Temadag VT 2014 Sophie Ohlsson, klin njurmedicin och transplatation, Lund Nomalt fynd av protein i urin Protein U-konc (mg/l) U-protein/kreatinin Albumin 42 3,8 IgG 8 0,8 HC* 8 0,7 Fria kappa 7 0,6 Fria lambda 7 0,6 * HC= alfa1mikroglobulin Njurmedicin Aurell ed Liber 2004 Detektion och kvantifiering Urinsticka semikvantitativ s k colorimetrisk analys Mäter vanligtvis albumin Falskt positiv: koncentrerad urin, alkalisk urin Detekterar inte mikroalbuminuri (20-200μg/min) + 100 mg/l ++ 300 mg/l +++ 1 g/l ++++ >1g/L 1
OBS! Ett negativt resultat på Albumin på urinsticka utesluter inte proteinuri! Fallgropar Falskt positiv proteinuri förekommer vid tvättning med kvartära ammoniumföreningar t ex klorhexidin, vid starkt koncentrerad urin, högt urin-ph (>8), makroskopisk hämaturi, pyuri och bakteriuri. Falskt negativ proteinuri förekommer vid kraftigt utspädd urin, mycket lågt urin-ph (<4.5) samt vid icke-albuminurisk proteinuri (testat med Albustix). Detektion och kvantifiering forts du-albumin ( tidigare Golden standard men krångligt och många felkällor) Albumin-kreatinin index ( albumin-kreatinin kvot) -medelförlust av albumin/filtrerad glomerulär yta -Helst morgonprov Mikroalbuminuri (20-200μg/min) U-proteinanalys ( urinelfores) 2
Albuminuri Indikationer för undersökning av förekomst av proteinuri Nyupptäckt kreatininstegring/lågt GFR Nyupptäckt hematuri Hypertoni Ödem Hjärtsvikt Diabetes Misstänkt systemsjukdom Uppföljning vid kronisk njursjukdom Utredning 1. Bekräfta förekomsten och bedöm ev fysiologisk förklaring 2. Initial utredning: anamnes och status, rutinlab, njurfunktionsundersökning, urinsediment, ultraljud, proteinprofil/kvantifiering 3. Fastställande av diagnos: serologi/immunologiska prover, njurbiopsi 3
Njurbiopsi INDIKATIONER Nefrotiskt syndrom Misstanke om systemsjukdom med njurengagemang Snabbt progredierande njursvikt Signifikant proteinuri/hematuri KONTRAINDIKATIONER Skrumpnjure Singelnjure Pyelonefrit Blödningsbenägenhet Höggradig hypertoni Malignitet Vilka proteiner kan återfinnas i urinen? Albumin ( 67 kd) LMW (Low Molecular Weight) proteiner ( 45 kd) - Beta 2 mikroglobulin - Alpha 1 mikroglobulin - Lätta kedjor av IgG Tamm-Horsfallprotein ( >200 kd) Immunoglobuliner ( ca 150 kd) Vad bestämmer makromolekylers transport genom den glomerulära kärlväggen? Hemodynamik Makromolekylernas storlek, konfiguration, laddning, fluffighet Hormoner ( RAAS) Det glomerulära filtret ( en av flera modeller) - Litet antal stora porer (100Å) - Många små porer ( ca 30 Å) Shuntar: enstaka sporadiska membrandefekter där stora molekyler som tex erytrocyter kan passera 4
Albumin i urinen Ungefär 7 kg albumin passerar glomeruli/dygn Endast en av 10 000 albuminmolekyler tar sig ut genom det glomerulära filtret. I 180 l primärurin finns det bara 0,7 g albumin. Av detta reabsorberas normalt c:a 97%-98%, varför det blir 14-20 mg i slutlig urin per dygn. Mikro-och normoalbuminuri varierar dock hela tiden eftersom filtret är dynamiskt och varierar sin permeabilitet från minut till minut LMW protein i urinen Filtreras ganska fritt Totalt ca 5 g/dygn Den tubulära reabsorbtionen är normalt närmast fullständig Bara < 2 % finns normalt i sekundärurinen LMW forts β2-mikroglobulin: känslig indikator för glomerulär skada men instabilt i urindunk α1-mikroglobulin ( HC-protein): stabil markör Lätta kedjor av IgG: Markör för tubulär skada alt för kraftigt ökad produktion vid tex myelom Cystatin C 5
