Nationella riktlinjer för prostatacancer. Läkemedel Arbetsdokument

Transkript

1 Nationella riktlinjer för prostatacancer Läkemedel Arbetsdokument

2 Arbetsdokument: Nationella riktlinjer för prostatacancer läkemedel Detta arbetsdokument är resultatet av en litteratursökning utifrån ett tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillståndsoch åtgärdsparet. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på Litteraturen till det vetenskapliga underlaget identifierades via systematisk informationssökning i minst två vetenskapliga databaser, manuell genomgång av referenslistor till relevanta studier och översikter, och genom kontakt med eperter inom området. Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel.

3 Rad: P066 Tillstånd: Prostatacancer, låg- eller mellanrisk Åtgärd: Bikalutamid Författare, år Studiedesign Patientpopulation Beskrivning av behandling Effektmått A total överlevnad Effektmått B Biverkningar Effektmått C Progressionsfri överlevnad Övrigt 1 Mcleod 2006 [1] RCT Uppföljning 7,4 år Tre studier som är gemensamt utvärderade Patientpopulation totalt 8113 dock subgruppsanalys av 1627 patienter som hade lokaliserade tumörer och ej fick strålbehandling eller genomgick operation. K: Placebo I: Bicalutamide 150 mg 1 Tendens till sämre överlevnad bland de som fick Bicalutamide K: I: HR=1,16; 95 % KI=0,99 1,37; p=0,07 K: bröstsmärta 7,6%, gynekomasti 9,3%, impotens 6,5% sänkt libido 1,2 % I: bröstsmärta 73,6% gynekomasti 68,8% impotens 9,3% minskad libido 3,6% p-värden redovisas ej. Ingen signifikant skillnad i progressionsfri överlevnad HR ej redovisat De 1627 patienterna omfattar patienter med såväl lågrisk, intermediär-risk och högrisk patienter. Finns dock analyser i studien som talar för att Bicalutamide ej har effekt i lågrisk och intermediärriskgrupperna. 2 Författare, år Iversen 2006 [2] Studiedesign Utgör en av de 3 studier som ingick i ovanstående rad =1. Uppföljning 7,1 år Patientpopulation 1218 dock subgruppsanalys av 631patienter som hade lokaliserad tumör och ej fick strålbehandling eller ge- Beskrivning av behandling K: Placebo I: Bicalutamide 150 mg 1 1 Trend till sämre överlevnad för de som behandlades med Bicalutamide HR=1,18;95% CI=0,91-1,54; p=0,22. K: Bröstömhet 4,1% gynekomasti 3,1% impotens 7,2% sänkt libido 1,3% I: Bröstömhet 63,3% gynekomasti 58,5% impotens 17,4% sänkt libido 3,8% K: I1: Ingen signifikant skillnad i Progressionsfri överlevnad HR ej redovisad. De 1627 patienterna omfattar patienter med såväl lågrisk, intermediär-risk och högrisk patienter. Finns dock analyser i studien som talar för att Bicaluta-mide ej har effekt i lågrisk och intermediärriskgrupperna

4 nomgick operation. p-värden redovisas ej. Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Andel (%) Absolut effekt/risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ( (K I) / K ) Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) A total överlevnad 1627 (3) Subgruppsanalys HR=1,16; 95% KI=0,99 1,37; p=0,07 Måttlig evidens +++ I metaanalysen ingår även studie 2 [ref Iversen 2006] B biverkningar 1627 (3) Subgruppsanalys Bröstsmärta 7,6 Gynekomasti 9,3 Impotens 6,5 % Sänkt libido 1,2 66 % -enheter 59,5 % -enheter 2,8 % -enheter 2,4 % -enheter Låg evidens ++ C progressionsfri överlevnad 1627 (3) Subgruppsanalys Inga signifikanta skillnader mellan grupperna Låg evidens ++

5 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Total överlevnad Total överlevnad Antal Antal studier 3 Antal personer 1627 Är studierna sammanfattade i SÖ Nej Studiedesign RCT (++++) Utgångsvärde Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Summering av evidensstyrka Ange ev. avdrag Allvarliga begränsningar (-1) Subgruppsanalyser Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) med variabilitet i Allvarliga begränsningar (-1) studiedesign och Mycket allvarliga begränsningar (-2) tumörstadier Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering +++ Subgruppsanalyser lågrisk och intermediärrisk ej särredovisade men effekten borde omfatta dessa.

6 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Biverkningar Bieffekter Antal Antal studier 3 Antal personer 1627 Är studierna sammanfattade i SÖ Nej Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Ange ev. avdrag Allvarliga begränsningar (-1) Subgruppsanalyser Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) med variabilitet i Allvarliga begränsningar (-1) studiedesign och Mycket allvarliga begränsningar (-2) tumörstadie Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Viss osäkerhet hur noggrant bieffekterna Oprecisa data (-1) är uppföljda i patientmaterialen Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering

7 Summering av evidensstyrka ++ Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Progressionsfri överlevnad Progressionsfri överlevnad Antal Antal studier 3 Antal personer 1627 Är studierna sammanfattade i SÖ Nej Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Ange ev. avdrag Allvarliga begränsningar (-1) Subgruppsanalyser Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) med variabilitet i Allvarliga begränsningar (-1) studiedesign och Mycket allvarliga begränsningar (-2) tumörstadier Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) -1 Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering

