Behandling av VTE- att kryssa mellan Scylla och Charybdis. Peter Svensson Koagulations Centrum Malmö

Transkript

1 Behandling av VTE- att kryssa mellan Scylla och Charybdis Peter Svensson Koagulations Centrum Malmö

2 Att kryssa mellan Scylla och Charybdis inte alltid lätt!

3 Venös tromboembolism (VTE)- en sjukdom med många manifestationer Asymtomatisk VTE Symtomatisk djup venös trombos (VTE) Ytlig trombos eller tromboflebit Lungembolism (LE) Plötslig död (mors subita) Kronisk pulmonell hypertension Kronisk venös insufficiens (posttrombotiskt syndrom)

4 DVT & LE samma sjukdom

5 Virchow s triad och riskfaktorer Tidigare DVT/LE Trauma, fraktur Operation Malignitet Allergi Immobilisering/långa resor Varicer/venös insufficiens Kraftig övervikt Stroke Hjärtsvikt Resp.insuff. Graviditet/östrogen/P-piller Koagulationsrubbningar Antifosfolipidantikroppar Malignitet Cytostatika Infektioner

6 Incidens VTE Incidens >80 år 1/500 Barn < 15 år 1/ år 1/ >60 år 1/1000 Ålder

7 Epidemiologi DVT Incidens 1-2 / 1000 invånare och år Livstidsprevalensen DVT är mellan 1-4% LE Incidens 0.6 /1000 invånare och år Incidensen LE sjunker från med 45% Incidensen DVT är konstant Arch Intern Med 1997

8 Kumulativa sannolikheten att utveckla VTE 1913 års män i Göteborg VTE (%) 50 år år år år år år 10.7

9 VTE är en sjukdom med potentiellt allvarlig prognos och välbeskrivna risker för komplikationer Dödande lungemboli Kronisk lungembolism med pulmonell hypertension Posttrombotiska besvär Hög recidivrisk Död i förtid på grund av bakomliggande allvarlig sjukdom Behandlingskomplikationer

10 Recidiv risk VTE

11 Recidiv VTE Recidivrisken är ca 3-7 % / år efter avslutad antikoagulationsbehandling Kan vara högre beroende på tex förvärvade eller ärftliga riskfaktorer

12 Bensår

13 Posttrombotiskt syndrom efter 1527 fall av VTE Tid efter VTE Incidens (%) 2 månader månader år år år år 26.8 Mayo Clin Proc 2000

14 VTE behandling och perorala antikoagulantia 1960: Barritt and Jordan demonstrerade i en serie av 35 patienter med symtomatisk lungemboli effekten av heparin och perorala antikoagulantia I gruppen (n=19) som behandlades med placebo 5 dödsfall relaterade till VTE 5 återisjuknande i LE I gruppen (n = 16) som fick aktiv behandling var det inga kliniska händelser relaterade till VTE. Studien bröts I förtid! Lancet 1960;1:1309-

15 Terapi VTE LMH vs Heparin Fondaparinux Warfarin NOAC Trombofili Behandlingslängd 3-6 månader Recidivrisk 3-10%

16 DVT Symtom & Fynd Några vanliga fynd vid flebografiskt verifierad DVT Smärta 90% Ömhet 85% Ankelödem 76% Vadsvullnad 42% Homans tecken 33% Vendilatation 33% Haeger 1969

17 Symtom & Fynd vid DVT Smärta och ömhet Svullnad, konsistensökning, ökat vadomfång, ödem Värmeökning, rodnad Ökad venteckning

18 Orsak till Symtom vid DVT Orsakas av inflammation och venstas Varierar påtagligt från lindriga till mycket uttalade symtom Är för ospecifika för att ensamma tillåta säker diagnos

19 DVT Differential diagnoser Inlammation, venös eller lymf stas Hudinfektion Erysipelas Artrit Tromboflebit Lymfödem Posttrombotiskt syndrom Venös obstruktion av annan genes Annat Fraktur Arteriell ischemi Bakercysta Hematom Achillesseneruptur Muskelruptur Ledutgjutning

20 Lungemboli

21 Lungembolins 4 syndrom Akut dyspnesyndrom oförklarad akut dyspne 25% Pleurit / hemoptys syndrom dominerar gör pleuritsmärtan men blodig upphostning kan förkomma 60% Kardiovaskulär svikt och chocksyndrom kan variera från syncope till chock 5% Atypisk symtombild oförklarad försämring hos patienter meed tex KOL eller hjärtsvikt 5%

22 Lungemboli Symtom - anamnes Dyspne Vanligt Pleural smärta Immobilisering Nyligen opererad Hosta Svullet ben Smärta i ben Hemoptys Palpitationer Pipande andning Ovanligt

23 Lungemboli kliniska fynd Takypne (>20) Vanligt Rassel Takykardi (> 100) DVT Temperatur > 38.5 Pleurala gnidningsljud Cyanos Ovanligt

