D-vitamin en solskenshistoria?

Transkript

1 D-vitamin en solskenshistoria? Håkan Melhus, Prof/Öl Avdelningen för klinisk farmakologi Akademiska sjukhuset, Uppsala Equalis

2 NNR 2012: Rekommenderat intag 10 mg (400 IE)/dag

3 Arvet från torskleveroljan Rakit utrotat i Sverige 1968

4 30 år senare var engelska sjukan sällsynt t o m i England! var det väldigt få som analyserade vitamin D. var rekommenderat dagligt intag 5 mg (200 IE).

5 2007 rickets can be considered the tip of the vitamin D-deficiency iceberg 1 billion people worldwide have vitamin D deficiency or insufficiency most tissues and cells in the body have a vitamin D receptor has provided new insights into the function of this vitamin decreasing the risk of common cancers, autoimmune diseases, infectious diseases, and cardiovascular disease

6 IOM: 1997 års rekommendationer Serum 25(OH)D, Vitamin D adequacy: 0-18 years: 27,5 nmol/l years: 30 nmol/l

7 Från sällsynt åkomma till folksjukdom på 10 år?

8 1. En ny term, insufficiens, introduceras S-Vitamin D, 25(OH) Av tillverkaren rekommenderade gränser: <25 nmol/l = Vitamin D-brist nmol/l = Vitamin D insufficiens nmol/l = Optimal nivå >250 nmol/l = Potentiellt toxisk nivå

9 2. Automatiserade analysmetoder 1970-t. High performance liquid chromatography (HPLC) 1985 Radioimmunoassay (RIA) 2001 Chemiluminescent immunoassay (CLIA) The Vitamin D External Quality Assessment Scheme (DEQAS) Har monitorerat 25(OH)D analyser sedan 1989

10 Screening inför två osteoporosstudier

11 Assay Variation Confounds the Diagnosis of Hypovitaminosis D: A Call for Standardization JCEM 2004;89:

12 3. Sjukdomar utanför skelettet börjar undersökas S-25(OH)D (nmol/l) Sjukdom X Kontroller Sjukdom Y Kontroller 67 80

13 desirable 25(OH)D is 75 nmol/l Because of the convincing evidence for benefit and the strong evidence of safety, we urge We call for international agencies to reassess a matter of high priority Am J Clin Nutr 2007;86:809

14 Solskensvitaminet var plötsligt hett - och big business! Raising the stakes The sales of vitamin D in the U.S. have risen dramatically in the past decade 2017 $937 million Nature 2011; 475:24

15 Kostnaden för D-vitaminanalyser i Australien ökade från $A 1 milj år 2000 till $A 95,6 milj år BMJ 2012;345:e4743

16 Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calcium Food and Nutrition Board A. Catharine Ross, Christine L. Taylor, Ann L. Yaktine, and Heather B. Del Valle Editors 2011

17 Beslutsgränserna är inte evidensbaserade Ca + D viktiga för skelettet, ej tillräckligt stöd för extraskeletala effekter Stora randomiserade studier (RCT) krävs Läkartidningen 2012; 109:

18 Potentiella problem med observationsstudier Confounding Varför viktigt för vitamin D-studier? Många riskfaktorer är relaterade både till låga 25(OH)D och dålig hälsa Exempel Låg fysisk aktivitet, fetma socioekonomisk status Omvänd kausalitet Bias Lancet 2012;379:95-96 Smärta eller sjukdom kan begränsa solexponering Mindre sannolikhet att negativa resultat publiceras eller citeras Många sjdar (ex MS) kan föregås av en preklinisk fas med mindre utomhusaktivitet Marniemi et al. hittade ingen association mellan 25(OH)D och infarkt 33 citeringar. Wang et al. hittade samband 409 citeringar.

