Kan D-vitaminbrist påverk domsförlopp hos patiente

Kan D-vitaminbrist påverk domsförlopp hos patiente sammanfattning Utöver sin roll i benmineralisering och kalcium-fosformetabolism reglerar D-vitamin potentiellt många andra cellulära funktioner. Ur ett lungperspektiv är D-vitamin intressant då låg D-vitaminstatus har visat sig ha association med lägre lungfunktion, både bland lungfriska och hos patienter med obstruktiv lungsjukdom. Inom forskning på KOL har man sett en hög prevalens av D-vitaminbrist bland KOL-patienter och dessutom har D-vitaminets anti-infektiösa och anti-inflammatoriska egenskaper och dess roll vid astma och komorbida tillstånd uppmärksammats. Förutom effekter på lungfunktion har tvärsnitts- och prekliniska studier visat att normal D-vitaminstatus skyddar mot luftvägsinfektioner, men i efterföljande kliniska studier och i interventionsstudier med D-vitamintillskott på KOL-patienter har inte motsvarande samband kunnat påvisas. Dessa studier är dock förhållandevis få i antal. Huruvida det finns kausalitet mellan D-vitamin och sjukdom, eller om D-vitamin mer blir en «markör» för sjukdom är en fråga värd att fundera över. Samtidigt styrker både in vitro- och djurstudier D-vitaminets betydelse för immunförsvar, remodulering och inflammation i lungvävnad, och få kliniska studier har hittills tittat på D-vitamin och KOL. Pågående interventionsstudier med D-vitamintillskott tros kunna ge mer klara bevis för om D-vitamin kan ha en roll vid KOL-patogenes. Louise Persson, Haukeland universitetssykehus, Bergen D-vitaminet har intagit scenen som ett multipotent vitamin med mångfaldig fysiologisk verkan och forskning associerar låg D-vitaminstatus med ökad risk för utveckling av flera folksjukdomar såsom cancer, infektion, kardiovaskulär och autoimmun sjukdom (1). Vad är grunden till ny optimism runt vitaminet som traditionellt sett enbart haft en roll inom skelettutveckling, benmineralisering och reglering av kalcium- och fosforhomeostasen? Upptäckten av att aktivt D-vitamin (1,25(OH)2D3) kan produceras lokalt i flera organvävnader i kroppen med effekter bortom kalcium-fosformetabolismen och att det även kontrollerar transkriptionen av gener med betydelse för åtskilliga biologiska processer, har gjort att antalet publikationer gällande D-vitamin har ökat närmast exponentiellt de sista 10 15 åren (2) (Figur 1). Randomiserade kontrollerade studier med D-vitamintillskott tillför en viktig utvärdering av de hypoteser som genereras från observationsoch prekliniska studier. Men trots lovande och entydiga prekliniska resultat tenderar resultaten från de randomiserade kontrollerade studierna att divergera. Svårigheten vid studier som undersöker D-vitamin och risk för utveckling av sjukdom, är att några av de faktorer som påverkar en individs D-vitaminnivåer (diet, fysisk aktivitet, tid utomhus och solexponering) också kan sammankopplas med livsstil och generellt hälsotillstånd. Huruvida det finns kausalitet mellan D-vitamin och sjukdom, eller om D-vitamin mer blir en «markör» för sjukdom är en fråga värd att fundera över. Samtidigt styrker in vitro- och djurstudier D-vitaminets betydelse för flera biologiska processer som skapar en motvikt till kritiken. Inom lungmedicinen uppmärksammades D-vitamin redan på 1800- talet i samband med behandling av tuberkulos. Man observerade att solexponering hade god effekt på sjukdomsutveckling och den fick en roll i behandlingen fram till antibiotikans era. Dansken Niels Finsen behandlade hudtuberkulos med högintensivt elektriskt ljus och fick nobelpriset 1903 för sin uppfinning. På senare tid har D-vitaminets roll vid astma och andra komorbida tillstånd, dess anti-infektiösa och anti-inflammatoriska egenskaper och effekter på lungfunktion uppmärksammats i forskning relaterad till KOL. D-vitamin; metabolism och biologisk verkan Cirkulerande nivåer av D-vitamin uppskattas vid mätning av serum Louse Persson, AT-läkare, stipendiat vid lungavdelningen Haukeland universitets-sykehus, Bergen. kontaktadress: Louise Persson Lungeavdelingen, Haukeland universitetssykehus NO-5021 Bergen Louise.persson@med.uib.no 18 allergi i prakxsis 2/2013

