En varg med Janusansikte Antifosfolipidantikroppar Karin Knobe Koagulation, Malmö 1
Janus (latin), är en ljus- eller solgud i romersk mytologi. Han öppnar och stänger himlaljusets portar och avbildas därför med två ansikten, ett som blickar in i framtiden och ett som ser tillbaka in i det förflutna. Han ansågs även som den äldste av gudarna samt som den gode skaparen, särskilt av floder och källor. Ref Wikipedia! 2
Lupus antikoagulans (LA) Upptäcktes ursprungligen hos patienter med systemic lupus erythematosus (SLE) Heterogen samling av autoimmuna immunoglobuliner Fosfolipidberoende förlängning av koagulationstiden in-vitro Antifosfolipid ak inkorrekt beteckning eftersom det (oftast) är proteinkofaktorer som utgör antigen! 3
Kända antigen Proteiner: Protrombin ß 2 -glykoprotein I (ß2GPI) Prekallikrein Protein C Protein S Protein Z Trombomodulin Annexin V Fosfolipider Anjoniska fosfolipider (ex: kardiolipin, fosfatidylserin) zwitterjoniska fosfolipider (fosfatidyletanolamin) Annat Lipoproteiner (oxiderad LDL, HDL, ApoA-I) 4
Kliniska manifestationer (Ruiz-Irastorza G et al., Lancet 2010;376:1498-1509) Vanliga (>20 %) VTE Trombocytopeni Missfall/fosterdöd Stroke/TIA Migrän Livedo reticularis Mindre vanliga (10-20 %) Hjärtklaffsjd Pre-eklampsi/eklampsi För tidig födsel Hemolytisk anemi Kranskärlssjd Ovanliga (<10 %) Epilepsi Vaskulär demens Retinal artär/ven trombos Amaurosis fugax Pulmonär hypertensin Bensår Osteonekros Mesenterialtrombos Sällsynta (<1 %) Binjureblödning Transvers myelit Budd-Chiari 5
Antifosfolipid antikroppar medför? Aktivering av endotelceller, monocyter, neutrofila och trombocyter Inflammation Trombos Vävnadsskada - Venös trombos - Arteriell trombos - Obstetriska komplikationer 6
Antifosfolipidsyndromet Vanligaste orsaken till förvärvad trombossjukdom och graviditetsmorbiditet! Ett kliniskt kriterium och ett pos lab prov. Lab ska vara positivt vid två tillfällen med 12 veckors mellanrum 7
Lupus antikoagulans och kardiolipin antikroppar Lupus antikoagulans and kardiolipin antikroppar 1-2% av befolkning, ca 10 % hos patienter med venös trombos Lupus anticoagulants RR (estimated) for first VTE 11 RR (estimated) for recurrent VTE 5 Cardiolipin antibodies RR (estimated) for first VTE 1.6-3.2 RR (estimated) for recurrent VTE 2 8
DVT och LA, behandlingslängd? Svensson 2010 9
Fall 1 Kvinna, f.-77, profylaxstart i samband med graviditet (gravid v. 12). Tidigare blodpropp vä. ben, waranbeh. 6 mån. och svagt lupus antikoagulans. Analys Resultat Ref. intervall Enhet Kommentar P-APT-tid 46* 24-37 s P-APTtid mixning 1:1 46* <40 s P-PK(INR) 0,9 <1,2 Terapeutiskt 2-3 P-AntiFXa <0,10 <0,10 kie/l P-dRVVT (sållning) 51* <42 s P-dRVVT (mix 1:1) 45* <42 s P-dRVVT (verif) 28 <32 s P-dRVVT (kvot) 1,8* <1,5 P-Kardiolipin-ak IgG 45* <10 ke/l 10
Fall 2 27-årig tidigare frisk kvinna som för flera år sedan var gravid, fick då missfall, placentatromboser. Lupusantikoagulans och kardiolipinantikroppar Tre veckor sedan genomgått en lyckad sectio och inkommer nu idag med akuta andningsbesvär. Patientens APTT 76 sekunder, PK(INR) 1.0 och trombocyter 330. Hb normalt. 11
Fall 3 38-årig kvinna nu gravid Tonåren DVT i samband p-piller, ingen utredning Upprepade missfall Njurinfarkt 6 månader sedan, pos lupus Åtgärd? Graviditet, efter? 12