8 Summering av evidensstyrka ++ Litteratursökning Databas: Cochrane Library Databasleverantör: NLM Datum: Ämne: Lågriskgrupp Antiandrogener (rad 66) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Prostatic Neoplasms eplode all trees 2. FT/TI, AB, KW 3. 1 OR 2 "prostate cancer" OR "cancer of the prostate" OR "prostate carcinoma*" OR "prostate adenocarcinoma*":ti,ab,kw 4. MeSH (Gonadotropin-Releasing Hormone eplode all trees OR Receptors, LHRH eplode all trees OR Orchiectomy eplode all trees) 5. 3 AND 4 6. MeSH Orchiectomy eplode all trees with qualifier: AE (adverse effects) OR Gonadotropin-Releasing Hormone eplode all trees with qualifier: AE (adverse effects) 7. FT/TI, AB, KW 8. FT/TI, AB, KW 9. 7 AND MeSH, FT/TI, AB, KW OR AND 11 "hormone treatment" OR "hormone therapy" OR "antiandrogen*" OR "anti androgen*":ti,ab,kw "side effect*" OR "adverse effect*" OR "adverse reaction*" OR complication* OR "adverse event*":ti,ab,kw Quality of Life eplode all trees OR "quality of life":ti,ab,kw AND (4 OR 7) AND OR 13 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT/TI, AB, KW = Fritetterm/er sökning i fälten för titel, abstract och keywords Qualifier = aspekt av ämnet Eplode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Ämne: Lågriskgrupp Antiandrogener (rad 66) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH "Prostatic Neoplasms"[Mesh] 2. FT/TIAB prostate cancer[tiab] OR cancer of the prostate[tiab] OR prostate carcinoma*[tiab] OR prostate adenocarcinoma*[tiab] 3. 1 OR 2 4. MeSH "Gonadotropin-Releasing Hormone"[Majr] OR "Receptors, LHRH"[Majr] OR "Orchiectomy"[Majr]

9 5. MeSH ("Gonadotropin-Releasing Hormone/adverse effects"[mesh]) OR "Orchiectomy/adverse effects"[mesh] 6. FT/TIAB hormone treatment[tiab] OR hormone therapy[tiab] OR antiandrogen*[tiab] OR anti androgen*[tiab] 7. FT/TIAB side effect*[tiab] OR adverse effect*[tiab] OR adverse reaction*[tiab] OR complication*[tiab] OR adverse event*[tiab] 8. 6 AND 7 9. MeSH "Quality of Life"[Mesh] 10. FT/TIAB quality of life[tiab] OR OR AND AND (4 OR 6) AND OR 14 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritetterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) Referenser 1. McLeod, DG, Iversen, P, See, WA, Morris, T, Armstrong, J, Wirth, MP. Bicalutamide 150 mg plus standard care vs standard care alone for early prostate cancer. BJU Int. 2006; 97(2): Iversen, P, Johansson, JE, Lodding, P, Kylmala, T, Lundmo, P, Klarskov, P, et al. Bicalutamide 150 mg in addition to standard care for patients with early non-metastatic prostate cancer: updated results from the Scandinavian Prostate Cancer Period Group-6 Study after a median follow-up period of 7.1 years. Scand J Urol Nephrol. 2006; 40(6):

10 Rad: P067 Tillstånd: Prostatacancer, högrisk, över 10 års förväntad kvarvarande livstid Åtgärd: Fortsatt adjuvant hormonbehandling efter strålbehandling Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation 1 Bolla 2010 [1] RCT 415 patienter med T1-2 Gr3 T3-4 Gr1-3 Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna K: RT I1: RT + adjuvant goserelin 3 år Effektmått A OS Total överlevnad K: 39.8% I1: 58.1% HR0.6 p= Effektmått B DFS Progressionsfri överlevnad K: 22.7% I1: 47.7% HR0.42 P< Effektmått C Sjukdomsspecific mortalitet K: 30.4 I1: 10.3 HR0.38 P< Effektmått D K: I1: Effektmått E K: I1: Övrigt F/U 10 år 2 D`Amico 2008 [2] RCT 3 Pilepich 2005 [3] RCT 4 See 2006 [4] 5 Hanks 2003 [5] RCT RCT 206 patienter med T1-2b + minst 1 av följande: PSA>10 GL 7-10 Etrakapsular vät Vesiklar vät 977 patienter med T3 eller T1-2 N patienter med T1-4,M patienter med K: RT I1: RT + goserelin 6 mån K: RT I1: RT + goserelin tills vidare K: RT I1: RT + bicalutamide tills vidare K: RT neoadjuvant TAB Fördel K: 61% I1: 74% P=0.01 K: 39% I1: 49% P=0.002 K: 30.8% I1: 27.5% HR0.86 P=0.12 K: 80% I1: 78.3% K: I1: K: 23% I1: 37% P<0,0001 K: 61.1% I1:67% HR 0.75 P=0.002 K: 26.1% I1: 46.4% K: 13.5 I1: 3.9 P=0.007 K: 22% I1: 16% P= K: I1: K:8.8% I1:5.4% K: I1: K: I1: K: I1: K: I1: K: I1: K: I1: F/U7.6 år F/U7.6 år F/U7.2 år F/U5 år

11 T2c-T4 I1: RT neoadjvant TAB 2 års goserelin P=0.73 P< P=0.003 Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ( (K I) / K ) Evidensstyrka A total överlevnad studier (Bolla 2010, DÀmico 2008, Hanks 2003, Pilepich 2005, See % (31% - 80%) 7 procentenheter 14% Måttlig evidensstyrka Absolut vinst är svårt skattat pga blandning av patient risk kategorier. Ingen av studier gäller enbart hög risk. Hanks 2003 och See 2006 som visar ingen OS vinst för åtg visar klar vinst för högre risk patienter i subgrupp analys. Modern RT teknik med doser > 70 Gy finns inte i några av studier ev kan det betyda en minskning av absolut effekt B - DFS 4316 (4 studier; (Bolla 2010, Hanks 2003, Pilepich 2005, See 2006) 33% (23%-61%) 17 procentenheter 25% Måttlig evidensstyrka C sjukdom specifik mortalitet 3152 (4 studier; (Bolla 2010, DÀmico 2008, Hanks 2003, Pilepich 2005,) 19% (9%-30%) 10 procentenheter 52% Måttlig evidensstyrka