a sjukr med KOL? KOL-populationer har ökad risk för D-vitaminbrist: mellan 30 70 % in the number av patienter of articles i GOLD stadier published II-IV har each year with the term vitamin D in the title bstract, bristtillstånd as reported och in prevalensen PUBMED ser (National ut att Library of Medicine, Bethesda, MD). öka med grad av luftvägsobstruktion. ANTALL PUBLIKATIONER Figur 1. Årlig utveckling av antal publikationer med termen «D-vitamin» i abstrakt eller titel. norman, 2008 (2) 1200 1000 800 600 400 200 ÅR 0 1964 1968 1972 1976 1980 1984 1988 1992 1996 2000 2007 25-hydroxyvitamin D, 25(OH)D 3, som har en lång halveringstid i blodet och fungerar som markör för ett individs D-vitaminstatus. Kroppen får D-vitamin tillfört primärt genom syntes i huden efter solexponering av ultraviolett B (UVB)-ljus, sekundärt och i mindre mängder via kost som är naturligt rik på D-vitamin (fet fisk, fiskleverolja, äggula), matvaror som berikats med D-vitamin (mejeriprodukter), eller D-vitamintillskott. Efter intag omvandlas vitaminet kemiskt i levern till 25(OH)D 3, kommer ut i cirkulationen och transporteras an A W Am J Clin Nutr 2008;88:491S-499S allergi i prakxsis 2/2013 19

vidare ut till målorgan bundet till D-vitaminbindande protein (DBP). Det klassiska målorganet är njurar som omvandlar 25(OH)D 3 till den biologiskt aktiva formen, 1,25(OH 2 )D 3. Både 25(OH)D 3 och 1,25(OH 2 )D 3 påverkar en specifik nukleär D-vitaminreceptor (VDR) och reglerar därigenom kalcium-fosforhomeostasen, benmineralisering och skelettillväxt (Figur 2). D-vitaminreceptorer finns i praktiskt taget alla celler med cellkärna. Utöver njurarna kan flera andra typer av vävnader och celler omvandla D-vitamin till aktiv form i en lokal miljö. D-vitamin kan därför påverka en rad «icke-kalcemiska» funktioner inklusive immunmodulering, celldelning och celldifferentiering och detta har gett D-vitamin uppmärksamhet inom forskningen gällande ett flertal sjukdomar (1). D-vitaminbrist; orsaker och definition Det finns ingen konsensus kring optimal D- vitaminstatus, men vanligtvis rekommenderas gränsvärdet 20 ng/ml för att uppnå normal skelett- och kalcium-fosforhomeostas (3). Utveckling av skelettdeformiteter som rakit (engelska sjukan) och osteomalaci sker vid lägre nivåer (10 ng/ml). Optimala värden för effekter utöver «skeletthälsa», som till exempel anti-infektiösa och anti-inflammatoriska effekter, är ovisst och debatterat. Bristtillstånd kan utvecklas som en konsekvens av: sänkt intag (D-vitaminfattig diet), minskad biotillgänglighet (malabsorptionstillstånd som celiaki, Mb Crohns, cystisk fibros, gastrisk bypasskirurgi och fetma), minskad solexponering (solkräm, kläder, latitud, mörkfärgad hud och årstid), ökad leverkatabolism (behandling med antikonvulsiva, glukokortikosteroider), eller sänkt endogen syntes (lever- eller njurinsufficiens) (1). Mörkfärgad hud innehåller mer melanin som ger nedsatt D-vitaminsyntes i hud, vissa etniska grupper löper därför ökad risk för bristtillstånd och kulturellt betingad täck- ande klädsel ökar risken ytterligare. Hudsyntes och D-vitaminlager försämras också med stigande ålder. Exempel på genetisk orsak till D-vitaminbrist är ärftliga former av rakit som orsakas av mutationer i gener som kodar för VDR eller enzymet som omvandlar D-vitamin till aktiv form. Studier på KOL och D-vitamin Lungfunktion Black PN och medarbetare kunde visa ett dos-responssamband mellan 25(OH)D 3 och lungfunktionsparametrarna FEV 1 (Forced expiratory volume in one second) och FVC (Forced vital capacity) i en stor samhällsbaserad population (4). Detta blev startskottet för kommande studier på D-vitamin och KOL, då motsvarande effekt på lungfunktion antas ha större betydelse för lungsjuka. Samma positiva korrelation mellan FEV 1 och 25(OH)D 3 reproducerades också i KOL-populationer, där individer med större grad av Figur 2. D-vitamin; metabolism Finklea et al., 2011, Adv Nutr, 2, 244 53 Vitamin D 25-hydroxylase 25-hydroxyvitamin D Lung 1a-hydroxylase 1a-hydroxylase 1,25-dihydroxyvitamin D Den klassiska reaktionsvägen Intestinal upptagning av kalcium Benmetabolism Föreslagna effekter på andningsorganen Förbättrade antimikrobiella peptider Reglering av det inflammatoriska svaret Reglering av luftvägarnas remodulering Muskelstyrka 20 allergi i prakxsis 2/2013