Fall 4 35-årig kvinna gravid barn nr 2 Tid frisk, första grav kompl fri Svårt att bli gravid sedan senaste graviditeten Mycket huvudvärk, migränlik Hög DVT vä ben v 24 Prover? Åtgärd? Graviditet, efter? 13
Mekanism för trombosbildning vid APS modifierad från Hanly JG CMAJ 2003;168:1675-1682 Trombocytaktivering och Inbindning av APA till aggregation endotel och trombocyter Aktivering av endotelceller Proinflammatoriska cytokiner Eventuell second hit trauma infektion prokoagulanta faktorer Koagulation APA som binder till ß2GPI, protrombin m.fl. interfererar med koagulationen Protein C aktivering Antitrombin Annexin V bindning Fibrinolys Vävnadsfaktorn (TF) ANTIFOSFOLIPID SYNDROM 14
Patientfall 5 4-årig flicka Trött och blåmärken sedan flera månader Astma men iö tid frisk 0 blödn symtom tidigare, 0 hereditet Status ua. Förutom blåmärken ffa över beniga delar extremiteter 0 temp, 0 lgl, 0 hepatosplenomegali Ingen aktuell infektion Malignitet? Misshandel? 15
Patientfall 5 forts Blodstatus ua Förlängt PK/INR och APTT Låg prothrombin aktivitet men normal FVII och FX FIX och FXI icke mätbara Faktor VIII, VWF och blödningstid normala Andra analyser? 16
Patientfall 5 forts Pos LA men neg ACA. ANA neg Pos för adenovirus Steroider 10 mg x 3 i nedtrappning under 1 månad Under första veckorna försvann blåmärken PK/INR normal inom 2 veckor APTT normaliserad efter 3 mån 17
Patientfall 6 11 årig pojke hematom scrotum iö status ua 1 vecka tidigar gått in i stolpe ovanligt stort hematom (3 cm) Post infectiös glomerulonephrit några år tidigare samt ADHD Ingen infektion men två veckor tidigare feber lös mage Ingen hereditet eller tididgare symtom blödningssjukdom Skrotal hematom kirurgiskt explorerad mer blödning 18
Patientfall 6 forts Analysis Day 1 Day 5 Day 13/18 Day 107 Ref. interval APTT (s) 59* 56* 77* 34 24-38 APTT mix (s) 93* 61* 63* <40 Owren PT (INR) 3.0* 1.1 0.9 0.9 <1.2 Quick PT (s) 20* 14* 12 10-13 drvvt (s) 130* 83* 68* 32 <40 drvvt ratio 3.3* 2.3* 2.3* <1.5 <1.5 PT-derived 1-st. assays FII:C (kiu/l) 0.06* 0.39* 0.74 1.00 0.70-1.50 FVII:C (kiu/l) 1.03 1.29 0.60-1.60 FX:C (kiu/l) 0.72 0.94 0.70-1.52 APTT-derived 1-st assays FIX:C (kiu/l) <0.01* 0.01* 0.06* 0.72 0.70-1.30 FXI:C (kiu/l) <0.01* <0.01* 0.07* 1.04 0.60-1.30 FXII:C (kiu/l) 0.06* 0.10* 0.33* 0.70-1.50 Immunoassays Anticardiolipin (GPL) 7 <5 <5 <9 Anti-FII ELISA (SD) +73* +61* +30* <3 <3 19
Patientfall 6 forts Vitamin K och plasma dagen efter kirurgi Följande vecka gick hematomet I regress men inte helt IvIG (1mg/kg), symtomen försvann helt Normaliserat INR (2v) men fortsatt lång APTT Pos IgM and IgG for adenovirus Pos icke-fosfolipid beroende protrombin antikroppar försvann när blödn slutade och PK/INR normaliserades (2v) APTT normaliserad efter 3 mån lupus negativ 20
Sammanfattning, LA + blödning Lupus orsakar trombos men glöm inte blödning PK/INR förlängningen kan sannolikt prediktera de kliniska symtomen APPT förlängningen kvarstår ofta längre Påverkan av den LA-okänslige PK analysen sannolikt mer significant hypoprothrombinemi Specifik autoantikropp Denna som orsakar blödningen och ej LA? 21
Tack! Frågor? 22
Fördelning av APA i kliniken: Breddad laboratoriearsenal gör det möjligt att fenotypa patienter ytterligare: aß2gpi antikroppar acl antikroppar LA antikroppar The antiphospholipid triangle 23