls-, bedömningsoch rapporteringsbias) Bristande överförbarhet Bristande överensstämmelse mellan studier Inga problem (inget avdrag) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Stor heterogenitet (-1) Mycket stor heterogenitet (-2) NA, en RCT Klinisk utvärdering ej blindad. Ingen ITT-analys. Bortfall acceptabelt. Studien använde Posers diagnostiska kriterier. I dagens läge aktuellt med NcDonaldkríterier, sannolikt delvis lindrigare förlopp Bristande precision Inga problem (inget avdrag) Stämmer med fynd av Vissa problem (ev. avdrag) hjärnatrofi och kvarstående (sustained) försämring Oprecisa data (-1) Mycket oprecisa data )-2) Hög sannolikhet för publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Inga risker (inget avdrag) Inte så troligt om man Vissa risker (ev. avdrag) endast beaktar stora RCT Stor risk för bias (-1) Mycket stor risk för bias (-2) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Övriga kommentarer Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Medför studiernas effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1 eller +2) Starkt ( ) Måttligt starkt ( +++ Begränsat ( ) En studie, relativt få pat, inte blindad, och inte ITT sänker GRADE från 4 till 3. Otillräckligt ( )

7 Effektmåttet: D Brain parenchymal volume Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT ( ) Observationsstudie med kontrollgrupp ( ) ++++ Primary outcome. Minskar 75 ml utan behandling, oförändrad med behandling, Kvot missvisande, additiv effekt rimligare Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Brister i studiernas tillförlitlighet (selektions-, behandlings-, bortfalls-, bedömningsoch rapporteringsbias) Bristande överförbarhet Bristande överensstämmelse mellan studier Inga problem (inget avdrag) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Stor heterogenitet (-1) Mycket stor heterogenitet (-2) NA, en studie Klinisk utvärdering ej blindad. Ingen ITT-analys. Botrtfall acceptabelt. Studien använde Posers diagnostiska kriterier. I dagens läge aktuellt med NcDonaldkríterier, sannolikt delvis lindrigare förlopp Bristande precision Inga problem (inget avdrag) Ingår i gruppen med T1- Vissa problem (ev. avdrag) lesioner och sustained progression som visar Oprecisa data (-1) effekt Mycket oprecisa data )-2) Hög sannolikhet för publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Inga risker (inget avdrag) Inte så troligt om man Vissa risker (ev. avdrag) endast beaktar stora RCT Stor risk för bias (-1) Mycket stor risk för bias (-2) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Övriga kommentarer Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Medför studiernas effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1 eller +2) Starkt ( ) Måttligt starkt ( +++ Begränsat ( ) En studie, relativt få pat, inte blindad, och inte ITT sänker GRADE från 4 till 3. Otillräckligt ( )

8 Effektmåttet: E T2 volym Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT ( ) Observationsstudie med kontrollgrupp ( ) ++++ Primary outcome. Ingen signifikant skillnad med behandling Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Brister i studiernas tillförlitlighet (selektions-, behandlings-, bortfalls-, bedömningsoch rapporteringsbias) Bristande överförbarhet Bristande överensstämmelse mellan studier Inga problem (inget avdrag) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Stor heterogenitet (-1) Mycket stor heterogenitet (-2) NA, en studie Klinisk utvärdering ej blindad. Ingen ITT-analys. Bortfall acceptabelt (7/88) Studien använde Posers diagnostiska kriterier. I dagens läge aktuellt med NcDonaldkríterier, sannolikt delvis lindrigare förlopp Bristande precision Inga problem (inget avdrag) Svårt första detta mått Vissa problem (ev. avdrag) jämfört med andra (pos.) MR.-fynd, men ökande Oprecisa data (-1) T1/T2 som outcome i Mycket oprecisa data )-2) placebo kan vara en poäng Hög sannolikhet för publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Inga risker (inget avdrag) Inte så troligt om man Vissa risker (ev. avdrag) endast beaktar stora RCT Stor risk för bias (-1) Mycket stor risk för bias (-2) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 Övriga kommentarer Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Medför studiernas effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1 eller +2) Starkt ( ) Måttligt starkt ( +++ Begränsat ( ) Ej obs. studie En studie, relativt få pat, inte blindad, och inte ITT sänker GRADE från 4 till 3. Otillräckligt ( )