luftvägsobstruktion hade lägre nivåer av D-vitamin (5 (8) (Figur 3). Underliggande mekanismer för D-vitamin som orsak till sänkt lungfunktion är inte helt klara och man har inga säkra bevis för ett direkt kausalt samband (9). Följande förklaringsmodeller har nämnts: 1. Låg D-vitaminstatus ökar risken för benskörhet och frakturer i ryggkotor som kan ha konsekvenser för lungventilation och lungfunktionsparametrar (10). 2. I studier på möss har D-vitaminbrist lett till ökad tillströmning av inflammatoriska celler och pro-inflammatoriska mediatorer och uppreglering av metalloproteinaser (MMP-9/12): faktorer som tros kunna bidra till inflammation och strukturella förändringar i lungvävnad (11). En studie har påvisat nedsatt lungvolym hos möss med D-vitaminbrist (12). I sammanhanget kan nämnas att genvarianter i D-vitaminets bindningsprotein (DBP) har sammankopplats med sänkt lungfunktion och ökad risk för KOL (5, 8, 13), utan att man med säkerhet vet om proteinet har en direkt verkande roll eller indirekt sänker biotillgängligt D-vitamin. Studier som ser på D-vitaminets effekt på lungfunktion över tid är få och det finns lite forskningsresultat att hänvisa till. En studie på KOLpatienter kunde inte påvisa någon fördelaktig effekt av D-vitamin på förändringar i lungfunktion efter ett Studier har visat att normal D-vitaminstatus skyddar mot luftvägsinfektioner, men i efterföljande kliniska studier och i interventionsstudier med D-vitamintillskott till KOL-patienter har motsvarande samband inte kunnat påvisas. års uppföljningstid (14). Däremot i en annan studie har kombinationen av rökning och D-vitaminbrist visat ge en snabbare försämring av lungfunktion (FEV 1 ) hos äldre män utan diagnosen KOL: artikelförfattarna konkluderade att optimala D-vitaminnivåer kan skydda mot rökrelaterad lungskada (15). D-vitaminstatus KOL-populationer har ökad risk för D-vitaminbrist: mellan 30 70 % av patienter i GOLD stadier II-IV har bristtillstånd (16) (5) (7) och prevalensen ser ut att öka med grad av luftvägsobstruktion (5, 7). Huruvida detta är en större andel jämfört med en frisk äldre population är dock inte bekräftat. Tar man i beaktande att faktorer som ger ökad risk för bristtillstånd ofta föranleder KOL-sjukdomen (nedsatt fysisk aktivitet och lite utomhusaktivitet, bruk av steroider, komorbid njursjukdom, dåligt näringsintag), så utgör KOL-patienter Figur 3. Samband mellan FEV1 och nivåer av 25(OH)D3 hos kontroller och KOL-patienter. Persson et al. (2012) (7) PROCENT AV DEN FöRVäNTade FEV1 1.5 1.4 1.3 1.2 1.1 1.9.8.7.6.5.4.3.2.1 r=0.27 p<0.001 10 20 30 40 50 60 25(OH)D, ng/ml KOL-patienter Inpassade värden Kontrollvärden Inpassade värden en högriskgrupp för D-vitaminbrist. D-vitaminets roll vid astma, andra komorbida tillstånd, dess anti-infektiösa och anti-inflammatoriska egenskaper har uppmärksammats i forskning relaterat till KOL och dessa teman sammanfattas därför i avsnitten under. Immunmodulering Både immunceller och bronkialt epitel kan omvandla 25(OH)D 3 lokalt till aktiv form, 1,25(OH) 2 D 3, som har effekter på immunförsvaret av både stimulerande och dämpande art, dvs. immunmodulerande. Effekterna omfattar både specifikt och medfött immunförsvar och D-vitaminreceptorn finns på i stort sett alla av immunförsvarets celler, speciellt på monocyter, dendritiska celler och T-lymfocyter. Vid närvaro av mikrober ökar lokal produktion av 1,25(OH) 2 D 3, som i sin tur stimulerar produktion av en grupp små proteiner, så kallade antimikrobiella peptider (1) (17). Dessa proteiner liknas ofta vid kroppens egna antibiotika som deltar i kroppens första eller tidiga försvarslinje mot invaderande mikrober och gör kroppen mer motståndskraftig mot infektion. Vidare kan D-vitamin motverka infektion genom att stimulera celler till autofagi (härstammar från Grekiska, auto «själv», phagein «att äta»): en immunologisk process där intracellulära mikrober bryts ner och elimineras från värdcellen (18). Rollen i det specifika immunförsvaret är mer komplext, D-vitamin har förmåga att hindra pro-inflammatoriska mediatorer från lymfocyter (Th1) och epitelceller (17) (19), hämma lymfocytproliferation (17), samt reglera lymfocyternas kommunikation med andra celler (20). allergi i prakxsis 2/2013 21

