Mefelor 50/5 mg Tabletter med förlängd frisättning. Metoprololtartrat/Felodipi n AbZ 50 mg/5 mg Retardtabletten

Transkript

1 BILAGA I FÖRTECKNING ÖVER LÄKEMEDLETS NAMN, LÄKEMEDELSFORM, STYRKA, ADMINISTRERINGSSÄTT SAMT SÖKANDE OCH INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING I MEDLEMSSTATERNA

2 Medlemsstat Danmark Innehavare av godkännande för försäljning ratiopharm GmbH, Graf- Arco-Str. 3, Ulm, Tyskland Sökanden Fantasinamn Styrka Läkemedelsform Mefelor 50/5 mg Tabletter med förlängd frisättning Administreringssätt För oral användning Tyskland AbZ-Pharma GmbH, Dr.- Georg-Spohn-Str. 7, Blaubeuren, Tyskland Metoprololtartrat/Felodipi n AbZ 50 mg/5 mg Retardtabletten 50/5 mg Tabletter med förlängd frisättning För oral användning

3 BILAGA II EMEA: VETENSKAPLIGA SLUTSATSER OCH SKÄL TILL DET TILLFÄLLIGA UPPHÄVANDET AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING OCH AVSLAGET AV ANSÖKAN OM GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

4 VETENSKAPLIGA SLUTSATSER ÖVERGRIPANDE SAMMANFATTNING AV DEN VETENSKAPLIGA UTVÄRDERINGEN AV Mefelor med synonymer (se bilaga 1) Inga bioekvivalensstudier enligt Note of Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98) har genomförts för att påvisa viktiga likheter mellan den läkemedelsprodukt ansökan gäller och Mobloc/Logimax som referensläkemedel. Framför allt presenterades inte någon farmakokinetisk bioekvivalensstudie. Den sökande presenterade endast data om den farmakodynamiska (PD) ekvivalensen, vilka jämförde testprodukten och referensprodukt för den fasta doskombinationen (FDC). Denna farmakodynamiska studie var en dubbelblind, randomiserad placebokontrollerad, cross-over-studie vid ett center med 72 patienter med stabil, lätt till måttlig arteriell hypertension. Den primära effektparametern var 24 timmars ambulatorisk blodtrycksmätning (ABPM). Studien startade med en fyra veckors placebo run-in-period. Sammanlagt 63 patienter (40 män, 23 kvinnor, medelålder: 51,1 ± 10,2 år, längd 173,5 ± 9,4 cm, kroppsmasseindex 26,85 ± 3,09) fullföljde run-in-perioden och randomiserades till behandling. Studien genomfördes under tre behandlingsperioder om fyra veckor, där patienterna slumpmässigt tilldelades fasta kombinationer av metoprolol och felodipin (test/referens) och/eller placebo enligt latin squaremodellen (romersk kvadrat). Samtliga patienter fick två tabletter för oralt intag per dag under studieperioderna (test/placebo, referens/placebo och placebo/placebo). Huvudsyftet med studien var att jämföra produktens kliniska effekt vid en utvärdering tillsammans med referensläkemedlet hos patienter med lätt till måttlig arteriell hypertension. Den primära hypotesen var att testbehandlingen är likvärdig med referensbehandlingen när det gäller att minska det diastoliska medelblodtrycket under 24 timmar och under timmar efter administreringen. Terapeutisk ekvivalens ansågs dokumenterad förutsatt att det tvåsidiga konfidensintervallet på 90 % helt hamnade inom acceptansintervallet ±5 mmhg och att de båda aktiva behandlingarna visade sig vara signifikant bättre än placebo när det gäller att minska det diastoliska medelblodtrycket. Den primära effektparametern var det diastoliska medelblodtrycket under 24 timmar efter intag av studieläkemedlet och under timmar efter administreringen inom varje behandlingsgrupp. Som sekundära effektparametrar utvärderades det diastoliska medelblodtrycket dagtid och det systoliska medelblodtrycket (SBP) dagtid, nattetid och under 24 timmar. En placeboarm användes av valideringsskäl i denna cross-overstudie med ambulatoriska blodtrycksmätningar i slutet av varje behandlingsperiod om fyra veckor. De genomsnittliga minskningarna av det diastoliska blodtrycket (0 24 h) var 9,0 mmhg efter referensbehandlingen och 8,3 mmhg efter testbehandlingen jämfört med en ökning på -0,7 mmhg efter behandlingen med placebo. Skillnaden efter de två aktiva behandlingarna var statistiskt signifikanta jämfört med placebo (p<0,0001). Inga statistiskt signifikanta skillnader mellan test och referens konstaterades (p=0,38). Konfidensintervallet på 90 % hamnade helt inom intervallet ±5 mmhg (CI: -2,07 till 0,64). Motsvarande resultat erhölls för det diastoliska blodtrycket nattetid (CI: - 2,43 till 0,72). Huvudsakligen på grund av utformningen av studien ansågs den inte klara av att ge tillräckliga belägg för jämförbar säkerhet och effekt jämfört med referensläkemedlet. Även om Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98) och Note for Guidance on Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms (CPMP/EWP/280/96) medger att alternativa studier genomförs för att påvisa terapeutisk ekvivalens, måste sådana studier ha en utformning och styrka som gör det möjligt att dra slutsatser om den terapeutiska ekvivalensen. Den presenterade studien rörande terapeutisk ekvivalens ansågs inte tillräcklig på grundval av följande punkter: (1) Acceptansintervall: När det gäller den fasta doskombinationen kan även större skillnader i biotillgänglighet hos de enskilda komponenterna ha undgått upptäckt i den presenterade farmakodynamiska studien. En godkänd statistisk analysplan, inklusive acceptansintervall, för de sekundära effektmåtten specificerades inte i förväg. NfG on the clinical investigation of medicinal products in the treatment of hypertension (CPMP/EWP/238/95 2nd rev.) ger 2 mmhg som exempel på en kliniskt relevant effekt på det diastoliska blodtrycket. En skillnad på mer än 2mmHg mellan test och referens uteslöts varken för 24-timmarsblodtrycket eller för blodtrycket