12 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Progressionsfri överlevnad Antal Antal studier 4 Antal personer 4316 Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ange ev. uppgradering See 2006 RT icke standardiserade Samtliga studier har inte definerat hög risk enligt dagens mått; RT bedöms ej adekvat med dagens mått dvs den absolut vinst av adjuvant endokrin terapi kan vara lägre med dagens RT samtidigt talar subgrupps analys för att absolut skillnader i effektmått är större i högre risk patienter

13 Effektstorlek Summering av evidensstyrka Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) +++ Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Måttlig evidensstyrka Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Total överlevnad Antal Antal studier 5 Antal personer 4522 Uppskatning av antal enbart högrisk pat Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ange ev. uppgradering Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) +++ Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) See 2006 RT icke standardiserade Som för PFS

14 Summering av Evidensstyrka Måttlig evidensstyrka Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Sjukdom specifik mortalitet Antal Antal studier 4 Antal personer 3152 Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ange ev. uppgradering Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) +++ Enligt PFS och OS

15 Summering av evidensstyrka Måttlig evidensstyrka Litteratursökning Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: Ämne: Man med över 10 års förväntad kvarvarande livstid och högrisk prostatacancer - Fortsatt adjuvant hormonbehandling efter strålbehandling (rad 67) Söknr Termtyp *) Söktermer 15. MeSH Prostatic Neoplasms eplode 16. FT/TI, AB, KW OR 2 "prostate cancer" OR "cancer of the prostate" OR "prostate carcinoma*" OR "prostate adenocarcinoma*":ti,ab,kw 18. MeSH Prostatic Neoplasms eplode all trees with qualifier: DT(drug therapy) 19. MeSH, FT/TI, AB, KW Androgen Antagonists eplode OR Gonadotropin-Releasing Hormone eplode OR Receptors, LHRH eplode OR "hormone treatment" OR "hormone therapy" OR antiandrogen* OR "anti androgen*" OR "total androgen blockade" OR TAB:ti,ab,kw 20. MeSH Prostatic Neoplasms eplode all trees with qualifier: RT(radiotherapy) 21. MeSH Radiotherapy eplode 22. FT/TI, AB, KW OR (3 AND 5) OR (3 AND 9) OR MeSH, FT/TI, AB, KW radiotherapy OR radiation OR irradiation :ti,ab,kw Chemotherapy, Adjuvant eplode OR Neoadjuvant Therapy eplode OR neoadjuvant OR adjuvant OR "neo adjuvant":ti, ab, kw 27. (10 AND 11) AND 12 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT/TI, AB, KW = Fritetterm/er sökning i fälten för titel, abstract och keywords Qualifier = aspekt av ämnet Eplode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Ämne: Man med över 10 års förväntad kvarvarande livstid och högrisk prostatacancer - Fortsatt adjuvant hormonbehandling efter strålbehandling (rad 67) Söknr Termtyp *) Söktermer

16 1. MeSH "Prostatic Neoplasms"[Mesh] 2. FT/TIAB prostate cancer[tiab] OR cancer of the prostate[tiab] OR prostate carcinoma*[tiab] OR prostate adenocarcinoma*[tiab] 3. 1 OR 2 4. MeSH "Prostatic Neoplasms/drug therapy"[mesh] 5. MeSH, FT/TIAB "Androgen Antagonists"[Mesh] OR "Gonadotropin-Releasing Hormone"[MeSH] OR "Receptors, LHRH"[MeSH] OR hormone treatment[tiab] OR hormone therapy[tiab] OR antiandrogen*[tiab] OR anti androgen*[tiab] OR total androgen blockade[tiab] OR TAB[tiab] 6. MeSH "Prostatic Neoplasms/radiotherapy"[Mesh] 7. MeSH "Radiotherapy"[Mesh] 8. FT/TIAB radiotherapy[tiab] OR radiation[tiab] OR irradiation[tiab] 9. 7 OR (3 AND 5) OR (3 AND 9) OR MeSH, FT/TIAB "Chemotherapy, Adjuvant"[Mesh] OR "Neoadjuvant Therapy"[Mesh] OR neoadjuvant[tiab] OR adjuvant[tiab] OR neo adjuvant[tiab] 13. (10 AND 11) AND 12 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritetterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten NoEp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Referenser 1. Bolla, M, Van Tienhoven, G, Warde, P, Dubois, JB, Mirimanoff, RO, Storme, G, et al. Eternal irradiation with or without long-term androgen suppression for prostate cancer with high metastatic risk: 10-year results of an EORTC randomised study. Lancet Oncol. 2010; 11(11): D'Amico, AV, Chen, MH, Renshaw, AA, Loffredo, M, Kantoff, PW. Androgen suppression and radiation vs radiation alone for prostate cancer: a randomized trial. JAMA. 2008; 299(3): Pilepich, MV, Winter, K, Lawton, CA, Krisch, RE, Wolkov, HB, Movsas, B, et al. Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in prostate carcinoma--long-term results of phase III RTOG Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 61(5): See, WA, Tyrrell, CJ. The addition of bicalutamide 150 mg to radiotherapy significantly improves overall survival in men with locally advanced prostate cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2006; 132 Suppl 1:S Hanks, GE, Pajak, TF, Porter, A, Grignon, D, Brereton, H, Venkatesan, V, et al. Phase III trial of long-term adjuvant androgen deprivation after neoadjuvant hormonal cytoreduction and radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate: the Radiation Therapy Oncology Group Protocol J Clin Oncol. 2003; 21(21):