Ovannämnda mekanismer tillskriver D-vitaminet en modulerande roll som leder till en balanserad och koordinerad immunrespons. I teorin kan detta motverka överdriven inflammation i lungor vid infektion, samt stärka immunförsvaret mot luftvägspatogen. Astma Motivet för att ge en kort presentation av forskning kring D-vitamin och astma är följande: Astma och KOL är två separata obstruktiva lungsjukdomar som liknar varandra i symptomatologi, akut behandling och underliggande kronisk inflammation. Blandtillstånd förekommer och astma kan ses som en riskfaktor för KOL då en dåligt reglerad astma kan ge långvarigt försämrad lungfunktion. Resultat från epidemiologiska studier tyder på att låga nivåer av D-vitamin: 1. Har betydelse för utveckling av astma och allergiska symptom (ökat bruk av inhalationssteroider, fler inläggningar på sjukhus, ökning av eosinofila celler och nivå av IgE i blodet) (21,22). 2. Ökar risken för övre luftvägs-infektioner (23). 3. ökar risken för astmasymptom hos barn vars mödrar haft lågt intag av D-vitamin under graviditeten (24 25). 4. Har samband med lägre lungfunktion (FEV 1 ) (22, 26). 25-hydroxyvitamin d (nmol/l) Patofysiologiskt orsakssamband mellan astma och D-vitamin baserar sig i stor grad på möss- och in vitrostudier (likt KOL-studierna). I dessa experimentella studier har man sett hämmad utveckling av lungor, ändrad struktur i lungvävnad med proliferation av glatta muskelceller som konsekvens av för lite D-vitamin (12) (27). Andra data tyder på att D-vitamin kan ha en direkt antiastmatisk effekt genom att sänka nivåer av inflammationsmarkörer (28). Det är också beskrivet en immundysfunktion, Th1/Th2-obalans, hos T-lymfocyter vid D-vitaminbrist som driver den kroniska inflammationen. D-vitamin har alltså tillskrivits en skyddande roll mot utveckling av astma och allergier utan att man säkert har kunnat bevisa ett orsakssamband. Mor-barn studierna som påvisar ett samband mellan låga nivåer hos mor och utveckling av astma och allergi hos barnet är kontroversiella: vissa studier bekräftar hypotesen, andra finner motsatt att högre nivåer kan ge astma. Få prospektiva observationsstudier och interventionsstudier har evaluerat D-vitaminets betydelse för astma, evidensen för ett samband mellan astma och D-vitamin räknas därför som bristfällig. Liksom vid KOL-studierna finner man ett samband med FEV 1, där Figur 4. Geometriskt medelvärde av 25(OH)D3-nivåer och prevalens av luftvägsinfektioner i den britiska födselskohort-studien från 1958 (6789 deltagare). Berry et al., 2011, Br J Nutr, 106, 1433 40 80 70 60 50 40 jan. FEB. MARS APRIL maj JUNI JULI AUG. SEPT. OKT. NOV. DEC. 20 15 10 5 0 RESPIRATORISK INFEKtiON (%) individer med högre nivåer av D-vitamin ser ut att ha en bättre lungfunktion. Luftvägsinfektioner D-vitaminbrist är vanligt under vinterhalvåret i länder som ligger långt från ekvatorn med mindre UVB-strålning och i samma tidsperiod ser man en topp i prevalensen av luftvägsinfektioner (Figur 4). Forskare har därför testat hypotesen att låg D-vitaminstatus ger förkylning och luftvägsinfektion. Studier på en frisk befolkning, har bekräftat ett samband mellan ökad risk för förkylning eller luftvägsinfektion vid lägre halter av D-vitamin i blodet, interventionsstudier har däremot visat motstridiga resultat (17). I en Nya Zeeländsk interventionsstudie lottades 322 friska vuxna till att ta tillskott med D-vitamin i hög koncentration eller placebo varje månad under 1,5 års tid. Man fann ingen skillnad mellan grupperna när man såg på antal förkylningar, frånvaro från jobbet på grund av förkylning, eller på symptomens svårighetsgrad (29). Positiva resultat presenterades i en svensk interventionsstudie, där dagliga doser av D-vitamin gav lindrigare infektioner och minskade användandet av antibiotika under studieåret hos personer med känd ökad risk för luftvägsinfektioner (påvisad immundefekt eller historia med recidiverande luftvägsinfektioner sista året) (30). Recidiverande luftvägsinfektioner, exacerbationer, hos KOL-patienter innebär ökad risk för inläggning på sjukhus, ökad mortalitet och försämring av lungfunktion (31). Med detta som bakgrund har motsvarande studier på KOL-patienter publicerats på senare tid. Först ut var Kunisaki och medarbetare med en studie på 973 patienter som tidigare hade en sjukdomshistoria med flera exacerbationer. Antal exacerbationer och tid till första exacerbation registrerades och undersöktes för ett samband med nivåer av D-vitamin. Högre D-vitaminstatus hade ingen fördelaktig effekt på utfallet och liknande resultat har reproducerats i en senare studie 22 allergi i prakxsis 2/2013