Tamm-Horsfallprotein i urinen Ca 25 mg/dygn i sekundärurin Kommer från tubulicellerna, filtreras alltså inte i glomeruli. Formar ensamt hyalina cylindrar Utgör matrix i korniga cylindrar Utsöndringen ökar vid inflammatorisk njursjukdom och vid systemisk inflammation ökat antal hyalina cylindrar Abnormt urinproteinmönster Glomerulär proteinuri ökad permeabilitet i glomeruli Tubulär proteinuri nedsatt reabsorption i tubuli Ökad plasmakoncentration överflödesproteinuri Inflammatorisk exudation vid t ex UVI - vävnadsproteinuri Glomerulär proteinuri Främst albumin eftersom en liten mängd ( <3%) normalt filtreras Selektivt mönster: relativ frånvaro av större molekyler än albumin i sekundärurin. - IgG/Albumin kvot < 0,1 Oselektivt mönster: Även större molekyler, mäts med hjälp av IgG ( ca 150 kd). Albumin och IgG U IgG/Alb kvot > 0,5 6
Tubulär proteinuri Ökad mängd LMW-proteiner i sekundärurinen pga nedsatt reabsorbtion Tidigt tecken på tubulär skada Ger inte utslag på albustix, urinelfores måste göras Överproduktionsproteinuri Vanligen utsöndras 3-4 mg lätta kedjor i urinen Större mängder lätta monoklonala kedjor = Bence Jones proteinuri Förekommer vid myelom Kan skada tubulusceller Ortostatisk proteinuri Ökad proteinutsöndring vid upprätt läge Dag och nattprov Benignt 7
Vid fysiskt arbete Feber Hjärtsvikt Graviditet Övrigt Differentialdiagnostik vid proteinuri Glomerulär Primär glomerulär sjukdom: minimal change nefropati, fokal segmentell glomerulonefrit, membranös nefropati, mesangieproliferativ glomerulonefrit, crescentnefrit Sekundär glomerulär sjukdom: systemsjukdomar (DM, SLE, vaskulit, amyloidos), hereditära njursjukdomar (PCKD, Alport), läkemedelsutlöst, paramalignt Tubulär Tubulointerstitiell sjukdom: allergisk interstitiell nefrit, akut pyelonefrit, obstruktiv njursjukdom, SLE, fanconi s syndrom Toxisk skada: tungmetaller, giftsvamp, endogena toxiner (t ex lysosomala rubbningar) Överflödesproteinuri * myelom, light chain disease, hemoglobinuri, myoglobinuri Vad är nefrotiskt syndrom? 8
Nefrotiskt syndrom - Alla typer av glomerulär sjukdom kan ge proteinuri - Massiv proteinuri orsakar nefrotisk syndrom NEFROTISKT SYNDROM Proteinuri > 3g/24 timmar per 1,73m2 Hypoproteinemi (fr allt hypoalbuminemi) Ödem Hyperlipidemi Lipiduri (Trombosrisk) (Infektionsbenägenhet) Glomerulär skada Proteinuri p-albumin kolloidosmotiskt tryck Ödem vid nefros plasmavolym ADH frisättning RAAS-aktivering, Na reabsorpt ÖDEM Vattenretention Hyperlipidemi Induceras av lågt kolloidosmotiskt tryck Ökad halt apolipoprotein B Hyperkolesterolemi Hypertriglyceridemi Lipiduri 9
Ovala fettkroppar resp Lipoidkors/malteserkors i urin Ökad trombosrisk vid Nefrotiskt syndrom Låg Faktor IX, XI Ökad Faktor V, VIII (pro-koagulation) Ökade fibrinogennivåer Minskad koncentration av inhibitorer i koagulationssystemet; antitrombin III Sätt in profylax om P-albumin < 20 Vanligaste orsakerna till nefrotisk syndrom Minimal change nefropati Membranös glomerulonefrit Fokal segmentell glomeruloskleros Diabetesnefropati Amyloidos 10
Fall 1 20-årig man söker vårdcentralen Viktuppgång 8kg / 1månad Känner sig svullen Tidigare varit frisk, men var förkyld för en månad sedan, pollenallergi sedan 15 års ålder. Hereditet inga njursjukdomar, inga reumatologiska sjukdomar kända Handläggning? Vad vill ni fråga patienten? Vad mer vill ni veta? Prover att ta? Fall 1 forts. Hur ser urinen ut? Ljus, skummande Svullnad på morgonen? Ja, runt ögonen Ödem noteras upp till knän BT? 115/75 mmhg Urinsticka +++ alb, 0 hem, 0 glukos Urinsediment? 0-3 ery/sf, 0-3 leuk/sf, inga korniga cylindrar men lipoidkors 11
