RA, (Reumatoid atrit)

Transkript

1 RA, (Reumatoid atrit) Inledning Allmänt Några viktiga differentialdiagnoser att överväga vid artritdebut Diet och nutrition Födoämnesallergi Eliminationsdiet Kött Mättade fetter Omega-6 fettsyror, omega-3 fettsyror Frukt och grönsaker samt vitamin C Råkostkur Fasta Livsstil Ickefarmakologiska åtgärder Tai chi vid reumatoid artrit Hydroterapi Massageterapier Akupunktur Farmakologiska åtgärder Tillskott av vitalämnen Magnesium och RA, kardiovaskulär sjukdomsrisk Relationen urinsyra och RA Lipidperoxidation och antioxidantstatus i blod från patienter med RA Tillskott av konjugerade linolsyror (CLAs) Fytofarmaka Inledning Allmänt Naturmedicinsk behandling av RA är multidisiplinär och innefattar förutom symtomatisk inbromsande behandling, behandling mot den degenererande immunoreaktionen och utvecklandet av arterosklerosis. De olika fettsyrornas betydelse för sistnämnda är en viktig del av korrigeringen för naturmedicinska behandlingar liksom progressiv mobilisering av ledsystemet med hjälp av bl.a ökad fysisk belastning och lokala terapiformer. Inläggning på hälsohem för bedömning individuellt, terapeutisk utvärdering ledande till upprättande av handlingsplan är en effektiv approach till RA. Till denna extraterapeutiska handlingsplan hör följande behandlingsstrategier: 1. Fytofarmaka, konstitutionellt eller individuellt anpassad 2. Manipulationstekniker 3. Hydroterapi och omslagstekniker 4. Massageterapier 5. Klassisk akupunktur 6. Psykoterapi eller KBT 7. Skolmedicinska insatser (viss typ av kirurgi och temporär högdoskortisonterapi och immunosuppressiva läkemedel) Övrigt: Psoriasisartrit behandlas enligt skolmedicinen på samma sätt som RA, med extraterapeutiska åtgärder mot hudpsoriasis; Naturmedicinen har principiellt denna inställning också.

2 Arakidonsyra i cellmembrans fosfatidylkolin Innefattar TNF-α och vissa interleukiner t.ex interferon-γ och interleukin 12 (IL-12 är kopplat till bl.a autoimmunitet) PL A 2 Artritogent stimuli Inflammatorisk cytokines Eikosanoidsyntesen Fri arakidonsyra SOD TIMPs DC COX 15-LOX 12-LOX 5-LOX Fria radikaler MMPs PGG 2 15-HPETE 12-HPETE 5-HPETE IDO PGH2 15-HETE 12-HETE LTA 4 5-HETE PGD 2 PGJ 2 PGE 2 PGI 2 TXA2 PGF2α Lipoxin A 4 LTC 4 LTB 4 LTC 4 LTE 4 Vasodilation Cellulär infiltration Angiogenes ECM-degradering Autoreaktiva B-, T-celler Artritisk inflammation Angiogenes COX DC ECM (Extracellulärt matrix) IDO (indolamin 2,3-dioxygenas) LOX LT MMPs (matrix metalloproteinaser) PG PLA2 (fosfolipas 2) SOD TIMPs (tissue inhibitor of metalloproteinases) En process i kroppen som leder till nybildning av blodkärl från befintliga blodkärl. Angiogenes sker genom tillväxt av de minsta blodkärlen tex. vid träning, vid sårläkning och i endometriet. Angiogenes förekommer även vid inflammationer och när fostret växer under graviditeten. Den är även en del vid patogena tillstånd som RA, hemangiom, och tumörtillväxt. Cyklooxygenas Dendritisk cell En molekyl i immunförsvaret som bl.a kan låta tumörceller rymma undan immunförsvaret genom minskning av l-tryptofan Lipoxygenas Leukotrien Prostaglandin Är egentligen flera enzymer som frisätter fettsyror, däribland arakidonsyra som modifieras till en grupp substanser som kallas eikosanoider. Superoxiddismutas (endogen antioxidant) Är en specifik endogen vävnadshämmare av MMPs