(16, 32). Däremot i en post hoc analys såg man en tendens till ökat antal exacerbationer i en liten grupp på 82 patienter med allvarlig brist (16). Motsvarande i en interventionsstudie på 182 KOL-patienter där en grupp fick D-vitamintillskott och en annan placebo, såg man ingen effekt av D-vitamin på risk för exacerbationer. Också här hade man en liten grupp med allvarlig brist och hos dessa patienter gav behandling med D-vitamin en reduktion i antal exacerbationer (33). För närvarande ser det inte ut som att vitaminet har betydelse för exacerbationer hos KOL-patienter. Det kan tänkas att D-vitamintillskott har betydelse för subgrupper i KOLpopulationer: de med allvarlig brist eller andra subgrupper utifrån fysiologiska, immunologiska och genetiska skillnader. Andra felkällor som dosering och doseringsintervall har diskuterats. Sambandet tål att testas vidare, det finns bara en interventionsstudie på KOL-patienter och förhållandevis få andra studier att referera till. Komorbiditeter Benskörhet och frakturer Trots ökad uppmärksamhet på utbredningen av benskörhet bland KOL-patienter, så är det ofta en underdiagnostiserad sjukdom. Behandling med steroider, den mest uppenbara orsaken till ökad prevalens av osteoporos i patientgruppen, är inte hela förklaringen (34). Andra faktorer som rökning, lite fysisk aktivitet, hög ålder, störd omsättning av fosfor-, kalcium- och D-vitaminmetabolism är väl så viktiga. En stor metaanalys, publicerad i New England Journal of Medicine, drog slutsatsen att höga doser D-vitamin (med eller utan tillägg av kalcium) sänker risken för frakturer hos äldre (35). Benskörhet kan ge kompressionsfrakturer i torakala ryggkotor med reducerad kroppslängd och kyfos som konsekvens. Detta kan i sin tur ge försämrad lungfunktion på grund av nedsatt rörlighet i bröstkassen och nedsatt lungventilation (10). Detta nämns ofta som en förklaringsmodell till korrelationen mellan D-vitamin och lungfunktion som visats i studier, möjligen kan det förklara något av tillfällena. Ökad uppmärksamhet och aktiv diagnostisering av osteoporos är viktiga åtgärder, speciellt då behandling i form av D-vitamin och kalciumtillskott är en så enkel, tillgänglig och kostnadseffektiv behandling. Depression Personer med lägre nivåer av D-vitamin har oftare depressiva symptom, detta är påvisat både i en generell befolkning och hos KOLpatienter (36) (7). Problematiskt med denna typ av studieresultat är att faktorer som kan bidra till lägre D-vitaminnivå (mindre fysisk aktivitet, mindre tid utomhus, koständring) också kan ses som en konsekvens av depressionssjukdom. Behandlingsförsök med D-vitamin har inte visat någon positiv effekt på depressiva symptom över tid (37). Det föreligger alltså inga säkra bevis på att D-vitamin kan hjälpa mot depression, men kombinationen D-vitaminbrist och depression ser ut att vara vanlig. Muskelsvaghet Muskelsvaghet är en viktig komplikation av KOL, ca 25 % av KOL-patienterna utvecklar betydande svaghet som har samband med ökad mortalitet. Svagheten kommer främst från nedsatt aktivitet, men andra faktorer som systemisk inflammation, oxidativ stress och genetisk sårbarhet tros medverka. D-vitaminreceptorer finns uttryckt i muskelceller och flera studier har lagt fram bevis på ett samband mellan D-vitamin och muskelfunktion. Genetiska laboratorietekniker har utvecklat möss utan D-vitaminreceptorer (knockoutmöss), dessa möss fick förändrad muskelutveckling med mindre muskelceller. Vid en ärftlig form för D- vitaminbrist (genetisk CYP27B1-brist), utvecklas en betydande muskelsvaghet som svarar på D-vitaminbehandling med