Fall 1 CRP < 5 U-alb/kreatinin index 800 U-albumin 5g/L B-Hb 130g/L P-Kreatinin 80µmol/L P-Albumin 22g/L Nefrotiskt syndrom? Fall 1 Höggradig albuminuri >3.5g/d Hypoalbuminemi Ödem JA! 12
Vad gör vi nu? Minimal change nefropati Elektronmikroskopi Selektiv proteinuri Minimal change nefropati Glomeruli ser nästan normala ut Med EM ses retraktion av podocyternas fotutskott Vanligaste orsaken till nefrotiskt syndrom hos barn - 90 % svarar på steroider, biopsi om recidiv (70%) eller utebliven behandlingseffekt Hos vuxna ca 15% av de nefrotiska syndromen, recidiv hos 1/3-50% BEHANDLING Prednisolon 1 mg/kg x1 Steroidresistens omvärdera diagnosen Steroidberoende sätt in t ex tacrolimus (Prograf) PROGNOS - Leder inte till uremi - Recidiv/steroidbiverkningar 13
Den glomerulära kapillärväggen Den glomerulära filtrationsbarriären 14
Filtrationsslitsen NEJM 2006; 354;13 Fall 2 Remiss till njurmottagningen Viktuppgång 15 kg senaste månaderna Tolkades på VC initialt som leversvikt och sattes in på Spironolakton och Furix. Lab: SR 70, alb 14, krea 126, +3 albumin, alb-krea index ca 600 BT 170/100 15
U+P-Elfores Uttalad glomerulär proteinuri med normal kappa/lambda kvot i urin. U-kappa = 18g/mol krea, U-lambda= 13g/mol krea Uttalad hypoalbuminemi Vad löper denne pat risk att utveckla? åtgärd? Vad vill ni göra nu? 16
Möjliga diagnoser? Njurbiopseras: membranös glomerulonefrit Vidare utredning? I samband med CT-buk som görs med malignitetsfrågeställning upptäcks bilaterala njurvenstromboser. Pat hade precis blivit insatt på Klexane samt Waran med tanke på det låga albuminet. Klexane ökas från profylaxdos till behandlingsdos. Visar sig även ha bilaterala lungembolier 17
Svarar inte på behandling med kortikosteroider och Cyklosporin. Man provar att sätta in pat på Synacthen Takrolimus med visst effekt på albuminurin Senaste lab: alb 29, krea 158, u-alb/krea index 48 Märkt av Synacthenbehandlingen med Cushingutseende och stigande blodsockervärden. Membranös nefropati Prognos naturalförlopp 1/3 ESRF 1/3 nefros 1/3 remission Prognostiskt ogynnsamma faktorer Hypertoni Höggradig proteinuri Hög ålder Membranös nefropati Idiopatisk (PLA2R antikroppar) Sekundära former Infektioner Malaria, hepatit B, schistosomiasis, Malignitet Lungcancer, coloncancer, njurcancer, lymfom Systemsjukdomar SLE, sarcoidos Läkemedel Guld, NSAID 18
Diabetesnefropati Tidig fas Hyperfiltration (0-5 år) Hypertrofi, basalmembransförtjockning Incipient nefropati ( 5-10 år) Mikroalbuminuri 20-200 µg/min (30-300mg/d) Sen fas ( > 10 år) Manifest diabetesnefropati Persisterande albuminuri >0,3g/d Sjunkande GFR Kimmelstiel-Wilson Diffus glomeruloskleros Nodulär glomerulskleros, Kimmelstiel-Wilson Diabetesnefropati Den vanligaste orsaken till kronisk njursvikt i Sverige Bör kunna förebyggas eller i varje fall fördröjas! Drabbar upp till 30-40% av alla diabetiker Ca 30% av alla patienter som börjar dialysbehandling eller transplanteras har diabetes som grundorsak till sin njursvikt. Incidensen hos typ 1 diabetiker som börjar aktiv uremivård sjunker men incidensen hos typ II diabetiker har fördubblats de senaste 15 åren. 19
När skall proteinuri kontrolleras hos diabetiker? Typ I Typ II inom 5 års diabetesduration vid diabetesdiagnosen Och sedan årligen Om mikroalbuminuri; ny kontroll efter 3-6 månader Behandling vid diabetesnefropati God metabol kontroll: HbA1c, lipider Blodtryckskontroll: - BT < 125/75 mmhg om proteinuri >1g/d (annars 130/80 mmhg) ACE-hämmare/Angiotensin II receptor blockerare 20