Följande godkända indikationer för domperidon finns listade i CCDS (Core company data sheet) för originalläkemedlet:

Transkript

1 Bilaga II Vetenskapliga slutsatser ch skäl till återkallande eller ändring av villkren för gdkännandena för försäljning i förekmmande fall ch detaljerad förklaring av skillnaderna från rekmmendatinen från kmmittén för säkerhetsövervakning ch riskbedömning av läkemedel 33

2 Vetenskapliga slutsatser CMD(h) beaktade nedanstående rekmmendatin från Kmmittén för säkerhetsövervakning ch riskbedömning av läkemedel avseende läkemedel innehållande dmperidn: 1 - PRAC:s rekmmendatin Övergripande sammanfattning av den vetenskapliga utvärderingen av PRAC Ett möjligt samband mellan dmperidn ch QT-förlängning ch hjärtrelaterade önskade händelser identifierades i mitten av 1980-talet när höga ch snabbt administrerade intravenösa dser användes sm antiemetikum vid cyttxisk behandling av cancerpatienter. Till följd av detta återkallades den intravenösa beredningen i hela världen. På senare tid har kardivaskulära biverkningar såsm risk för QT-förlängning, arytmi ch plötslig hjärtdöd i samband med andra läkemedelsfrmer av dmperidn diskuterats på EU-nivå av arbetsgruppen för biverkningsbevakning (PhVWP). I ktber 2011 enades PhVWP m ändringar i prduktinfrmatinen, ch innehavaren av gdkännandet för försäljning av riginalläkemedlet uppmanades att utföra en farmakepidemilgisk studie ch en grundlig QTc-studie. Trts detta frtsatte nya fall av karditxicitet att rapprteras. Till följd av detta infrmerade Belgien Eurpeiska läkemedelsmyndigheten den 1 mars 2013, i enlighet med artikel 31 i direktiv 2001/83/EG, m sitt beslut att utlösa ett skiljedmsförfarande enligt artikel 31 för att begära en rekmmendatin från PRAC m huruvida nytta-riskförhållandet för dessa läkemedel frtfarande är psitivt vid de gdkända indikatinerna, ch huruvida gdkännandena för försäljning av läkemedel innehållande dmperidn bör kvarstå, ändras, tillfälligt upphävas eller återkallas. Dmperidn är en perifer dpamin D 2 -receptrantagnist med gastrkinetiska ch antiemetiska egenskaper. Det används vid behandling av symtm på illamående ch kräkningar av lika ursprung. Det utövar sin verkan via hämning av dpaminreceptrer i människans tarm, ch i kemreceptrns frisättningszn, sm ligger utanför bld-hjärnbarriären i area pstrema. Dmperidn är ett allmänt använt läkemedel i Eurpa sedan 1970-talet då det först gdkändes genm natinella förfaranden. IBD (Internatinal Birth Date) för dmperidn har fastställts till mars 1978, baserat på det första gdkännandet av dmperidn i Belgien. Följande gdkända indikatiner för dmperidn finns listade i CCDS (Cre cmpany data sheet) för riginalläkemedlet: Det dyspeptiska symtmkmplex sm fta förknippas med försenad gastrisk tömning, gastresfageal reflux ch esfagit: epigastrisk fyllnadskänsla, tidig mättnad, känsla av uppspänd buk, övre buksmärta uppsvälldhet, eruktatin, flatulens illamående ch kräkningar halsbränna med eller utan regurgitatiner av maginnehållet i munnen Illamående ch kräkningar av funktinellt, rganiskt, infektiöst eller kstrelaterat ursprung Illamående ch kräkningar framkallat av: strålbehandling eller läkemedelsbehandling 34