19 Stora randomiserade kontrollerade vitamin D-studier Namn Plats Deltagare Resultat ViDA N. Zealand VITAL USA FIND Finland D-Health Australia VIDAL UK

20 A vociferous debate about vitamin D supplementation reveals the difficulty of distilling strong advice from weak evidence. Maxmen A Nature 2011;475:23-25

21 John Ioannidis

22 En meta-analys av alla vitamin D meta-analyser 107 systematiska översikter 74 meta-analyser av observationsstudier 87 meta-analyser av RCT 137 utfall Slutsats: Trots några hundra systematiska översikter och meta-analyser finns inte övertygande evidens för något utfall, men associationer till några utfall är troliga. Theodoratou BMJ 2014;348:g2035

23 RCTs efter 2014 Studerat utfall BMD, muskelfunktion, muskelmassa, fall Colorektala adenom Funktion i nedre extremiteter, fall Neonatal skeletthälsa Ålder vid debut av väsande andning <3 år Astma eller väsande andning vid 3 års ålder Virala ÖLI hos friska barn 1-5 år Mortalitet vid hjärtsvikt Cancerincidens hos äldre kvinnor Resultat Ingen effekt JAMA Int Med 2015:3874 N Engl J Med 2015;373: JAMA Int Med 2015:7148 Lancet Diab Endocr 2016;4: JAMA 2016;315: JAMA 2016;315: JAMA 2017;318: Eur Heart J 2017;38: JAMA 2017;317:

24 RCTs efter 2014, forts Studerat utfall Svarta, prematura: 2 episoder väsande andn. 1:a 12 mån JAMA 2018;319: Längdtillväxt under 1:a levnadsåret N Engl J Med 2018;379: Resultat 31.1% vs 41.8% Ingen effekt

25 Stora randomiserade kontrollerade vitamin D-studier Namn Plats Deltagare Resultat ViDA N. Zealand VITAL USA FIND Finland D-Health Australia VIDAL UK

26 The Vitamin D Assessment (ViDA) study Studerat utfall CVD/död JAMA Cardiol 2017;2: Fall och fraktur Lancet Diab Endocrinol 2017;5: Bentäthet Substudie (452 deltagare, 2 år) J Intern Med 2017;318: Resultat Ingen effekt Ingen effekt Ingen effekt

27 The ViDA study, forts. Studerat utfall Cancerincidens (posthoc analys) JAMA Oncol 2018, July 19 Självrapporterade biverkningar Clin Nutr 2018, Aug 4 Resultat Ingen effekt Ingen skillnad

28 Vitaminmönstret JAMA Int Med 2016:176:171-2

29

30 Aug 18, 2018

31

32 D-vitamin en solklar logik D-vitamin kallas för solskensvitamin och tillverkas i kroppen när huden utsätts för solljus.

33

34

35 S-25(OH) vitamin D, Euronut SENECA-studien Lancet 1995; 346;207-10

36 S-25(OH)D i Europa, MORE-studien J Steroid Biochem & Mol Biol 2007;103:620-5

37

38 Muskuloskeletal ohälsa ökar vid S-25(OH)D <25 nmol/l 25 nmol/l population protective level 25 nmol/l inte diagnosgräns!

39 Majoriteten av migranter har 25(OH)D < 25 nmol/l

40 Rakit, förra migrationsvågen QT-tid Hb Ca P ALP Järn 1. Övre ref gräns 97 2,4 1, Förlängd 98 1,97 0, ,1 3. Förlängd 67 1,5 1,6 28 2,8 Läkartidningen 1997;94:

41 Osteomalaci Symtom från muskulaturen Svaghet ffa i prox muskulatur kramper, ibland värk Symtom från benstommen Ömhet i benstommen, värk ofta i bäckenregionen och ryggen, gångsvårigheter Ökad frakturbenägenhet (ffa revben, kotor, rörben)