17 Rad: P069 Tillstånd: Prostatacancer, erektionsproblem efter radikal prostatektomi Åtgärd: Tidig och kontinuerlig behandling med PDE-5-inhibitorer efter genomförd operation Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna 1 Briganti et al [1] 2 Montorsi et al [2] Retrospektiv Singel institution RCT 9 månader dubbelblind design, 2 må- 435 patienter med PC som genomrått RPE med bilateralt nervsparande teknik 628 patienter som genomgått RPE med nerv- Totalt accepterade 242 patienter behandling (55,6 %) K: PDE5-I vid behov (hög dos) 147 patienter I1: PDE5-I daglig dosering (låg dos) 95 patienter K1: Placebo K2: Vardenafil vid behov Effektmått A - Erektionsförmåga med symtomformulär IIEF. Erektion mätt med IIEF-EF Patienterna stratifierade i 3 riskgrupper för ED; 1. Ålder<65 år, IIEF-EF>26, Charlson Comorbidity Inde (CCI)<1 2. Alder år eller IIEFef 11-25, CCI<1 3. Ålder >70 år eller IIEF- EF<10eller CCI>2 Efter en medianuppföljningstid på 20 månader så hade 203 patienter återfått sin erektila funktion, med signifikant bättre effekt hos de som behandlats med PDE5-I (72 %) jmf med de som ej fått behandling 38 %), För riskgrupperna 1 och 3 fanns ingen skillnad mellan vid behov och kontinuerlig behandling, medan det för riskgrupp 2 förelåg en signifikant skillnad till förmån för kontinuerlig behandling, 74 % vs 52 %. Ingen fördel med daglig dosering eller tidig behandling, Vardenafil vid behov utföll bäst både under Effektmått B K: I1: K: I1: Övrigt

18 3 Pace G et al [3] nader wash-out följt av en 2 månader öppen behandlingsperiod RCT sparande teknik och som före operationen hade ett IIEF-EF >26 40 patienter som genomgått RPE med nervsparande teknik och som före operationen hade ett IIEF-EF >26 I1: Daglig Vardenafil den första randomiseringsfasen och under den öppna behandlingsperioden. K: Placebo I1: Daglig Sildenafil (50 eller 100 mg) K: IIEF-EF före kirurgi 26,2 och 14.1, 16,2, 22,5 och 25,5 vid 3, 6, 12 och 24 månader efter op. Il: IIEF-EF före kirurgi 26,5 och 12.4, 15,8, 15,3 och 17,4 vid 3, 6, 12 och 24 månader efter op. Skillnaden statistisk signifikant vid 24 veckor efter kirurgi. K: 18 % kunde ha samlag utan hjälpmedel I1: 34 % kunde ha samlag utan hjälpmedel 4 Padma-Nathan H et al [4] 5 Hatzimouratidis et al, 2009 [5] 6 Candy et al, 2008 [6] RCT Systematisk litteraturgenomgång Systematisk litteraturgenomgång 125 patienter som genomgått RPE med nervsparande teknik och som före operationen hade ett normalt resultat på visa frågor i IIEF-EF. Endast 76 patienter fullföljde uppföljning enligt protokoll. 36 veckors behandling (Sildenafil eller placebo) och 8 veckor utan behandling K: Placebo (25 patienter) I1: Daglig Sildenafil (50-23 patienter, eller 100 mg 28 patienter) K: I1: K: 4 % spontan erektionsförmåga I1: 27 % spontan erektionsförmåga K: I1: K: I1: K: I1: Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/risk Relativ effekt/- riskreduktion Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att

19 (K I) ( (K I) / K ) sammanställa evidensstyrka) A Erektionsförmåga efter genomgången radikal prostatektomi mätt med symtomformulär IIEF. En stor retrospektiv observationsstudie och 3 RTC (sammanlagt 744 patienter där 628 patienter representerar den största studien) Stor risk för permanent erektil dysfunktion utan behandling. Däremot ingen evidens för att behovsmedicinering med PDE5-I ger ett sämre utfall en tidig kontinurelig behandling (penil rehabilitering). I den största RTC ingen effekt av kontinuerlig behandling i jämförelse med vid behov. I de två mindre RCT uttalad effekt av kontinuerlig medicinering i jämförelse med placebo Måttlig-låg evidens För stor variation i utfall i de olika studierna.

20 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Erektionsförmåga mätt med validerat symtomformulär Antal Antal studier 3 RTC + en observationsstudie En RTC dominerar på grund av stort patientantal Antal personer 1089 Är studierna sammanfattade i SÖ Nej Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Summering av evidensstyrka Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering Måttlig-lågevidens En stor RTC visar ingen effekt, 2 mindre RTC + en stor observations-

21 Summering av evidensstyrka studie visar viss effekt. Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Ämne: Erektil dysfunktion - tidig behandling...pde-5 inhibitorer (rad 69) Söknr Termtyp *) Söktermer 28. "Prostatic Neoplasms/radiotherapy"[Mesh] 29. "Prostatectomy"[Mesh:NoEp] OR ( "Erectile Dysfunction/drug therapy"[mesh] OR "Erectile Dysfunction/prevention and control"[mesh] OR "Erectile Dysfunction/rehabilitation"[Mesh] OR "Erectile Dysfunction/therapy"[Mesh] ) AND 4. AND Limits: English, Danish, Norwegian, Swedish 33. FT prostate cancer[tiab] AND erectile dysfunction[tiab] AND (penile rehabilitation[tiab] OR phosphodiesterase 5 inhibitor*[tiab] OR phosphodiesterase inhibitor*[tiab] OR PDE5 inhibitor*[tiab] OR PDE-5 inhibitor*[tiab]) AND Limits: English, Danish, Norwegian, Swedish OR 6. *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritetterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten NoEp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: Ämne: Erektil dysfunktion - tidig behandling...pde-5 inhibitorer (rad 69) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Prostatic Neoplasms, with qualifier: RT 2. MeSH Prostatectomy, this term only 3. 1.OR MeSH Erectile Dysfunction eplode all trees with qualifiers: DT,PC,RH,TH AND FT/TI, AB, KW OR 6. "prostate cancer" :ti,ab,kw and "erectile dysfunction" :ti,ab,kw and "penile rehabilitation" OR "phosphodiesterase 5 inhibitor*" OR "phosphodiesterase inhibitor*" OR "PDE5 inhibitor*" OR "PDE-5 inhibitor*":ti,ab,kw *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT/TI, AB, KW = Fritetterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords Eplode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet (RT = radiotherapy, DT = drug therapy, PC = prevention & control, RH = rehabilitation, TH = therapy)