3 dpaminagnister (exempelvis L-dpa ch brmkriptin) sm används i behandlingen av Parkinsns sjukdm Dmperidn saluförs i flera beredningar, för ral eller rektal administrering under lika prduktnamn. En beredning för intravenös (iv) administrering avbröts Dmperidn är även gdkänt sm en fast dskmbinatinsprdukt med cinnarizin ch är indicerat för förebyggande ch behandling av symtm förknippade med åksjuka. Dmperidn-innehållande läkemedel finns sm receptfria eller receptbelagda läkemedel. PRAC övervägde de befintliga uppgifterna till stöd för effekten av dmperidn ch fann att det ttalt sett finns tillräckliga belägg 1,2,3 till stöd för användningen vid en allmän indikatin för lindring av symtm på illamående ch kräkningar hs vuxna. Uppgifterna till stöd för den pediatriska användningen för lindring av symtm på illamående ch kräkningar är begränsade. Det förväntas dck inte att verkningsmekanismen kmmer att skilja sig åt mellan vuxna ch barn, ch i vissa medlemsstater finns det långvarig klinisk erfarenhet av detta läkemedel hs barn. Emellertid fann PRAC det lämpligt att ytterligare studier utförs för att dkumentera effekten av dmperidn hs barn vid denna indikatin ch vid den nyligen rekmmenderade dseringen. Det finns extremt få belägg för effekten av dmperidn för alla andra indikatiner än lindring av symtm på illamående ch kräkningar, ch därför anses den ptentiella nyttan vara mindre än den fastställda kardiella risken. De tillgängliga kliniska ch icke-kliniska uppgifterna visar genmgående att risken för allvarliga ch ptentiellt livshtande hjärtbiverkningar är förhöjd i samband med användningen av dmperidn. Riskerna är förhöjda hs patienter över 60 års ålder sm använder höga dser ch/eller använder samtidiga QT-förlängande läkemedel eller prdukter sm kan höja plasmanivåerna av dmperidn. Det är därför viktigt att minimera risken genm att inskränka den maximala dsen (10 mg upp till 3 gånger m dagen för vuxna ch ungdmar från 12 års ålder ch sm väger 35 kg), begränsa behandlingens längd till den krtast nödvändiga för att kntrllera symtmen ch kntraindicera andra läkemedel sm man vet förlänger QT-intervallet. Det bör även vara kntraindicerat för patienter med måttligt till allvarligt nedsatt leverfunktin ch för samtidig administrering med ptenta CYP3A4- hämmare, på grund av den förväntade höjningen av plasmanivåerna av dmperidn. Till följd av de nya maximala rekmmenderade dserna ansåg PRAC att vissa beredningar såsm tabletter vid en ds på 20 mg ch suppsitrierna vid en ds på 60 mg har ett negativt nyttariskförhållande ch därför bör återkallas. Extrapleringen av befintliga farmakkinetiska data gör det möjligt att dra slutsatsen att suppsitrier med en ds på 30 mg administrerat två gånger per dag bör mtsvara den rala beredningen på 10 mg administrerat tre gånger per dag. Det är dck viktigt att detta bekräftas i en lämplig farmakkinetisk studie. PRAC ansåg även att kmbinatinen dmperidn/cinnarizin, sm innehåller 15 mg dmperidn (högre än den nyligen rekmmenderade enskilda dsen), har ett negativt nytta-riskförhållande. I detta hänseende nterade PRAC vidare att effektuppgifterna inte bara är begränsade utan faktiskt inte visar på kmbinatinens överlägsenhet över singelkmpnentprdukten. Under dessa förhållanden bör inte patienter expneras för den ytterligare risk sm är förknippad med en kmbinatinsprdukt. 1 De Lse F. Clinical Research Reprt. Duble-blind cmparisn f dmperidne with placeb in the treatmentf chrnic pstprandial gastrintestinal distress: A multicenter study. Janssen Research Prducts Infrmatin Service. Unpublished internal reprt. Jul Dc ID:LMD21025;EDMS-ERI Englert W, Schlich D. A duble-blind crssver trial f dmperidne in chrnic pstprandial dyspepsia. Pstgrad Med J. 1979;55: Dc ID:LMD13791;EDMS-ERI Vn Matushka N. Clinical Research Reprt. A multicentre duble-blind evaluatin f dmperidne in the treatment f pstprandial dyspepsia. Janssen Clinical Research Reprt April Dc ID:LMD18089;EDMSERI