42 45-årig muslimsk kvinna med täckande klädsel. 3 mån generell kroppssmärta som inte svarat på analgetika. Ländryggssmärta, svårt att resa sig från sittande och att gå. Inget trauma, inga läkemedel. Vaggande gång. Rörelsesmärta i bägge lår. Lab 25(OH)D 9 (18-100) Ca 2.1 ( ) P 0.5 ( ) ALP 916 (30-120) N Engl J Med 2014; 370:e10

43 Osteomalacipatienter på benmetabol mottagning i Barcelona Clin Rheum 2011;30:639-45

44 Ett medicinskt mysterium Norskor (n=270) Pakistanskor (n=67) Ålder BMI 25 29,4 25(OH)D 76,2 26,1 PTH 5,0 6,9 Osteoporosis Int 2005;16:623-30

45 Norskor (n=270) Pakistanskor (n=67) Ålder BMI 25 29,4 25(OH)D 76,2 26,1 PTH 5,0 6,9 1,25(OH) 2 D Ca 2+ 1,26 1,28 Osteoporosis Int 2005;16:623-30

46 Ingen skillnad i bentäthet

47 Pakistanska invandrare i Danmark Flickor, kvinnor, män 25(OH)D: nmol/l Förhöjt PTH: % Ingen association 25(OH)D BMD eller PTH BMD 1 år 10 eller 20 mg/d Kvinnor 46 nmol/l (20 mg) eller placebo Män 54 PTH minskade signifikant Eur J Clin Nutr 2008;62: Ingen signifikant effekt på benomsättning eller BMD Br J Nutr 2008;100:

48 PTH Baseline 16 veckor 25 mg 7.6 (3.9) 6.1 (2.5) 10 mg 7.1 (3.5) 6.1 (2.1) Placebo 7.8 (3.3) 8.2 (4.0) JCEM 2014;99:

49 Jumping height, handgrip strength, chair-rising test Ingen effekt

50

51 Baseline 16 weeks Pain 2014; 155:2591-8

52 D-vitaminbrist eller inte? Beror på kalciumintag! 400, 800, 1600, 2400 IU/dag eller placebo i ett år Resultat: Ingen skillnad på Ca absorption om <12.5 eller nmol/l. Slutsats: Talar för att aktiva transporten av Ca mättas redan vid värden <12.5. Förklarar varför man inte får osteomalaci trots låga 25(OH)D om Ca och P intaget är adekvat. J Bone Miner Res. 2014;29:1081-7

53 Cumulative proportion (%) D-vitaminbrist eller inte? Beror på mätmetod! HPLC-MS 8 % RIA 22 % CLIA 41 % HPLC-MS CLIA RIA Serum 25-hydroxy-Vitamin D (nmol/l) Snellman et al. PLoS ONE 2010

54 D-vitaminbrist eller inte? Beror på vilken årstid man tar provet! J Intern Med 2017;281:167-78

55

56 D-vitaminbrist eller inte? Beror på fettmassan! JCEM 2004; 89:

57 Fredrik Paulún hänvisar till en spansk studie på 102 barn, 9-13 år. Den visade att de med lägst D-vitaminhalt också var de som hade högst BMI och kroppsfett.

58 Am J Clin Nutr 2000;72:690 3.

59 Medelintag via kosten 7 mg (280 IU)/d UV-strålning (helkropp): Minimal erythemal dose motsvarar mg ( IU) Sommar och utomhusarbete ~70 mg (2800 IU)/dygn Riksmaten J Gen Intern Med 2002;17: JCEM 2002;87:4952-6

60 Obesa Normalviktiga Totalt vit D i fettväv 2.29 ± ± 0.76 (mg) J Bone Mineral Res 2017;32:

61 Int J Obesity 2015;39:

62 2010 Vitamin D Standardization Program DEQAS: From consensus value-based to accurracy-based JSBMB 2018;177:30-35