22 Referenser 1. Briganti, A, Di Trapani, E, Abdollah, F, Gallina, A, Suardi, N, Capitanio, U, et al. Choosing the best candidates for penile rehabilitation after bilateral nerve-sparing radical prostatectomy. J Se Med. 2012; 9(2): Montorsi, F, Brock, G, Lee, J, Shapiro, J, Van Poppel, H, Graefen, M, et al. Effect of nightly versus on-demand vardenafil on recovery of erectile function in men following bilateral nerve-sparing radical prostatectomy. Eur Urol. 2008; 54(4): Pace, G, Del Rosso, A, Vicentini, C. Penile rehabilitation therapy following radical prostatectomy. Disabil Rehabil. 2010; 32(14): Padma-Nathan, H, McCullough, AR, Levine, LA, Lipshultz, LI, Siegel, R, Montorsi, F, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of postoperative nightly sildenafil citrate for the prevention of erectile dysfunction after bilateral nerve-sparing radical prostatectomy. Int J Impot Res. 2008; 20(5): Hatzimouratidis, K, Burnett, AL, Hatzichristou, D, McCullough, AR, Montorsi, F, Mulhall, JP. Phosphodiesterase type 5 inhibitors in postprostatectomy erectile dysfunction: a critical analysis of the basic science rationale and clinical application. Eur Urol. 2009; 55(2): Candy, B, Jones, L, Williams, R, Tookman, A, King, M. Phosphodiesterase type 5 inhibitors in the management of erectile dysfunction secondary to treatments for prostate cancer: findings from a Cochrane systematic review. BJU Int. 2008; 102(4):

23 Rad: P070 Tillstånd: Prostatacancer, snabbt stigande PSA-värde efter radikal prostatektomi, stor risk för spridning Åtgärd: Hormonbehandling # Författare, år Studiedesign 1 Messing 2006 [1] Prospektiv, randomiserad 2 MRC study 1997 [2] Prospektiv randomiserad Patientpopulation 100 pat op med TPE och lgll-pos. 98 evaluerbara Totalt 934 pat, 500 pat lokalt avanc men M0 Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna Tidigt insatt hormonbeh (GnRHanalog/orkidektomi (n=47) jämförs mot sent insatt behandling vid kliniska spt (n=51) Tidigt vs sent insatt hormonbehandling vid lokalt avancerad eller asymptomatisk metastaserad pc. N=244 pat sen beh, N=256 pat tidig beh Effektmått Total/sjukdoms specifik dödlighet Total och sjukdspec överlevnad Total och sjukdomsspec överlevnad Effektmått Förbättrad OS med tidigt ins beh HR 1.84 (95%CI , p=0.04) Förlängd DSS HR 4.09 KI , p=0.0004) Signifikant förbättrad total och DSS i gruppen med tidigt insatt beh Övrigt 3 Studer 2006 [3] 4 McLeod 2005 [4] Prospektiv, noninferiority, randomiserad EORTC Randomiserad dubbelblind, placebokontrollerad (EPC studien) 985 pat med nydiagn pc T0-4, N0-2, M0 N=4454 radikalop Lokaliserad/lokalt avanc pc (T1-2, N0/N,, T3-4, any N; eller any T, N+ samt M0 i samtl fall adjuvant (n=493) vs sent insatt hormonbeh (n=493) Bicalutamid 150mg/d vs placebo vid diagnos och standardbeh:rpe,rt eller ww Jmf tidigt och sent insatt beh Noninferiority studie. Total överlevnad, sjukdspec överlevnad och tid till HPRC Total och progressionsfri överlevnad Overall survival HR 1.25, 95 % KI , noninferiority p>.06 till fördel för tidig beh. Ingen skillnad i tid fr random till HPRC eller DSS Ingen skillnad I overall eller progressionsfri överlevnad för lokaliserad pc För lokalt avanc pc förbättrad PFS (HR 0.7, 95%CI ) ingen skillnad i overall surv

24 5 Boorjian 2007 [5] Retrospektiv kohortstudie N=455 RPE och +lgll N=455 adj hormonbeh N= 52 ingen hormonbeh Pc mort, systemisk progression, lokalrecidiv Minskad risk för BCR (p=0.001) och för lokalt recidiv (p=0.004) med adj beh, men ingen påverkan på systemisk progression eller sjukdomsspecifik mort 6 Spiess 2006 [6] 7 Wong 2009 [7] Retrospektiv kohort studie. Retrospektiv Kohort studie N=100 RPE med + lgll N=731 RPE och +lgll N=70 enbart RPE N=30 adjuvant hormonbeh N=208 adj hormonbeh N=522 ej adj beh OS, DSS, MFS Ingen skillnad i OS, DSS eller MFS 1/3 av pat fick neoadj hormonb/kemo eller båda OS Ingen skillnad i OS 8 Moul 2004 [8] 9 Siddiqui 2008 [9] 10 Makarov 2008 [10] Retrospektiv kohort studie Retrospektiv kohort studie ( matched kohort design ) Retrospektiv khort studie N=1352 RPE Kohort N=6401 med RPE 4 grp med HT vid olika PSA cut offs och en 5 grupp HT först vid M1 N=91 RPE som utv M1 och då fått HT N=355 adj hormonbeh N997=sent ins hormonbeh Adjuv beh vid olika PSA cut-off. Matchade mot kontroller (1:2) ur kohorten utan hormonbehandling Hormonbeh efter konstaterad M1 studerar naturalförloppet Metastasfri överlevnad (före klin M1) PFS och CSS för de olika grupperna jmf med kontrollerna Förlängd metastasfri överlevnad för pat PSADT<12m eller Gleason>7 HR 2.12, p=0,01 Förbättrad 10 års systemisk PFS (95 vs 90%, p<0,001= CSS (98vs 96% p<0,009) OS ingen skillnad Medianöverlevnad från RPE 168 mån riskfaktorer för pcmort vid tid för M1: smärta (HR 3.5) och PSADT<3 mån (HR3.4)