24 Lungembolis syndrom med differentialdiagnoser Akut dyspne Pleurit smärta Hemoptys Höger svikt Chock Pneumothorax Pleurit Tumör Hjärtinfarkt Hjärtinfarkt Astma Pneumothorax Pneumoni Hjärttamponad Blödning Hjärt svikt Pneumoni TBC Myokardit Sepsis Pneumoni Perikardit Mitralisstenos Pneumoni - KOL Hjärttamponad Bronkit Tumör Bronkit Pneumothorax H Eriksson 1998

25

26 Andra typer av VTE Armvenstrombos Trombos i cerebrala sinus Mesenterialvenstrombos

27

28 AVK behandling > 60 års klinisk erfarenhet Kräver monitorering, 2 miljoner INR analyser PK-INR bra CV Ca 75 % når sitt målvärde Interaktioner Bra effekt på rätt indikation Komplikationer Nature 2004

29 Warfarin 1940: warfarin syntetiseras i Link s laboratorium i Wisconsin (Alumni Research Foundation) Dam & Doisy får Nobelpriset 1943 för karakteriseringen av vitamin K På 50 talet kommer de första kliniska studierna med warfarin Nature 2004, Sadler

30 Warfarin - smalt terapeutiskt fönster Smalt terapeutiskt fönster Thrombosis Bleeding warfarin Dos, koncentration eller intensitet av antikoagulation

31 Behandling av VTE 1. Förhindra progress - Heparin / LMWH - Vitamin K-antagonister (warfarin) - NOAC- rivaroxaban 2. Bortförskaffa trombosen - Trombolys - Trombektomi / embolektomi 3. Förhindra embolisering - Vena Cava filter

32 Blödning eller trombos - det är frågan!

33 Förlängd profylax vid VTE

34 UTREDNING AV BAKOMLIGGANDE ORSAK VTE Ordentlig anamnes och noggrant status. Riktade undersökningar får sedan göras med utgångspunkt från detta Värdet av oselektiva koagulations- eller malignitetsutredningar finns inte visat.

35 Trombofiliutredning Antitrombin Protein C Protein S APC resistens FV-Leiden mutation PT mutation Lupusantikroppar, kardiolipin antikroppar

36 Deficiencies of natural coagulation inhibitors Antithrombin Deficiency 0.02% (1/5000) in the general population, and around 0.5% in patients with VTE (venous thromboembolism) More than 250 mutations RR (estimated) for first VTE 8-10 RR (estimated) for recurrent VTE 2.5

37 Deficiencies of natural coagulation inhibitors Protein C Deficiency 0.2% (1/500) in the general population, and around 1-2 % in patients with VTE More than 150 mutations RR (estimated) for first VTE 7-10 RR (estimated) for recurrent VTE 2.5

38 Deficiencies of natural coagulation inhibitors Protein S Deficiency 0.1 % (1/1000) in the general population, and around 1-2 % in patients with VTE More than 160 mutations RR (estimated) for first VTE 8-10 RR (estimated) for recurrent VTE 2.5

39 APC-resistance and Factor V Leiden Factor V Leiden, Factor V R506Q, Factor V G1691A APC-resistance (heterozygous) around 5-10% in the general population and % in patients with VTE RR (estimated) for first VTE 3-7 RR (estimated) for recurrent VTE 1.4

40 APC recurrance

41 APC-resistance and Factor V Leiden APC-resistance (homozygous) 0.1% in the general population and 1-3 % in patintens with VTE RR (estimated) for first VTE RR (estimated) for recurrent VTE?

42 Prothrombin Gene Mutation The Prothrombin Gene Mutation (G20210A) Prothrombin Gene Mutation 2-3 % in the general population, and around 6-10 % in patients with VTE RR (estimated) for first VTE 3 RR (estimated) for recurrent VTE 1.4

43 Resultat Man påvisade samband mellan de två mutationerna och en signifikant ökad risk för återfall Omfattningen av riskökningen är dock mycket liten jämfört med risken för att insjukna i en första VTE vid förekomst av FVL eller protrombin G20210A Risk för recidiv av VTE genom genpolymorfismer 10% Övriga riskfaktorer för recidiv som t.ex ålder, cancer och kön. Den uppskattade bidragande risken av FVL för återfall vid beräknades till 9 % medan den av protrombin G20210A var 6.7 %

44 Resultat på patientnivå Prevalens 5% Icke-bärare av mutationen: Av är det som ej har mutationen 1/1000 får en VTE (dvs. 95 stycken) Recidivrisken är ca. 5 % Bärare av mutationerna: Av är det /1000 får en VTE (dvs. 35 stycken) Recidivrisken är ca. 7-9 %

45 Klinisk relevans Studieresultaten visar att riskökningen är så pass marginell att en förlängd duration av antikoagulantiabehandling inte är motiverad just för denna studiegrupp Värdera blödningsrisk kontra återfallsrisk 0.2 % - 10 % för blödning mot 2 % - 10 % för recidiv Ifrågasätter nyttan av att rutinmässigt testa för dessa mutationer efter en första VTE.