9 4. Underlag för publicering Beskrivning av tillstånd och åtgärd [Aktiv MS, dvs antingen skovförlöpande eller progressiv MS med antigen aktuell skovaktivitet eller pågående smygande försämring. Behandling med methylprednisolon som pulsbehandling, dvs intermittent högdosbehandling, ofta månadsvis, eventuellt med kort avtrappningsfas efter pulsbehandlingen, och behandlingsfria intervall.] Hur allvarligt är tillståndet? Tillståndet har en mycket stor svårighetsgrad. Tillståndet har en stor svårighetsgrad. Tillståndet har en måttlig svårighetsgrad. Tillståndet har en liten svårighetsgrad. Vilken effekt har åtgärden? Vid MS i skovfas har pulsbehandling med högdos intravenös methylprednisolon - måttlig stark effekt på tid till kvarstående försämring med ett steg på EDSSskalan jämfört med placebo (måttligt starkt vetenskapligt underlag). - måttlig stark effekt på ökningen av volymen av T1-lesioner på magnetkamerabilden jämfört med placebo (måttligt starkt vetenskapligt underlag) - måttlig stark effekt på hjärnatrofi mätt som brain parenchymal fraction jämfört med placebo (måttligt starkt vetenskapligt underlag). - ingen effekt på skovfrekvens eller volymen av T2-lesioner på magnetkamerabilden (måttligt starkt vetenskapligt underlag). Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten har klinisk relevans trots effekten på progression, T1 volymsförändring, och hjärnatrofi, eftersom endast 1 RCT studie finns, populations storlek begränsad, icke blindad studie samt analys inte gjord för ITT. Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter? Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter. Det saknas information i studierna om biverkningar eller oönskade effekter. Ja. Studien beskriver två serious adverse events, fyra long-term adverse events och anger summariskt att lindrigare biverkningar ger ett antal eempel - var frekventa. Man saknar en systematisk kontroll och uppföljning av biverkningar som förväntas vid behandling med korticosteroider (sannolikt dock något mindre frekventa vid pulsbehandling, men detta är ändå en viktig information), och det hjälper inte att beteckna hudförändringar och mentala symtom mm. som kända eller tolerabla. Ma 100 ord.]

10 Vilka studier ingår i granskningen? I granskningen ingår en studie, som också ingår i en systematisk översikt (som dock dels inkluderar en studie med tablettbehandling som inte tillhör den aktuella sökningen, dels inte ger komplett information om Zavadinov et al 2001, så att denna SÖ kunde inte utnyttjas fullt ut). Slutsatserna baseras på 81 personer (dvs per protocol, inte intent to treat) för alla effektmåtten. Subgruppsanalyser av effekten efter ett och två år finns i Cochranerapporten, med inkonsistenta resultat. Saknas någon information i studierna? Ingen relevant information saknas i studierna. Ja. Det saknas data som gör det möjligt att beräkna RR. Hälsoekonomisk bedömning [Eempel: Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten detta tillstånds- och åtgärdspar. / Den hälsoekonomiska effekten går inte att bedöma, eftersom Socialstyrelsen har sökt efter hälsoekonomiskt underlag men inte funnit något relevant material./ ] Referenser Zivadinov R, Rudick RA, De Masi R, Nasuelli D, Ukmar M, Pozzi- Mucellu RS, Gtrop A, Cazzato G, Zorzon M: Effects of IV methylprednisolone on brain atrophy in relapsing-remitting MS. Neurology 2001;57: Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Ämne: Aktiv MS Behandling med metylprednisolon pulsbehandling (MS rad 18) Sökning gjord av: Edith Orem På uppdrag av: Oluf Andersen Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. MeSH "Multiple Sclerosis"[Majr:NoEp] OR "Multiple Sclerosis, Chronic Progressive"[Majr] OR "Multiple Sclerosis, Relapsing-Remitting"[Majr] 2. FT multiple scleros*[tiab] OR disseminated sclerosis[tiab] OR multiple scleros*[ot] OR disseminated sclerosis[ot] OR MeSH "Prednisolone"[Mesh] MeSH "Pulse Therapy, Drug"[MeSH] AND FT ((prednisolon*[tiab] OR methylprednisolon*[tiab] OR urbason[tiab] OR medrol[tiab]) AND pulse*[tiab] AND (monthly[tiab] OR every month[tiab] OR repeat*[tiab] OR recurr*[tiab] OR regular*[tiab] OR 620