25 Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ( (K I) / K ) Evidensstyrka A total överlevnad (7) 0-25% förbättrad OS 10 år med tidigt insatt beh Låg Visst stöd för förbättrad OS vid tidigt insatt behandling vs sent i två randomiserade studier I två andra randomiserade studier ingen skillnad. Övriga studier retrospektiva och jmfr adjuvant mot sent insatt hormonbeh B Sjukdomsspecifik överlevnad 8973 (5) Ca 0-35% efter 10 år Vid tidigt insatt beh Låg Visst stöd för förbättrad DSS i 2 randomiserade studier. Övriga är retrospektiva studier med varierande resultat

26 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Sjukdoms specifik överlevnad Antal Antal studier 10 4 randomiserade studier och 6 retrospektiva Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ ja Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Summering av evidensstyrka Utgångsvärde 4 Randomiserad studier + 6 Retrospektiva Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) -1 Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering Låg Tveksam för de retrospektiva studierna Ingen studie är designad för att besvara den aktuella frågan. Överförbarheten därför tveksam Resultaten divergerande I regel låg effekt

27 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Total överlevnad Antal Antal studier 10 Antal personer Är studierna sammanfattade i ja SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Summering av evidensstyrka Utgångsvärde 4 randomiserade + 6 Retrospektiva kohort studier Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering Låg Studierna ej designade för att besvara den aktuella frågan, överförbarheten osäker Ej samstämmiga resultat

28 Litteratursökning Databas: Cochrane Library Databasleverantör: NLM Datum: Ämne: Efter total prostatektomi- Hormonell behandling vid liten chans till enbart lokalrecidiv (rad 70) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Prostatic Neoplasms eplode all trees 2. FT/TI, AB, KW 3. 1 OR 2 "prostate cancer" OR "cancer of the prostate" OR "prostate carcinoma*" OR "prostate adenocarcinoma*":ti,ab,kw 4. Prostatectomy eplode all trees 5. "Total prostatectomy" OR "radical prostatectomy":ti, ab, kw 6. "PSA relapse" OR "rising PSA" OR "PSA progression" OR "PSA recurrence": ti, ab, kw 7. 4 OR AND 6 AND 7 9. MeSH (Gonadotropin-Releasing Hormone eplode all trees OR Receptors, LHRH eplode all trees AND MeSH Orchiectomy eplode all trees with qualifier: AE (adverse effects) OR Gonadotropin-Releasing Hormone eplode all trees with qualifier: AE (adverse effects) 12. FT/TI, AB, KW "hormone treatment" OR "hormone therap*" OR "hormonal intervention*" OR antiandrogen* OR "anti androgen*" OR "androgen deprivation" OR "GnRH agonist*" OR "LHRH agonist*": ti, ab, kw OR AND 6 AND 7 AND 13 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT/TI, AB, KW = Fritetterm/er sökning i fälten för titel, abstract och keywords Qualifier = aspekt av ämnet Eplode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks (de mer specifika, underordnade termerna utesluts) Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Ämne: Efter total prostatektomi- Hormonell behandling vid liten chans till enbart lokalrecidiv (rad 70) Söknr Termtyp *) Söktermer 35. MeSH "Prostatic Neoplasms"[Mesh] 36. FT/TIAB prostate cancer[tiab] OR cancer of the prostate[tiab] OR prostate carcinoma*[tiab] OR prostate adenocarcinoma*[tiab] OR MeSH "Prostatectomy"[Mesh]

29 39. FT/TIAB Total prostatectomy[tiab] OR radical prostatectomy[tiab] 40. FT/TIAB PSA relapse[tiab] OR rising PSA[tiab] OR PSA progression[tiab] OR PSA recurrence[tiab] OR AND 6 AND MeSH "Gonadotropin-Releasing Hormone"[Mesh] OR "Receptors, LHRH"[Mesh] 44. FT/TIAB hormone treatment[tiab] OR hormone therap*[tiab] OR hormonal intervention*[tiab] OR antiandrogen*[tiab] OR anti androgen*[tiab] OR androgen deprivation[tiab] OR GnRH agonist*[tiab] OR LHRH agonist*[tiab] OR AND 6 AND 7 AND 11 Limits Activated: English, Norwegian, Swedish *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritetterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten NoEp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) Referenser 1. Messing, EM, Manola, J, Yao, J, Kiernan, M, Crawford, D, Wilding, G, et al. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. The lancet oncology; p Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical Research Council Trial. The Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. British journal of urology; p Studer, UE, Whelan, P, Albrecht, W, Casselman, J, de Reijke, T, Hauri, D, et al. Immediate or deferred androgen deprivation for patients with prostate cancer not suitable for local treatment with curative intent: European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Trial J Clin Oncol. 2006; 24(12): McLeod, DG, Iversen, P, See, WA, Morris, T, Armstrong, J, Wirth, MP. Bicalutamide 150 mg plus standard care vs standard care alone for early prostate cancer. BJU Int. 2006; 97(2): Boorjian, SA, Thompson, RH, Siddiqui, S, Bagniewski, S, Bergstralh, EJ, Karnes, RJ, et al. Long-term outcome after radical prostatectomy for patients with lymph node positive prostate cancer in the prostate specific antigen era. J Urol. 2007; 178(3 Pt 1):864-70; discussion Spiess, PE, Lee, AK, Busby, JE, Jordan, JJ, Hernandez, M, Burt, K, et al. Surgically managed lymph node-positive prostate cancer: does delaying hormonal therapy worsen the outcome? BJU Int. 2007; 99(2): Wong, YN, Freedland, S, Egleston, B, Hudes, G, Schwartz, JS, Armstrong, K. Role of androgen deprivation therapy for node-positive prostate cancer. J Clin Oncol. 2009; 27(1):100-5.

