D vitamin, vad har vi egentligen för evidens? Håkan Melhus, överläkare Avdelningen för klinisk farmakologi, Uppsala Mellansvenskt läkemedelsforum 2018 02 01 Arvet från torskleveroljan Rakit utrotat i Sverige 1968 30 år senare var engelska sjukan sällsynt t o m i England! var det väldigt få som analyserade vitamin D. 1
Endast hälften av föräldrarna till barn i åldern 0 5 år ger barnen AD vitamindroppar enligt gällande rekommendationer. Klinisk rakit hos fullgångna och i övrigt friska barn har dock inte noterats i upptagningsområdet senaste femårsperioden. Läkartidningen 1998;95:745 748 2007 rickets can be considered the tip of the vitamin D deficiency iceberg 1 billion people worldwide have vitamin D deficiency or insufficiency most tissues and cells in the body have a vitamin D receptor has provided new insights into the function of this vitamin decreasing the risk of common cancers, autoimmune diseases, infectious diseases, and cardiovascular disease IOM: 1997 års rekommendationer Serum 25(OH)D, Vitamin D adequacy: 0 18 years: 27,5 nmol/l 19 50 years: 30 nmol/l 2
Från sällsynt åkomma till folksjukdom på 10 år? 1. En ny term, insufficiens, introduceras 2. Automatiserade analysmetoder 3. Sjukdomar utanför skelettet börjar undersökas S Vitamin D, 25(OH) Av tillverkaren rekommenderade gränser: <25 nmol/l = Vitamin D brist 25 75 nmol/l = Vitamin D insufficiens 75 250 nmol/l = Optimal nivå >250 nmol/l = Potentiellt toxisk nivå Kan D vitaminbrist orsaka? S 25(OH)D (nmol/l) Sjukdom X Kontroller 56 75 Sjukdom Y Kontroller 67 80 3
Kohortstudier gav samma resultat: S 25(OH)D Relativ risk för sjukdom X 75 1.0 <75 2.0 desirable 25(OH)D is 75 nmol/l Because of the convincing evidence for benefit and the strong evidence of safety, we urge We call for international agencies to reassess a matter of high priority Solskensvitaminet var plötsligt hett och big business! Raising the stakes The sales of vitamin D in the U.S. have risen dramatically in the past decade 2011 $600 million Nature 2011; 475:24 4
Kostnaden för D vitaminanalyser i Australien ökade från $A 1 milj år 2000 till $A 95,6 milj år 2010. BMJ 2012;345:e4743 Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calcium Food and Nutrition Board A. Catharine Ross, Christine L. Taylor, Ann L. Yaktine, and Heather B. Del Valle Editors 2011 Beslutsgränserna är inte evidensbaserade Ca + D viktiga för skelettet, ej tillräckligt stöd för extraskeletala effekter 5
Potentiella problem med observationsstudier Varför viktigt för vitamin D studier? Exempel Confounding Många riskfaktorer är relaterade både till låga 25(OH)D och dålig hälsa Låg fysisk aktivitet, fetma socioekonomisk status Omvänd kausalitet Bias Lancet 2012;379:95 96 Smärta eller sjukdom kan begränsa solexponering Mindre sannolikhet att negativa resultat publiceras eller citeras Många sjdar (ex MS) kan föregås av en preklinisk fas med mindre utomhusaktivitet Marniemi et al. hittade ingen association mellan 25(OH)D och infarkt 33 citeringar. Wang et al. hittade samband 409 citeringar. Systematisk översikt och metaanalys Kohortstudier Evidenspyramiden Randomiserade kontrollerade studier Evidensstyrka Stark Begränsad Otillräcklig Stora randomiserade kontrollerade vitamin D studier Namn Land Deltagare Resultat ViDA N. Zealand 5 110 2017 VITAL USA 25 871 2018 FIND Finland 18 000 2020 D Health Australia 21 315 2020 VIDAL UK 20 000 2020 6