minskning av symptom (38). I studier, ser högre nivåer av 25(OH)D 3 ut att ge ökad muskelstyrka och bättre balans med minskad risk för fall hos äldre (35). Hos KOLpatienter har man sett ett samband mellan genpolymorfismer i D-vitaminreceptorn och quadriceps-styrka, samt en association mellan D-vitaminbrist och sänkt fysisk prestationsförmåga (39). Två mindre interventionsstudier med D-vitamintillskott på KOLpatienter har visat motsatta resultat: den ena fann förbättrad inspiratorisk muskelstyrka och syreupptag (40), den andra kunde inte påvisa någon positiv effekt av D-vitamin (41). Då bägge studierna var små med 36 respektive 50 patienter, behövs större randomiserade kontrollerade studier för att säkert påvisa en fördelaktig effekt av D-vitamin vid KOL-associerad muskelsvaghet. Cancer En mångfald av studier visar att D- vitamin spelar en roll vid cellproliferation, apoptos och aktivering/ inaktivering av gener involverade i cancerutveckling. I lungcancervävnad har man påvisat förändringar i antalet D-vitaminreceptorer och mängd tillgängligt enzym som omvandlar D-vitamin till aktiv form. Detta tros kunna motverka D-vitaminets antiproliferativa effekt och öka risken för utveckling av cancer. Man har också sett att kombinationen av D-vitamin och cellgift ökar effekten av cellgift i experimentella studier (42). Studier som undersökt om D-vitaminnivåer har betydelse för överlevnad vid lungcancer, har gett blandade resultat (42, 43). För närvarande är det spekulativt att konkludera att D-vitamin kan förebygga eller ha en plats i behandling mot lungcancer på grund av bristfälliga bevis. Däremot ser det ut som att vitaminet reducerar cellproliferation in vitro, vilket kan ha en hämmande effekt på tidig cancerutveckling vid alla typer av cancer. Tuberkulos Flera studier har visat att D-vitaminbrist ökar risken för aktiv tuberkulos (45) och behandling med D-vitamintillskott har därför utprövats (46, 47). Bland annat har man sett en snabbare sputumkonvertering (ändringen från att kunna påvisa Mycobacterium i sputum till att inte längre kunna påvisa) och tillbakagång av inflammatorisk respons efter behandling med D-vitamin.. allergi i prakxsis 2/2013 23

Liksom vid andra typer av luftvägsinfektioner tros den underliggande mekanismen ligga i stärkt medfött immunförsvar och snabbare immunrespons. Mindre studier har sett positiva effekter av D-vitamintillskott som adjuvant behandling av TBC, men större studier har inte kunnat reproducera dessa resultat. Slutsats Ur ett lungperspektiv är D-vitamin teoretiskt intressant då dess ickekalcemiska effekter potentiellt kan påverka KOL-komponenter som inflammation, infektion, strukturella förändringar i lungvävnad och komorbida tillstånd. Pågående interventionsstudier med D-vitamintillskott tros kunna ge mer klara bevis på om D-vitamin motsvarar förväntningarna och kan ha en roll vid KOL-patogenes och behandling. D-vitaminbehandling kan vara indicerat hos KOL-patienter för att sänka risken för frakturer och benskörhet, speciellt då populationen har hög prevalens av D-vitaminbrist och frakturer leder till ökad morbiditet. KOL är en komplex sjukdom med fysiologiska, immunologiska och genetiska skillnader mellan individer. Inflammation och komorbida tillstånd uttrycks i varierande grad och ger upphov till kliniska fenotyper och en heterogen sjukdomsbild. I linje med detta, kan det tänkas att D-vitamin har olika betydelse för subgrupper inom KOL-populationer: de med allvarlig brist eller andra grupper utifrån KOL-fenotyper. Selektion av studiepopulationen kan bli ett tema för framtida studier. Flera faktorer påverkar en individs D-vitaminstatus, vilket är viktigt att ta hänsyn till vid analys av studieresultat. Andra felkällor som dosering och doseringsintervall har diskuterats. D-vitaminets effekter är minst sagt omdiskuterade, förhoppningsvis kan pågående studier ge säkrare svar på om låg D-vitaminstatus är en konsekvens av KOL eller har en oberoende effekt på sjukdomsutveckling. Få kliniska studier har idag tittat på D-vitamin och KOL, vilket motiverar att sambandet tål att testas vidare i framtida forskning. Referenser 1. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007; 357: 266 81. 