30 8. Moul, JW, Wu, H, Sun, L, McLeod, DG, Amling, C, Donahue, T, et al. Early versus delayed hormonal therapy for prostate specific antigen only recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy. J Urol. 2004; 171(3): Siddiqui, SA, Boorjian, SA, Inman, B, Bagniewski, S, Bergstralh, EJ, Blute, ML. Timing of androgen deprivation therapy and its impact on survival after radical prostatectomy: a matched cohort study. J Urol. 2008; 179(5):1830-7; discussion Makarov, DV, Humphreys, EB, Mangold, LA, Carducci, MA, Partin, AW, Eisenberger, MA, et al. The natural history of men treated with deferred androgen deprivation therapy in whom metastatic prostate cancer developed following radical prostatectomy. J Urol. 2008; 179(1):156-61; discussion 61-2.

31 Rad: P071 Tillstånd: Prostatacancer, snabbt stigande PSA-värde efter strålbehandling Åtgärd: Hormonbehandling # Författare, år Studiedesign 1 Messing 2006 [1] Prospektiv, randomiserad 2 MRC study 1997 [2] Prospektiv randomiserad Patientpopulation 100 pat op med TPE och lgll-pos. 98 evaluerbara Totalt 934 pat, 500 pat lokalt avanc men M0 Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna Tidigt insatt hormonbeh (GnRHanalog/orkidektomi (n=47) jämförs mot sent insatt behandling vid kliniska spt (n=51 Tidigt vs sent insatt hormonbehandling vid lokalt avancerad eller asymptomatisk metastaserad pc. N=244 pat sen beh, N=256 pat tidig beh Effektmått Total/sjukdoms specifik dödlighet Total och sjukdspec överlevnad Total och sjukdomsspec överlevnad Effektmått Förbättrad OS med tidigt ins beh HR 1.84 (95%CI , p=0.04) Förlängd DSS HR 4.09 CI , p=0.0004) Signifikant förbättrad total och DSS i gruppen med tidigt insatt beh Övrigt 3 Studer 2006[3] 4 McLeod 2005 [4] Prospektiv, noninferiority, randomiserad EORTC Randomiserad dubbelblind, placebokontrollerad (EPC studien) 985 pat med nydiagn pc T0-4, N0-2, M0 N=4454 radikalop Lokaliserad/lokalt avanc pc (T1-2, N0/N,, T3-4, any N; eller any T, N+ samt M0 i samtl fall adjuvant (n=493) vs sent insatt hormonbeh (n=493) Bicalutamid 150mg/d vs placebo vid diagnos och standardbeh:rpe,rt eller ww Jmf tidigt och sent insatt beh Noninferiority studie. Total överlevnad, sjukdspec överlevnad och tid till HPRC Total och progressionsfri överlevnad Overall survival HR 1.25, 95 % CI , noninferiority p>.06 till fördel för tidig beh. Ingen skillnad i tid fr random till HPRC eller DSS Ingen skillnad I overall eller progressionsfri överlevnad för lokaliserad pc För lokalt avanc pc förbättrad PFS (HR 0.7, 95%CI ) ingen skillnad i overall surv

32 5 Boorjian 2007 [5] Retrospektiv kohortstudie N=455 RPE och +lgll N=455 adj hormonbeh N= 52 ingen hormonbeh Pc mort, systemisk progression, lokalrecidiv Minskad risk för BCR (p=0.001) och för lokalt recidiv (p=0.004) med adj beh, men ingen påverkan på systemisk progression eller sjukdomsspecifik mort 6 Spiess 2006 [6] 7 Wong 2009 [7] Retrospektiv kohort studie. Retrospektiv Kohort studie N=100 RPE med + lgll N=731 RPE och +lgll N=70 enbart RPE N=30 adjuvant hormonbeh N=208 adj hormonbeh N=522 ej adj beh OS, DSS, MFS Ingen skillnad i OS, DSS eller MFS 1/3 av pat fick neoadj hormonb/kemo eller båda OS Ingen skillnad i OS 8 Moul 2004 [8] 9 Siddiqui 2008 [9] 10 Makarov 2008[10] Retrospektiv kohort studie Retrospektiv kohort studie ( matched kohort design ) Retrospektiv khort studie N=1352 RPE Kohort N=6401 med RPE 4 grp med HT vid olika PSA cut offs och en 5 grupp HT först vid M1 N=91 RPE som utv M1 och då fått HT N=355 adj hormonbeh N997=sent ins hormonbeh Adjuv beh vid olika PSA cut-off. Matchade mot kontroller (1:2) ur kohorten utan hormonbehandling Hormonbeh efter konstaterad M1 studerar naturalförloppet Metastasfri överlevnad (före klin M1) PFS och CSS för de olika grupperna jmf med kontrollerna Förlängd metastasfri överlevnad för pat PSADT<12m eller Gleason>7 HR 2.12, p=0,01 Förbättrad 10 års systemisk PFS (95 vs 90%, p<0,001= CSS (98vs 96% p<0,009) OS ingen skillnad Medianöverlevnad från RPE 168 mån riskfaktorer för pcmort vid tid för M1: smärta (HR 3.5) och PSADT<3 mån (HR3.4)

33 Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ( (K I) / K ) Evidensstyrka A total överlevnad (7) 0-25% förbättrad OS 10 år med tidigt insatt beh låg Visst stöd för förbättrad OS vid tidigt insatt behandling vs sent i två randomiserade studier I två andra randomiserade studier ingen skillnad. Övriga studier retrospektiva och jmfr adjuvant mot sent insatt hormonbeh B Sjukdomsspecifik överlevnad 8973 (5) Ca 0-35% efter 10 år Vid tidigt insatt beh låg Visst stöd för förbättrad DSS i 2 randomiserade studier. Övriga är retrospektiva studier med varierande resultat

34 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Sjukdoms specifik överlevnad Antal Antal studier 10 4 randomiserade studier och 6 retrospektiva Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ ja Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Summering av evidensstyrka Utgångsvärde 4 Randomiserad studier + 6 Retrospektiva Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) -1 Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering + Låg Tveksam för de retrospektiva studierna Ingen studie är designad för att besvara den aktuella frågan. Överförbarheten därför tveksam Resultaten divergerande I regel låg effekt