4 Dmperidn är inte gdkänt i alla medlemsstater för pediatrisk användning i subppulatinen under 12 års ålder ch ungdmar sm väger <35 kg. Närhelst den gdkänts nteras det att den för närvarande rekmmenderade dseringen varierar mellan prdukterna, från 0,25-0,5 mg/kg 3 till 4 gånger per dag. Av vanstående skäl är det avgörande att patienterna får lägsta möjliga effektiva ds ch PRAC ansåg att en rekmmendatin på 0,25 mg/kg upp till 3 gånger per dag var lämplig. PRAC nterade även att de rektala beredningarna vid en ds på 10 mg sm gdkänts för pediatrisk användning inte medger den rekmmenderade dsjusteringen efter krppsvikt, ch därför trligen leder till att pediatriska patienter expneras för en ds sm är högre än den sm nyligen rekmmenderats. PRAC drg därför slutsatsen att nytta-riskförhållandet för rektala beredningar för pediatriska patienter är negativt på grund av ptentialen för överdsering. Pediatriska patienter bör använda andra beredningar sm möjliggör en exaktare dsering (t.ex. ral lösning) närhelst sådana finns att tillgå, ch dessa bör tillhandahållas med en lämplig mätanrdning. Off-label-förskrivning av dmperidn är känt vid tillstånd såsm GERD, gastrpares ch stimulering av amningen. Med tanke på den kardiella risken bör ff-label-förskrivning övervakas. Skäl till återkallande/ändring av villkren för gdkännandet för försäljning Skälen är följande: PRAC övervägde förfarandet enligt artikel 31 i direktiv 2001/83/EG för dmperidninnehållande läkemedel. PRAC beaktade samtliga data sm lämnats in till stöd för dmperidns säkerhet ch effekt. PRAC fann att dmperidn är förknippat med en förhöjd risk för allvarliga hjärtbiverkningar, inräknat QT-förlängning ch plötslig hjärtdöd. Riskerna är förhöjda hs patienter över 60 års ålder, sm använder höga dser ch/eller använder samtidiga QT-förlängande läkemedel eller prdukter sm kan höja plasmanivåerna av dmperidn. PRAC fann att risken för allvarliga hjärtbiverkningar kan minimeras genm att använda lägre dser av dmperidn, begränsa behandlingens längd ch kntraindicera behandlingen för patienter sm löper särskilt hög risk (patienter med måttlig eller allvarligt nedsatt leverfunktin, patienter med känd befintlig förlängning av hjärtats retledningsintervaller, särskilt QTc, patienter med avsevärda elektrlytstörningar eller underliggande hjärtsjukdmar såsm krnisk hjärtsvikt) ch patienter sm för tillfället tar QT-förlängande läkemedel eller ptenta CYP3A4-hämmare. Därför kan vissa av högdsberedningarna inte längre rekmmenderas. PRAC nterade att de rektala beredningar sm gdkänts för pediatrisk användning inte medger den nödvändiga rekmmenderade dsjusteringen efter krppsvikt, ch därför trligen leder till att pediatriska patienter expneras för en ds sm är högre än den sm rekmmenderats. PRAC nterade att dmperidn, i kmbinatinen dmperidn/cinnarizin, har en ds på 15 mg vilket är högre än den nyligen rekmmenderade enskilda dsen. Uppgifterna till stöd för effekten av kmbinatinen dmperidn/cinnarizin för åksjuka är dessutm begränsade, samtidigt sm de inte visar på kmbinatinens överlägsenhet över singelkmpnentprdukten ch därför inte mtiverar att patienter expneras för den ytterligare risk sm är förknippad med en kmbinatinsprdukt. PRAC ansåg att de befintliga uppgifterna, även m de är begränsade, är indikativa för effekt vid indikatinen lindring av symtm på illamående ch kräkningar. PRAC ansåg även att de befintliga uppgifterna avseende effekten av dmperidn vid andra indikatiner än lindring av symtm på illamående ch kräkningar är mycket begränsade, ch därför är den ptentiella nyttan mindre än den kardiella risken. 36