A vociferous debate about vitamin D supplementation reveals the difficulty of distilling strong advice from weak evidence. Maxmen A Nature 2011;475:23 25 John Ioannidis Vitamin D and multiple health outcomes: umbrella review of systematic reviews and meta analyses of observational studies and randomised trials 107 systematiska översikter 74 meta analyser av observationsstudier 87 meta analyser av RCT 137 utfall Slutsats: Övertygande evidens finns inte för något utfall, men associationer till några utfall är troliga. Theodoratou BMJ 2014;348:g2035 7
RCT:s efter 2014 Studerat utfall BMD, muskelfunktion, muskelmassa, fall JAMA Int Med 2015:3874 Colorektala adenom N Engl J Med 2015;373:1519 30 Funktion i nedre extremiteter, fall JAMA Int Med 2015:7148 Neonatal skeletthälsa Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:393 402 Resultat, ökad risk för fall Bolusdoser 300 000 IU/år 500 000 IU/år 24 000 IU/mån el. 60 000 IU/mån leder till S 25(OH)D 100 112 nmol/l och kan resultera i ökat antal fall och frakturer Nat Rev Endocrinol 2016;12:680 4 RCT efter 2014, forts Studerat utfall Ålder vid debut av väsande andning <3 år JAMA 2016;315:353 61 Astma eller väsande andning vid 3 års ålder JAMA 2016;315:362 370 Virala ÖLI hos friska barn 1 5 år JAMA 2017;318:245 254 Mortalitet vid hjärtsvikt Eur Heart J 2017;38:2279 2286 Cancerincidens hos äldre kvinnor JAMA 2017;317:1234 1243 Resultat 8
Stora randomiserade kontrollerade vitamin D studier Namn Plats Deltagare Resultat ViDA N. Zealand 5 110 2017 VITAL USA 25 871 2018 FIND Finland 18 000 2495 2020 D Health Australia 21 315 2020 VIDAL UK 20 000 2020 The Vitamin D Assesment (ViDA) study Studerat utfall CVD/död JAMA Cardiol 2017;2:608 616 Fall och fraktur Lancet DiabEndocrinol 2017;5:438 47 Bentäthet Substudie (452 deltagare, 2 år) J Intern Med 2017;318:245 254 Resultat Vitaminmönstret JAMA Int Med 2016:176:171 2 9
Men kalcium + vitamin D har ju visad effekt Bolland et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:307 20 800 IU vitamin D 3 and 1.2 g kalcium Chapuy et al. N Engl J Med 1992 Kvinnor på särskilt boende i Frankrike Medelålder 84 år, n=3 270 Medelintag av kalcium ca 500 mg/day Medel S 25(OH)D 33 40 nmol/l Medel S Ca strax under referensintervallet 10
Cochrane Database Syst Rev. 2009, Avenell et al Frail older people confined to institutions may sustain fewer hip fractures if given vitamin D with calcium. Vitamin D alone is unlikely to prevent fracture. Kalcium och/eller vitamin D gav ej lägre frakturrisk Fynden stödjer ej rutinanvändning av dessa kosttillskott till hemmaboende äldre JAMA 2017;318:2466 2482 11
D vitamin en solklar logik D vitamin kallas för solskensvitamin och tillverkas i kroppen när huden utsätts för solljus. 12
S 25(OH)D Euronut SENECA studien Lancet 1995; 346;207 10 S-25(OH)D i Europa, MORE-studien J Steroid Biochem & Mol Biol 2007;103:620-5 13
Muskuloskeletal ohälsa ökar vid S 25(OH)D <25 nmol/l 25 nmol/l population protective level 25 nmol/l inte diagnosgräns! Majoriteten har 25(OH)D < 25 nmol/l Food & Nutrition Res 2013;57:21668 Osteomalaci Symtom från muskulaturen Svaghet ffa i prox muskulatur kramper, ibland värk Symtom från benstommen Ömhet i benstommen, värk ofta i bäckenregionen och ryggen, gångsvårigheter Ökad frakturbenägenhet (ffa revben, kotor, rörben) 14