3 TX Tromboxan Några viktiga differentialdiagnoser att överväga vid artritdebut Sjukdom Karakteristika Polyartriter (mer än 4 leder) Reumatoid artrit Erosiv, huvudsakligen perifer polyartrit Psoriasisartrit Perifer polyartrit, bl.a i ytterleder och oftast hudpsoriasis Virusartrit Exempelvis parvovirus B19 Juvenil idiopatisk artrit Hos barn, ofta i tonåren, juvenil RA-variant Oligoartriter (högst 4 leder) Reaktiv artrit HLA B27-associerad, bakteriell infektion föregår Psoriasisartrit Variant med asymmetriskt storledsengagemang Juvenil idiopatisk artrit Hos barn, förenad med irit och antinukleära antikroppar Atypisk RA-debut Oligoartrit kan vara debutform av RA Sarkoidosartrit Ofta fotleder, typiska hudutslag av erythema nodosumtyp Borreliaartrit Fästingburen infektion, erythema chronicum migrans Monartrit (en led) Septisk artrit Bakteriell infektion i led, febril, allmänpåverkad patient Kristallartrit (gikt, pseudogikt) Urat-/pyrofosfatutfällning i led, mycket smärtsam Atypisk RA-debut Vanlig orsak till exempelvis isolerad knäartrit Ryggledsinflammation (morgonsmärtor och stelhet i rygg) Ankyloserande spondylit HLA B27-associerad, mest män Psoriasisartrit HLA B27-associerad och oftast hudpsoriasis Läkemedelsboken. Apoteket AB. 2009/10; Diet och nutrition Födoämnesallergi Har rapporterats spela en stor roll vid inflammatoriska och autoimmuna tillstånd, inklusive RA. I en studie m. 22 RA-pat. som sattes på en diet som exkluderade de vanligaste allergenerna erfor tjugo av patienter (91%) en förbättring av symptomen o. 19 upplevde att speciella typer av mat försämrade deras sym - tom (Gaby AR, 1999). Eliminationsdiet Födoämne % patienter som upplever symptom Födoämne % patienter som upplever symptom Majs 56% Malt 27% Vete 54% Ost 24% Bacon och fläsk 39% Grapefrukt 24% Apelsiner 39% Tomat 22% Mjölk 37% Jordnötter 20% Havre 37% Rörsocker 20% Råg 34% Smör 17% Ägg 32% Lamm 17% Biff 32% Citron 17% Kaffe 32% Soja 17% Darlington LG. Dietary therapy for arthritis. Rheum Dis Clin North Am 1991;17:

4 Femtiotre pat. m. RA utvaldes slumpmässig för att prova en diet som exkluderade vanliga allergener (se tabell ovan) eller att fortsätta med sin vanliga diet (kontrollgrupp) i 6 v. Efter en vecka, började patienterna med eliminationsdieten att återintroducera ett födoämne åt gången; alla födoämnen som gav upphov till symtom exkluderades totalt. Den hypoallergena dietgruppen uppvisade signifikant förbättring visavi kontrollgruppen för alla 13 subjektiva eller objektiva parametrar av sjukdomsaktivitet. När kontrollgruppen sattes på samma sorts eliminationsdietsprogram som den hypoallergena gruppen undergått erfor även kontrollgruppen samma positiva effekter, dock inte lika uttalade som i den hypoallergena gruppen Kött Mättade fetter Innehåller stora mängder arakidonsyra som kan omvandlas till proinflammatoriska ämnen. En del personer med RA har erhållit mycket gynnsamma resultat vid sjukdomen genom att gå över till en övervägande vegetabilisk diet. I studier visar på stegrad inflammation. Födoämnen som innehåller stora mängder såsom bacon, rött kött, smör och grädde kan höja prostaglandinnivåerna och orsaka ökad inflammation samt förhöja ledskadorna i samband med RA. Omega-6 fettsyror, omega-3 fettsyror Ett minskat intag av (majsolja, sojaolja, solrosolja, vetegroddsolja och sesamolja) som ersätts av omega-3 fettsyror (tofu, sojabönsprodukter, linfrön och rapsolja) förefaller gynna en positiv sjukdomsprocess. Chansen att avlida i förväg pga ateroskleros hos RA-patienter är 1,5 till 3 ggr högre än genomsnittsbefolkningen. En studie visade att superfleromättade fettsyror har en värdefull betydelse i behandlingen vid RA vad gäller förbättring av serumlipidbilden (Kiecolt-Glaser JK et al.): Gruppeffekter (parametrar: inflammation, depression) på primära utfall (beräknade naturliga logaritmen) Början (Besök 1) Förändring, Besök 1-5 Skillnad i förändring visavi placebo 95% KI P-värde Placebo 0,66 (0,25) 0,11 (0,030) log (TNF-α) 1,25 g/dag Ω-3 0,74 (0,25) 0,002 (0,028) 0,11 (0,04) 0,028 till 0, ,5 g/dag Ω-3 0,71 (0,25) 0,024 (0,029) 0,13 (0,04) 0,052 till 0, Placebo 0,91 (0,60) 0,31 (0,077) log (IL-6) 1,25 g/dag Ω-3 1,02 (0,60) 0,106 (0,070) 0,41 (0,10) 0,21 till 0, ,5 g/dag n-3 0,85 (0,60) 0,123 (0,074) 0,43 (0,11) 0,22 till 0, Placebo 1,5 (0,17) 0,056 (0,15) CES-D*, log 1,25 g/dag Ω-3 1,5 (0,17) 0,29 (0,15) 0,23 (0,21) 0,64 till 0, ,5 g/dag Ω-3 1,6 (0,17) 0,26 (0,15) 0,20 (0,21) 0,61 till 0, * CES-D (Center for Epidemiologic Studies Depression Scale) Översikt av placebokontrollerade studier med långkedjiga Ω 3-fettsyror (fiskolja) hos RA-patienter Dos: EPA + DHA g/dag Duration v. Placebo Kliniska parametrar som förbättrats med Ω 3 1,8 + 1,2 12 Paraffinolja Antal ömmande leder; tid för morgonstelhet 2,7 + 1,8 14 Olivolja Antal ömmande leder; antal svullna leder; tid till trötthet; läkarbedömning Inkl. i Fortin et al metaanalys Inkl. i AHRQ metaanalys 3,2 + 2,0 12 Olivolja Antal ömmande leder; gripstyrka 2,0 + 1,3 12 Kokosnötolja Antal svullna leder; tid för morgonstelhet 1,7 + 1,2 24 Olivolja Antal ömmande leder; antal svullna leder; gripstyrka; läkarbedömning