11 periodical*[tiab]) OR MP pulse*[tiab] OR ((prednisolon*[ot] OR methylprednisolon*[ot] OR urbason[ot] OR medrol[ot]) AND pulse*[ot] AND (monthly[ot] OR every month[ot] OR repeat*[ot] OR recurr*[ot] OR regular*[ot] OR periodical*[ot]) OR MP pulse*[ot] OR AND AND Filters: Danish, English, French, German, Norwegian, Swedish *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Ep = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoEp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) FT = Fritetterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten ot = Other term: ämnesord (keyword) som oftast inte finns som MeSH-term **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade 50 Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: Ämne: Aktiv MS Behandling med metylprednisolon pulsbehandling (MS rad 18) Sökning gjord av: Edith Orem På uppdrag av: Oluf Andersen Söknr Termtyp *) Söktermer Databas/ Antal ref. **) 1. MeSH MeSH descriptor: [Multiple Sclerosis] this term only MeSH MeSH descriptor: [Multiple Sclerosis, Chronic 152 Progressive] eplode all trees 3. MeSH MeSH descriptor: [Multiple Sclerosis, Relapsing- 426 Remitting] eplode all trees 4. FT/TI, AB, "multiple scleros*" or "disseminated scleros*":ti,ab,kw 4035 KW (Word variations have been searched) OR 2 OR 3. OR MeSH MeSH descriptor: [Prednisolone] eplode all trees MeSH MeSH descriptor: [Pulse Therapy, Drug] eplode all 105 trees AND FT/TI, AB, KW prednisolon* or methylprednisolon* or urbason or medrol:ti,ab,kw and puls*:ti,ab,kw or MP puls*:ti,ab,kw (Word variations have been searched) OR AND : CDSR/1 DARE/0 HTA/0 Central/30 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Eplode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts 371

12 FT/TI, AB, KW = Fritetterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Första grovsorteringen rad 18 (n = 56). Utvidgad sökning gav inget nytt. Möjligt relevanta n = 12 (7 monoterapi, 5 kombinationsterapi) Gäller endast ett skov n = 10 MP endast bakgrund eller rutin, test av annan drog n = 5 Endast immunologiska effekter n = 1 Ej MS, andra sjukdomar n = 14 (EAE 4, NMO 3, CIDP 7) Allmän beskrivning om all MS-behandling n = 3 Endast om biverkningar av MP, ej effekt n = 8 MP för att reducera antikroppar eller IRIS n = 3 En SÖ (Cochrane) tog upp 3 studier varav en analyseras ovan med egna och Cochranedata, en gällde kontinuerlig tablettbehandling (så att endast vissa delar av Cochranerapporten gick att använda) och en tycks vara opublicerad. En tidigare fas 2 RCT togs inte upp av Cochrane och använde en kombinerad variabel som primary outcome. En studie beskrev kompletterande data (om lesionernas konfluens) till den här analyserade studien. Två studier handlade om långtidsuppföljning av PPMS med begränsade data endast före och efter studien, och två var ofärdiga kongressrapporter.