5 PRAC ansåg att uppgifterna till stöd för effekten av dmperidn i den pediatriska ppulatinen är begränsade ch rekmmenderade generering av ytterligare data för att bekräfta effekten i denna patientppulatin. PRAC ansåg att de farmakkinetiska uppgifterna till stöd för de rektala beredningarna är begränsade ch rekmmenderade därför generering av ytterligare data för att möjliggöra en jämförelse mellan de rala ch rektala beredningarna. Mt bakgrund av de tillgängliga uppgifterna fann PRAC, förutsatt att ändringarna införs i prduktinfrmatinen ch att andra åtgärder för riskminimering genmförs, att nyttariskförhållandet för dmperidn-innehållande prdukter är sm följer: Gynnsamt vid lindringen av symtmen på illamående ch kräkningar. Mt bakgrund av de tillgängliga uppgifterna drg PRAC dessutm följande slutsatser m nyttariskförhållandet för dmperidn-innehållande läkemedel: Inte gynnsamt vid alla andra för närvarande gdkända indikatiner. Inte gynnsamt för rala högdsberedningar (över 10 mg). Inte gynnsamt för rektala högdsberedningar (60 mg) eller rektala beredningar sm gdkänts för pediatrisk användning (10 mg). Inte gynnsamt för kmbinatinen dmperidn/cinnarizin. I enlighet med artikel 116 i direktiv 2001/83/EG rekmmenderar därför PRAC följande: Återkallande av gdkännandena för försäljning för: rala beredningar med en ds över 10 mg rektala beredningar vid en ds på 10 mg ch 60 mg kmbinatinsprdukter innehållande dmperidn/cinnarizin Ändring av villkren för gdkännande för försäljning för de återstående dmperidn-innehållande läkemedlen i bilaga I, för vilka de relevanta avsnitten av prduktresumén ch bipacksedeln återfinns i bilaga III i PRAC:s rekmmendatin. Orala vätskeberedningar ska tillhandahållas med en lämplig mätanrdning. PRAC drg därför slutsatsen att nytta-riskförhållandet för dmperidn-innehållande läkemedel är frtsatt gynnsamt med reservatin för villkren för gdkännandena för försäljning, ch med beaktande av ändringarna i prduktinfrmatinen ch andra rekmmenderade åtgärder för riskminimering. 2 Detaljerad förklaring av skillnaderna från rekmmendatinen från kmmittén för säkerhetsövervakning ch riskbedömning av läkemedel Efter att ha granskat PRAC:s rekmmendatin instämmer CMD(h) i de övergripande vetenskapliga slutsatserna ch skälen till rekmmendatin. CMD(h) har beaktat kmmissinens beslut avseende förfarandet enligt artikel 30 m Dmperidn ch bekräftade att nytta-riskkvten för indikatinen lindring av symtm på illamående ch kräkningar (inräknat i den pediatriska ppulatinen) förblir psitiv. Emellertid fann CMD(h) att ändringar måste genmföras av de föreslagna villkren för gdkännandena för försäljning (bilaga IV). CMD(h) övervägde begäran från en innehavare av gdkännande för försäljning vad gäller tidsgränserna för att uppfylla vissa av de villkr sm PRAC föreslagit. CMD(h) enades m följande: Tidsramen för inlämning av den slutgiltiga studierapprten m villkr 1 (generering av pediatriska effektdata) bör förlängas. Men för att studien ska ge relevanta data uppmanas innehavarna av gdkännande för försäljning att lämna in prtkllen för gdkännande till de 37

6 natinella behöriga myndigheterna. För att säkerställa att de natinella behöriga myndigheterna infrmeras m hur studien frtskrider måste innehavarna av gdkännande för försäljning dessutm lämna in årliga uppdateringar m hur rekryteringen till studien frtskrider. CMD(h) rekmmenderar starkt att innehavarna av gdkännande för försäljning samarbetar för att undvika nödig upprepning av studier. Tidsramen för inlämning av den slutgiltiga studierapprten m villkr 2 (farmakkinetisk studie för att generera data sm möjliggör en jämförelse mellan de rektala ch rala beredningarna) bör förlängas. CMD(h) ansåg att studien av läkemedelsanvändning i villkr 3 behöver utföras i mer än en medlemsstat för att uppnå sin målsättning att övervaka ff-label-förskrivning. Dessutm tg CMD(h) tillfället i akt att införa följande förtydligande av beskrivningen av de prdukter för vilka återkallande rekmmenderas: Återkallande av gdkännandena för försäljning för: rala beredningar vid en styrka över 10 mg rektala beredningar vid styrkr på 10 mg ch 60 mg kmbinatinsprdukter innehållande dmperidn/cinnarizin Mindre ändringar infördes ckså i prduktinfrmatinen för tydlighetens skull. CMD(h):s ståndpunkt Efter att ha övervägt PRAC:s rekmmendatin av den 6 mars 2014 i enlighet med artikel 107k.1 ch 2 i direktiv 2001/83/EG km CMD(h) fram till en ståndpunkt för ändring eller, i förekmmande fall, återkallande av gdkännandena för försäljning av dmperidn-innehållande läkemedel, för vilka de relevanta avsnitten i prduktresumén ch bipacksedeln anges i bilaga III ch med förbehåll för de villkr sm anges i bilaga IV. 38