46 ANTIFOSFOLIPID ANTIKROPPAR Lupus antikroppar? Antikardiolipin antikroppar LA och acl - besläktade men ej identiska

47 MEKANISM FÖR TROMBOSBILDNING VID APS modifierad från Hanly JG CMAJ 2003;168: Trombocytaktivering och Inbindning av APA till aggregation endotel och trombocyter Aktivering av endotelceller Proinflammatoriska cytokiner Eventuell second hit trauma infektion prokoagulanta faktorer Koagulation APA som binder till ß2GPI, protrombin m.fl. interfererar med koagulationen Protein C aktivering Antitrombin Annexin V bindning Fibrinolys Vävnadsfaktorn (TF) ANTIFOSFOLIPID SYNDROM

48 Lupus anticoagulants and cardiolipin antibodies Lupus anticoagulants and cardiolipin antibodies 1-2% in the general population, and around 10 % in patients with VTE Lupus anticoagulants RR (estimated) for first VTE 11 RR (estimated) for recurrent VTE 5 Cardiolipin antibodies RR (estimated) for first VTE RR (estimated) for recurrent VTE 2

49 Svensson 2010

50 Svensson 2010

51 Svensson 2010

52 Behandlingseffekt AVK Net clinical benefit ~ 5-10 % tromboser / år utan behandling!! ~1% / år med behandling preventerade händelser / år NNT Komplikationer blödningar CNS % NNH ( CNS blödning / år) GI 1-2% NNH > 100 Cochrane Review, ACCP, NEJM, Lancet, JIM, Ann Intern Med

53 Profylax för VTE Risksituation tex operation Profylax tex LMWH Asymtomatisk DVT Klinisk VTE Fatal LE Total dödlighet

54 TROMBOSPROFYLAX I SAMBAND MED KIRURGI Trombosprofylax ges i situationer förenade med ökad risk för venös trombos Ortopedkirurgiska ingrepp Kirurgi på patienter med malign sjukdom Kirurgi på patienter med tidigare VTE Kirurgi på patienter med känd trombofili Kirurgi på patienter med uttalad hereditet för VTE Reoperation inom 1 månad Farmakologisk profylax rekommenderas dessutom i samband med omfattande kirurgiska ingrepp som varar mer än en timme till patienter >40 år gravida kvinnor som använder p-piller Vid större elektiv kirurgi bör p-piller sättas ut en månad före ingreppet Metod för profylax: LMWH i de flesta fallen

55 Flödesschema Direkt insättning av Xarelto för behandling av akut DVT utan symtom på PE AKUTEN DVT diagnos 15 mg Xarelto ges efter diagnos av DVT OBS. Om LMH i terapeutiska doser givits vänta 24h till start med Xarelto Förskriv Xarelto 1x2 15mg a 42 tabletter BESÖK 1, sköterska Medicinklinik 1 3 d Kompressionsstrumpa Information BESÖK 2, läkare Medicinklinik 2 3 v Beslut om behandlingslängd Förskriv Xarelto 20 mg 1x1 för behandling Preparatnamn Verkningsmekanism Indikation Xarelto (rivaroxaban) Per oral faktor Xa hämmare Behandling av akut djup ventrombos (DVT). Xarelto 15 mg x 2 i 21 dagar, därefter Xarelto 20 mg 1x1 i 3 6 månader. Dosering Dosreduktion vid GFR ml/min Xarelto 15 mg, 1x2 i 21 dagar därefter Xarelto 15 mg, 1x1 i 3 6 månader. OBS vid GFR < 15 ml/min skall ej Xarelto användas. Behandlingsstart Efter diagnos startas behandling med Xarelto 15 mg x2. Om LMH givits I terapeutiska doser starta behandlingen 24 timmar efter sista LMH dosen. Behandlingslängd 3 6 månader Kontraindikationer: Överkänslighet mot Xarelto. Xarelto innehåller laktos. Patienter med total laktasbrist ska inte ta detta läkemedel. Aktiv blödning. Leversjukdom förknippad med koagulopati och kliniskt relevant blödningsrisk. Graviditet och amning. Interaktion med andra läkemedel: Rekommenderas ej vid systemisk behandling med azol antimykotika eller HIV proteashämmare. Försiktighet vid samtida behandling med NSAID, acetylsalicylsyra, trombocytaggregationshämmare eller andra antikoagulantia. Försiktighet pga. minskad plasmakoncentration av rivaroxaban vid samtidig användning av kraftiga CYP3A4 inducerare (t.ex. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital eller johannesört). För fullständig förskrivarinformation vänligen se Xarelto Produktresumé (

56 Thanks!