2. Norman AW. From vitamin D to hormone D: fundamentals of the vitamin D endocrine system essential for good health. Am J Clin Nutr. 2008; 88: 491S 499S. 3. http://books.nap.edu/openbook.php?record_ id=13050. Accessed Apr 2013. 4. Black PN, Scragg R. Relationship between serum 25-hydroxyvitamin d and pulmonary function in the third national health and nutrition examination survey. Chest. 2005;128: 3792 8. 5. Janssens W, Bouillon R, Claes B et al. Vitamin D deficiency is highly prevalent in COPD and correlates with variants in the vitamin D-binding gene. Thorax. 2010; 65: 215 20. 6. Shaheen SO, Jameson KA, Robinson SM et al. Relationship of vitamin D status to adult lung function and COPD. Thorax. 2011; 66: 692 8. 7. Persson LJ, Aanerud M, Hiemstra PS, Hardie JA, Bakke PS, Eagan TM. Chronic obstructive pulmonary disease is associated with low levels of vitamin D. PLoS One. 2012;7:e38934. 8. Wood AM, Bassford C, Webster D et al. Vitamin D-binding protein contributes to COPD by activation of alveolar macrophages. Thorax. 2011; 66: 205 10. 9. Wright RJ. Make no bones about it: increasing epidemiologic evidence links vitamin D to pulmonary function COPD. Chest. 2005; 128: 3781 3. 10. Leech JA, Dulberg C, Kellie S, Pattee L, Gay J. Relationship of lung function to severity of osteoporosis in women. Am Rev Respir Dis. 1990; 141: 68 71. 11. Sundar IK, Hwang JW, Wu S, Sun J, Rahman I. Deletion of vitamin D receptor leads to premature emphysema/copd by increased matrix metalloproteinases and lymphoid aggregates formation. Biochem Biophys Res Commun. 2011; 406: 127 33. 12. Zosky GR, Berry LJ, Elliot JG, James AL, Gorman S, Hart PH. Vitamin D deficiency causes deficits in lung function and alters lung structure. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 183: 1336 43. 13. Schellenberg D, Pare PD, Weir TD, Spinelli JJ, Walker BA, Sandford AJ. Vitamin D binding protein variants and risk of COPD. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157: 957 61. 14. Kunisaki KM, Niewoehner DE, Singh RJ, Connett JE. Vitamin D status and longitudinal lung function decline in Lung Health Study. Eur Respir J. 2011;37: 238 43. 15. Lange NE, Sparrow D, Vokonas P, Litonjua AA. Vitamin D deficiency, Smoking, and Lung Function in the Normative Aging Study. Am J Respir Crit Care Med. 2012 16. Kunisaki KM, Niewoehner DE, Connett JE. Vitamin D Levels and Risk of Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: a Prospective Cohort Study. Am J Respir Crit Care Med. 2011 17. Khoo AL, Chai L, Koenen H, Joosten I, Netea M, van der Ven A. Translating the role of vitamin D3 in infectious diseases. Crit Rev Microbiol. 2012; 38: 122 35. 18. Hoyer-Hansen M, Nordbrandt SP, Jaattela M. Autophagy as a basis for the health-promoting effects of vitamin D. Trends Mol Med. 2010; 16: 295 302. 19. Hansdottir S, Monick MM, Lovan N, Powers L, Gerke A, Hunninghake GW. Vitamin D decreases respiratory syncytial virus induction of NF-kappaB-linked chemokines and cytokines in airway epithelium while maintaining the antiviral state. J Immunol. 2010; 184: 965 74. 20. Dimeloe S, Richards DF, Urry ZL et al. 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 promotes CD200 expression by human peripheral and airway-resident T cells. Thorax. 2012; 67: 574 81. 21. Brehm JM, Celedon JC, Soto-Quiros ME et al. Serum vitamin D levels and markers of severity of childhood asthma in Costa Rica. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 179: 765 71. 22. Searing DA, Zhang Y, Murphy JR, Hauk PJ, Goleva E, Leung DY. Decreased serum vitamin D levels in children asthma are associated with increased corticosteroid use. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125: 995 1000. 23. Ginde AA, Mansbach JM, Camargo CAJ. Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and upper tract infection in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Intern Med. 2009; 169: 384 90. 24. Camargo CAJ, Ingham T, Wickens K et al. Cord-blood 25-hydroxyvitamin D levels and risk of respiratory infection, wheezing, and asthma. Pediatrics. 2011; 127:e180 7. 25. Devereux G, Litonjua AA, Turner SW et al. Maternal vitamin D intake during pregnancy and early childhood wheezing. Am J Clin Nutr. 2007; 85: 853 59. 