45 årig muslimsk kvinna med täckande klädsel. 3 mån generell kroppssmärta som inte svarat på analgetika. Ländryggssmärta, svårt att resa sig från sittande och att gå. Inget trauma, inga läkemedel. Vaggande gång. Rörelsesmärta i bägge lår. Lab 25(OH)D 9 (18 100) Ca 2.1 (2.0 2.6) P 0.5 (0.8 1.5) ALP 916 (30 120) N Engl J Med 2014; 370:e10 Osteomalacipatienter på benmetabol mottagning i Barcelona 1989 2009 Clin Rheum 2011;30:639 45 Ett medicinskt mysterium Norskor (n=270) Pakistanskor (n=67) Ålder 55 40 BMI 25 29,4 25(OH)D 76,2 26,1 PTH 5,0 6,9 Osteoporosis Int 2005;16:623 30 15
Norskor (n=270) Pakistanskor (n=67) Ålder 55 40 BMI 25 29,4 25(OH)D 76,2 26,1 PTH 5,0 6,9 1,25(OH) 2 D 122 91 Ca 2+ 1,26 1,28 Osteoporosis Int 2005;16:623 30 Ingen skillnad i bentäthet Pakistanska invandrare i Danmark Flickor, kvinnor, män 25(OH)D: 10.9 12.0 20.7 nmol/l Förhöjt PTH: 47 37 24% Ingen association 25(OH)D BMD eller PTH BMD Eur J Clin Nutr 2008;62:625 34 1 år 10 eller 20 g/d Kvinnor 46 nmol/l (20 g) eller placebo Män 54 PTH minskade signifikant Ingen signifikant effekt på benomsättning eller BMD Br J Nutr 2008;100:197 207 16
PTH Baseline 16 veckor 25 g 7.6 (3.9) 6.1 (2.5) 10 g 7.1 (3.5) 6.1 (2.1) Placebo 7.8 (3.3) 8.2 (4.0) JCEM 2014;99:194 202 Jumping height, handgrip strength, chair rising test 17
Baseline 16 weeks Pain 2014; 155:2591 8 D vitaminbrist eller inte? Beror på kalciumintag! 400, 800, 1600, 2400 IU/dag eller placebo i ett år Resultat: Ingen skillnad på Ca absorption om <12.5 eller 30 50 nmol/l. Slutsats: Talar för att aktiva transporten av Ca mättas redan vid värden <12.5. Förklarar varför man inte får osteomalaci trots låga 25(OH)D om Ca och P intaget är adekvat. J Bone Miner Res. 2014;29:1081 7 Cumulative proportion (%) 0 20 40 60 80 100 D vitaminbrist eller inte? Beror på mätmetod! HPLC MS 8 % RIA 22 % CLIA 41 % HPLC-MS CLIA RIA 0 50 100 150 200 Serum 25-hydroxy-Vitamin D (nmol/l) Snellman et al. PLoS ONE 2010 18
D vitaminbrist eller inte? Beror på vilken årstid man tar provet! J Intern Med 2016 Sep 25 D vitaminbrist eller inte? Beror på fettmassan! JCEM 2004 19
Fredrik Paulún hänvisar till en spansk studie på 102 barn, 9-13 år. Den visade att de med lägst D-vitaminhalt också var de som hade högst BMI och kroppsfett. Am J Clin Nutr 2000;72:690 3. Medelintag via kosten 7 g UV strålning (helkropp): Minimal erythemal dose motsvarar 250 625 g (10 000 25 000 IU) Riksmaten 2010 2011 J Gen Intern Med 2002;17:733 735 20
vitamin D group equivalent to 328 daily doses of 800 IU placebo group 90 400 IU Eur J Endocrinol 2015;172:235 41 Obesa Normalviktiga Totalt vit D i fettväv 2.29 ± 0.55 0.44 ±0.76 (mg) J Bone Mineral Res 2017;32:237 242 Int J Obesity 2015;39:1638 43 21
F n ingen evidensbaserad S 25(OH)D gräns för D vitaminbrist Framtida RCT bör studera deltagare med S 25(OH)D < 25 30 nmol/l, eftersom det inte finns mycket stöd för att vitamin D gör nytta över denna koncentration. Innan vi drar igång sådana studier krävs dock noggrant övervägande eftersom vi vet att koncentrationer < 25 30 är associerade med osteomalaci och att kalciferol 400 IU/dag kan korrigera en sådan brist, både säkert och till låg kostnad. Därför bör vi rikta vår D vitaminbehandling mot individer med < 25 30 nmol/l och lämna massbehandling utan bevisad nytta. Reid I. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:376 7 22