5 dagtid (0 18h), blodtrycket nattetid (18 24 h) eller för vart och ett av doseringsintervallen på 6 timmar (0 6h, 6 12h, 12 18h, 18 24h). Med tanke på avsaknaden av motiverade, acceptabla, i förväg definierade acceptansintervall anses de angivna värdena i NfG vara en viktig indikation. En kliniskt relevant skillnad enligt definitionerna i CPMP NfG uteslöts inte för någon av parametrarna. (2) Analyskänslighet: Inte ens stora skillnader i biotillgänglighet mellan två produkter med fast doskombination behöver resultera i stora skillnader när det gäller den blodtryckssänkande effekten. I en fast kombination kan en hög biotillgänglighet hos en komponent och en låg biotillgänglighet hos den andra komponenten leda till samma nettoeffekt på blodtrycksvärdena över 24 timmar trots relevanta farmakokinetiska skillnader mellan två produkter. Det föreligger inte något tydligt linjärt förhållande mellan plasmanivåerna och minskningen av det diastoliska eller det systoliska blodtrycket i den fasta kombinationen, inte ens vid linjär farmakokinetik. Inte ens stora skillnader i biotillgänglighet mellan två produkter med fast doskombination behöver resultera i stora skillnader när det gäller den blodtryckssänkande effekten. Bioinekvivalensen kan antagligen upptäckas mycket lättare med en farmakokinetisk studie som använder allmänt accepterade intervall för konfidensintervallen än när man använder blodtrycksmätningar. Eftersom inte ens stora skillnader i biotillgänglighet kan uteslutas på grundval av enbart blodtrycksmätningar, har en jämförbar säkerhet mellan test och referens inte visats. Koncentrationsresponsförhållandet för ett blodtryckssänkande läkemedel vid monoterapi och i kombination är annorlunda. Med beaktande av de olika primära och sekundära parametrarna (24 timmars medelblodtryck, blodtryck nattetid etc.) kunde den presenterade studien inte utesluta en skillnad i effekt på 2 3 mmhg mellan de två beredningarna. När det gäller den här fasta doskombinationen förefaller känsligheten hos en studie som jämför de blodtryckssänkande effekterna vara betydligt lägre än känsligheten hos en klassisk farmakokinetisk studie. Med tanke på den lägre känsligheten i den farmakodynamiska studien, kunde bioekvivalens inte antas i fråga om säkerhet. (3) Behandlingslängd: CHMP höll med om att 4-veckorsperioden var tillräcklig för att nå maximal effekt i den farmakodynamiska studien. Studien ansågs inte tillräcklig för att påvisa bioekvivalens med referensläkemedlet. Eftersom långsiktiga effekt- och säkerhetsdata för referensläkemedlet inte är överförbara, var inte den presenterade studien tillräcklig i sig för att påvisa säkerhet och effekt på lång sikt enligt NfG on the clinical investigation of medicinal products in the treatment of hypertension (CPMP/EWP/238/95 2nd rev.). Sammanfattningsvis kan sägas att huvudsakligen på grund av utformningen av studien klarade den inte av att ge tillräckliga belägg för jämförbar säkerhet och effekt jämfört med referensläkemedlet. Huvudfrågorna (analyskänslighet, acceptansintervall och behandlingslängd) hade inte lösts. På grundval av de data som presenterats ansåg CHMP att det inte är möjligt att fastställa en jämförbar säkerhet och effekt mellan den föreslagna fasta doskombinationen innehållande Metoprolol tartrat 50 mg/felodipin 5 mg depottabletter och referensläkemedlet. Inlämnade data var inte tillräckliga för att man skulle kunna sluta sig till ett positivt nytta/riskförhållande. SKÄL TILL AVSLAG OCH ETT TILLFÄLLIGT UPPHÄVANDE Enligt artikel 10.2 b i direktivet 2001/83/EG, i dess ändrade lydelse, innebär ett generiskt läkemedel ett läkemedel som har samma kvalitativa och kvantitativa sammansättning i fråga om aktiva substanser och samma läkemedelsform som ett referensläkemedel och vars bioekvivalens med detta referensläkemedel har påvisats genom lämpliga biotillgänglighetsstudier. CHMP ansåg att biotillgänglighetsstudien inte visade bioekvivalens mellan Mefelor och synonymer och referensläkemedlet.

6 CHMP förordar därför ett avslag av ansökan om godkännande för försäljning och ett tillfälligt upphävande av godkännandet för försäljning av Mefelor med synonymer, i tillämpliga fall underställt följande villkor: bioekvivalensen med referensläkemedlet visas med hjälp av lämplig biotillgänglighetsstudie och resultaten från en sådan studie skall lämnas in till berörd nationell myndighet för ytterligare utvärdering.

7 BILAGA III VILLKOR FÖR ATT DET TILLFÄLLIGA UPPHÄVANDET SKALL ÅTERKALLAS

8 VILLKOR FÖR ATT DET TILLFÄLLIGA UPPHÄVANDET SKALL ÅTERKALLAS Bioekvivalensen med referensläkemedlet skall visas med hjälp av lämplig biotillgänglighetsstudie och resultaten från en sådan studie skall lämnas in till berörd nationell myndighet för ytterligare utvärdering.