5 3,5 + 2,4 24 Olivolja Antal ömmande leder; antal svullna leder; gripstyrka; läkarbedömning; tid för morgonstelhet 2,0 + 1,3 12 Kokosnötolja Antal ömmande leder; ledsmärtindex 1,8 + 1,2 24 Mixad olja Antal och allvarlighetsgrad av ömmande leder; läkarbedömning; användning av NSAIDs 2,0 + 1,2 12 Mixad olja Antal och allvarlighetsgrad av ömmande leder 2,0 + 1,2 12 Vegetabilisk olja Antal ömmande leder; tid för morgonstelhet 3,8 + 2,0 16 Majsolja Antal ömmande leder; tid för morgonstelhet 1,7 + 1,1 52 Luft Användning av NSAIDs 1,7 + 0,4 52 Olivolja Läkarbedömning av smärta; patientbedömning; användning av NSAIDs eller DMARDs 4,6 + 2, Majsolja Antal ömmande leder; tid för morgonstelhet; läkarbedömning av smärta; övrig läkarbedömning; patientbedömning Totalt 40 mg/kg ( 2,2 3,0) 15 Mixad olja Antal ömmande leder; tid för morgonstelhet; läkarbedömning av smärta; övrig läkarbedömning; patientbedömning; bedömning via formulär 2,4 + 1,8 12 Majsolja Antal svullna leder; antal ömmande leder; patientbedömning; läkarbedöming; patientbedömning av smärta 1,4 + 0,2 (+ 0,5 γ-linolensyra) som flytande lösning 16 Flytande lösn. utan PUFAtillsats Ingen Total 3,0 24 Sojaolja Tid av morgonstelhet; ledsmärta; tid till uppträdande av trötthet; Ritchies artikulära index; gripstyrka, patientbedömning AHRQ, Agency for Healthcare Research and Quality Frukt och grönsaker samt vitamin C Ökade mängder i dieten är kopplat till en minskad risk för RA. Råkostkur Fasta Har en långvarig tradition i naturmedicinen som avlastande medel vid kroniska inflammationer såsom polyartriter, RA, artroser, monoartriter, ischias, spondylos och diskdegeneration samt gikt. Kuren består av bladgrönsaker, groddar, rotfrukter (ev potatis) som finrives, kryddgrönt, mindre mängd vegetabiliska oljor, mandlar eller nötter hellre, rå säd. Allt ska vara otillagat. Råkostdieten är rik på oraffinerade komplexa, kolhydrater och relativt proteinfattig. Den är rik på fleromättade fettsyror och är natriumfattig men kaliumrik. Råkostkuren, som är en sorts skonsammare variant av fasteterapi, ska ej ges vid uttalade bristtillstånd, kakexier och svåra, inflammatoriska mag- och tarmsjukdomar. I en studie med 26 RA-patienter som fastade i 7-10 dagar och därefter hade en vegetarisk diet i tre månader efter fastan, förbättrades signifikant smärtan i lederna, och vid en uppföljning ett år efter fastan, och med fortsatt diet, bibehålls de positiva effekterna. Initialt vid fastan iakttogs en kliniskt signifikant minskning av agalaktosyl-igg, denna hade dock efter ett år återgått till värdena innan studien. Livsstil