35 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Total överlevnad Antal Antal studier 10 Antal personer Är studierna sammanfattade i ja SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Summering av evidensstyrka Utgångsvärde 4 randomiserade + 6 Retrospektiva kohort studier Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering + Låg Studierna ej designade för att besvara den aktuella frågan, överförbarheten osäker Ej samstämmiga resultat

36 Litteratursökning Referenser 1. Messing, EM, Manola, J, Yao, J, Kiernan, M, Crawford, D, Wilding, G, et al. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. The lancet oncology; p Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical Research Council Trial. The Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. British journal of urology; p Studer, UE, Whelan, P, Albrecht, W, Casselman, J, de Reijke, T, Hauri, D, et al. Immediate or deferred androgen deprivation for patients with prostate cancer not suitable for local treatment with curative intent: European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Trial J Clin Oncol. 2006; 24(12): McLeod, DG, Iversen, P, See, WA, Morris, T, Armstrong, J, Wirth, MP. Bicalutamide 150 mg plus standard care vs standard care alone for early prostate cancer. BJU Int. 2006; 97(2): Boorjian, SA, Thompson, RH, Siddiqui, S, Bagniewski, S, Bergstralh, EJ, Karnes, RJ, et al. Long-term outcome after radical prostatectomy for patients with lymph node positive prostate cancer in the prostate specific antigen era. J Urol. 2007; 178(3 Pt 1):864-70; discussion Spiess, PE, Lee, AK, Busby, JE, Jordan, JJ, Hernandez, M, Burt, K, et al. Surgically managed lymph node-positive prostate cancer: does delaying hormonal therapy worsen the outcome? BJU Int. 2007; 99(2): Wong, YN, Freedland, S, Egleston, B, Hudes, G, Schwartz, JS, Armstrong, K. Role of androgen deprivation therapy for node-positive prostate cancer. J Clin Oncol. 2009; 27(1): Moul, JW, Wu, H, Sun, L, McLeod, DG, Amling, C, Donahue, T, et al. Early versus delayed hormonal therapy for prostate specific antigen only recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy. J Urol. 2008; 179(5 Suppl):S Siddiqui, SA, Boorjian, SA, Inman, B, Bagniewski, S, Bergstralh, EJ, Blute, ML. Timing of androgen deprivation therapy and its impact on survival after radical prostatectomy: a matched cohort study. J Urol. 2008; 179(5):1830-7; discussion Makarov, DV, Humphreys, EB, Mangold, LA, Carducci, MA, Partin, AW, Eisenberger, MA, et al. The natural history of men treated with deferred androgen deprivation therapy in whom metastatic prostate cancer developed following radical prostatectomy. J Urol. 2008; 179(1):156-61; discussion 61-2.

37 Rad: P072 Tillstånd: Prostatacancer, högrisk, lokalt avancerad, med mindre än 5 års förväntad kvarvarande livstid Åtgärd: Hormonbehandling vid symtom eller progress Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna Effektmått A total överlevnad Effektmått B biverkningar och komplikationer Effektmått D Sjukdomsspecifik överlevnad Effektmått C livskvalitet Effekt mått E - 4 MRC 1997 [1] 5 Studer 2006 [2] Studer 2008 [3] RCT 500 K: Kastration, kirurgi eller GnRH 256 I1: Symtomstyrd behandling 244 RCT 405 Ej lämpade för kurativ lokalbehandling K: Kastration kirurgi eller GnRH I1: Symtomstyrd behandling K: I1: Signifikant längre i kontrollgrupp dock förelåg efter en längre observationsperiod ingen skillnad K: I1: Signifikant bättre överlevnad vid kastration( kirurgi eller GnRHbehandling HR 1,25 (95% CI 1,05-1,48) K: Biverkningar av hormonbehandling I1: Vanligare med ryggmärgspåverkan, patologiska frakturer, uretärobstruktion i symtomstyrd grupp K: Oftare hormonella biverkningar med blodvallningar m m. I1: Mer smärta i symtomstyrd grupp och ökat antal TUR-P Ej utvärderad Ej utvärderad K: I1: Ej signifikant skillnad K: I1: Ej signifikant skillnad K: I1: K: I1: 6 Nair 2002 [4] RCT Cochranerapport Systematisk översikt över 4 st. RCT:er, 2167 K: Kastration kirurgi eller GnRh I1: Symtomstyrd behand- K: I1: Signifikant skillnad bara efter 10 år, bättre överlevnad i kontrollgrup- K: Biverkningar (rapporterat i en studie), oftare vid tidig hormonbehandling I1: Ej utvärderad Signifikant bättre vid tidig behandling RR 0,72 (95% CI 0,65-0,79)

38 7 Boustead 2007 [5] varav en är MRC (1997) ovan. Stor variabilitet i studiedesign, olika sjukdomsstadier, olika interventioner, gammal diagnosteknik RCT Systematisk översikt över 7 RCT:er, varav MRC samt Studer& Studer ovan ingår) ling 3586 K: Kastration kirurgi eller GnRh I1: Symtomstyrd behandling Viss variation mellan de ingående studierna, bland annat hade samtliga pat. i 4 studier fått strålbehandling pen(hormon-behandling) efter 10 år OR 1,5 (95% CI 1,04-2,16) K: I1: Signifikant bättre överlevnad i kontrollgruppen med kastration och GnRH, RR 0,86 (95% CI 0,82-0,91) Komplikationer (rapporterat i en studie), vanligare i symtomstyrd grupp. K: I1: Hormonella biverkningar vanligare i interventionsgruppen. Vissa komplikationer vanligare i symtomstyrd grupp Ej utvärderad Sjukdomsspecifik överlevnad ej signifikant skillnad Lägre prostatacancerdödlighet RR 0,72 95% CI 0,65-0,79