26. Sutherland ER, Goleva E, Jackson LP, Stevens AD, Leung DY. Vitamin D levels, lung function, and steroid response in adult asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2010; 181: 699 704. 27. Song Y, Qi H, Wu C. Effect of 1,25-(OH)2D3 (a vitamin D analogue) on passively sensitized human airway smooth muscle cells. Respirology. 2007;12: 486 94. 28. Szekely JI, Pataki A. Effects of vitamin D on immune disorders with special regard to asthma, COPD and autoimmune diseases: a short review. Expert Rev Respir Med. 2012; 6: 683 704. 29. Murdoch DR, Slow S, Chambers ST et al. Effect of vitamin D3 supplementation on upper respiratory tract in healthy adults: the VIDARIS randomized controlled trial. JAMA. 2012; 308: 1333 39. 30. Berman P, Norlin, Anna-Carin, Sussane Hansen, Andersson J. Vitamin D3 supplementation in patients with frequent respiratory tract infections: a randomised and double-blind intervention study. BMJ Open. 2012 31. Niewoehner DE. The impact of severe exacerbations on quality of life and the clinical course of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Med. 2006; 119: 38 45. 32. Quint JK, Donaldson GC, Wassef N, Hurst JR, Thomas M, Wedzicha JA. 25-hydroxyvitamin D deficiency, exacerbation frequency and human rhinovirus exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease. BMC Pulm Med. 2012; 12: 28. 33. Lehouck A, Mathieu C, Carremans C et al. High doses of vitamin D to reduce exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med. 2012; 156: 105 14. 34. Jorgensen NR, Schwarz P, Holme I, Henriksen BM, Petersen LJ, Backer V. The prevalence of osteoporosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a cross sectional study. Respir Med. 2007; 101: 177 85. 35. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Orav EJ et al. A pooled analysis of vitamin D dose requirements for fracture prevention. N Engl J Med. 2012;367:40-49. 36. Milaneschi Y, Shardell M, Corsi AM et al. Serum 25-hydroxyvitamin D and depressive symptoms in older women and men. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 3225 33. 37. Kjaergaard M, Waterloo K, Wang CE et al. Effect of vitamin D supplement on depression scores in people with levels of serum 25-hydroxyvitamin D: nested case-control study and randomised clinical trial. Br J Psychiatry. 2012; 201: 360 68. 38. Glerup H, Mikkelsen K, Poulsen L et al. Hypovitaminosis D myopathy without biochemical signs of osteomalacic bone involvement. Calcif Tissue Int. 2000; 66: 419 24. 39. Romme EA, Rutten EP, Smeenk FW, Spruit MA, Menheere PP, Wouters EF. Vitamin D status is associated with bone mineral density and functional exercise capacity in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Ann Med. 2012 40. Hornikx M, Van Remoortel H, Lehouck A et al. Vitamin D supplementation during rehabilitation in COPD: a analysis of a randomized trial. Respir Res. 2012; 13: 84. 41. Bjerk SM, Edgington BD, Rector TS, Kunisaki KM. Supplemental vitamin D and physical performance in COPD: pilot randomized trial. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2013; 8: 97 104. 42. Ramnath N, Kim S, Christensen PJ. Vitamin D and lung cancer. Expert Rev Respir Med. 2011;5:305 9. 43. Zhou W, Heist RS, Liu G et al. Circulating 25-hydroxyvitamin D levels predict survival in early-stage non-small-cell lung cancer patients. J Clin Oncol. 2007; 25: 479 85. 44. Kilkkinen A, Knekt P, Heliovaara M et al. Vitamin D status and the risk of lung cancer: a cohort study in Finland. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008;17: 3274 78. 45. Nnoaham KE, Clarke A. Low serum vitamin D levels and tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Int J Epidemiol. 2008; 37: 113 19. 46. Martineau AR, Wilkinson RJ, Wilkinson KA et al. A single dose of vitamin D enhances immunity to mycobacteria. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 176: 208 13. 47. Coussens AK, Wilkinson RJ, Hanifa Y et al. Vitamin D accelerates resolution of inflammatory responses during tuberculosis treatment. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012; 109: 15449 54. 24 allergi i prakxsis 2/2013