63 Framtida RCTs bör studera deltagare med S-25(OH)D < nmol/l, eftersom det inte finns mycket stöd för att vitamin D gör nytta över denna koncentration. Innan vi drar igång sådana studier krävs dock noggrant övervägande eftersom vi vet att koncentrationer < är associerade med osteomalaci och att kalciferol 400 IU/dag kan korrigera en sådan brist, både säkert och till låg kostnad. Därför bör vi rikta vår D-vitaminbehandling mot individer med < nmol/l och lämna massbehandling utan bevisad nytta. Reid I. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:376-7

64 Stora randomiserade kontrollerade vitamin D-studier Namn Plats Deltagare Resultat ViDA N. Zealand VITAL USA November! FIND Finland D-Health Australia VIDAL UK

65

66 Dags för en ny term, Natriuminsufficiens? P-Natrium Av tillverkaren rekommenderade gränser: <137 mmol/l = Hyponatremi mmol/l = Natriuminsufficiens mmol/l = Optimal nivå >150 nmol/l = Potentiellt risk för hypernatremi

67 Vitamin D skyddade mot akut luftvägsinfektion (adjusted OR 0.88 (95% CI ) BMJ 2017;356:i6583

68 Resultaten skiljer sig från tidigare systematiska översikter - Oklart urval av studier - Definitionen av akut luftvägsinfektion oklar - Absolut riskreduktion 2% (42% till 40%) - Effekt endast i gruppen år BMJ 2017;356:456

69 Dags att skriva om läroböckerna? 2014 Tanning beds and hypervitaminosis D: A case report Solarium 3 ggr/ vecka, S-25(OH)D > 339 nmol/l, Ca o P normala 2017 Hypervitaminosis D associated with tanning bed use: A case report Solarium 4-5 ggr/vecka, S-25(OH)D 484 nmol/l, Ca och P normala Ann Intern Med 2014;160: Ann Intern Med 2017;166:

70 Yes Population protection It s not easy through diet alone No Risk of harm Limited evidence BMJ 2016;355:i6183

71

72

73 Så även 25(OH)D analyser Akademiska sjukhuset Quest Laboratories i USA: 500,000 analyser/månad!

74 S-25(OH)D analyser Auckland, N. Z. År Antal Kostnad 2011: NZ $ 1 miljon (~ 5,7 milj kr) Fr o m oktober 2011: 25(OH)D beställning endast för Limited range of clinicians or for the investigation of metabolic bone disease or hypocalcemia. Lancet 2012;379:1699

75 Preece et al Klinisk, biokemisk och radiologisk rakit eller osteomalaci 0.74 mmol/l 30 nmol/l 25(OH)D < 7.5 nmol/l hos alla Icke-detekterbar hos 57%

76 IOM: 25(OH)D limits for clinical use? At this time, there is no central body that is responsible for establishing such values for clinical use. The committe s review of data suggest: <30 nmol/l At risk of deficiency Some, but not all, are potentially at risk of of inadequacy >50 Practically all persons are sufficient >75 Are not consistently associated with increased benefit >125 May be reason for concern

77 Endast hälften av föräldrarna till barn i åldern 0-5 år ger barnen AD-vitamindroppar enligt gällande rekommendationer. Klinisk rakit hos fullgångna och i övrigt friska barn har dock inte noterats i upptagningsområdet senaste femårsperioden. Läkartidningen 1998;95:

78 Men kalcium + vitamin D har ju visad effekt Bolland et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:307-20

79 800 IU vitamin D 3 and 1.2 g kalcium

80 Chapuy et al. N Engl J Med 1992 Kvinnor på särskilt boende i Frankrike Medelålder 84 år, n=3 270 Medelintag av kalcium ca 500 mg/day Medel S-25(OH)D nmol/l Medel S-Ca strax under referensintervallet

81 Cochrane Database Syst Rev. 2009, Avenell et al Frail older people confined to institutions may sustain fewer hip fractures if given vitamin D with calcium. Vitamin D alone is unlikely to prevent fracture.

82 vitamin D group equivalent to 328 daily doses of 800 IU placebo group IU Eur J Endocrinol 2015;172:235-41