6 Övervikt: Medför ökad ansträngning för knän, höfter och vissa andra leder, och givetvis hjärtat. Övervikt ger ofta upphov till försämrade symtom (ökad rigiditet och smärta) vid skov. Fysisk aktivitet: Mellan skoven bör patienten entusiasmeras att utföra, åtm. lättare fysiska övningar. Ickefarmakologiska åtgärder Tai chi vid reumatoid artrit (Lee MS et al.) Referens (år) Wang (2005) Lee (2005) Kirsteins (1991) Kirsteins (1991) Lee (2006) Studiedesign (n) RCT, (20/20) RCT, (42/31) IKS, (47/31) IKS, (28/22) IKS, (80/61) Intervention (regimen) Tai chi (60 min, två ggr i veckan i 12 v. n = 10) Tai chi (60 min, en gång i veckan i 6 v. n = 21) Tai chi (60 min, En gång i veckan i 10 v. n = 25, plus hemmaövningar (20 min dagl.) Tai chi (60 min, tva ggr i veckan i 10 v. n = 18), plus hemmaovningar (20 min dagl.) Tai chi (50 min, en gång i veckan i 12 v., n = 40) Kontroll Närings- och RA-utbildning (40 min), plus stretching (20 min) (2 ggr i veckan i 12 v. n = 10) Annorlunda aktivitet (n =21) Annorlunda aktivitet (n = 22) Onormal aktivitet (n = 10) Onormal aktivitet (n = 40) Huvudsakligt utfall 1. Smärta (VAS) 2. Disabilitet 3. QOL 1. Smärta (VAS) 2. Stämningsläge (profil) 3. Trötthet 1. Ledömhet 2. Funktionell skala 3. Antalet svullnade leder vid 50 m. promenad IKS, Ickerandomiserad kontrollerad klinisk studie; IS, Ingen signifikant skillnad. 1. Ledömhet 2. Funktionell skala 3. Antalet svullna leder vid 50 m. promenad 1. Smärta (VAS) 2. Trötthet Intergruppskillnad 1. IS 2. P = Vitalitet P = IS 2. P = IS 1. IS 2. IS 3. IS 1. IS 2. IS 3. P= P < P= Konklusion Tai chi är säkert och potentiellt lovande komplement vid behandlingen av vuxna RA-pat. (funktionell klass I el. II RA) Sex veckors tai chi kan användas som ett säkert och effektivt behandlande program för att förbattra humör och sömnstörningar hos RA-pat. Tai chi förefaller vara säkert för RA- patienter och kan tjäna som ett alternativ till övningar i övrigt vid rehabilitering Samma som ovan Både hydroterapi och tai chi medför symtomatiska fördelar för äldre personer med kronisk osteoartrit Hydroterapi Förbättrar tydligt rörelseförmågan i leden, ökar muskelstyrkan, förhindrar muskelkramper, förbättrar funktionell rörlighet och minskar smärta. Naturmedicinen använder sig ofta av den Kneippska hydroterapien, i utvecklad form. Peloider är särskilt brukade vid RA och besläktade patologier. Massageterapier Används för vitalisering och förbättrad blodgenomströmning och läkningsframkallande effekt.

7 Akupunktur Har effekter vid RA särskilt när den ingår i en större regimen med multipla insatser: Smärta eller tillstånd Bedömning av effekten Kommentar Smärta, allmänt Kronisk smärta rörelseapparaten med minskad rörlighet RA Välgjorda studier och/eller omfattande, bekräftande studier och metaanalyser Brister i studier och analyser, men några välgjorda studier eller annat likvärdigt applicerbart material Bedömning av att akupunktur ger analgesi Förutom smärtlindring även spasmhävande egenskaper och därmed förbättrad rörlighet Akupunktur minskar inte fortsatta skador på lederna men är effektiv vid smärtlindring Farmakologiska åtgärder Tillskott av vitalämnen Folsyra Vitamin B 6 Selen Kalcium, vitamin D Koppar Om metotrexat används bör ovillkorligen detta kosttillskott ges Låga nivåer av detta vitamin uppträder ofta hos RA-patienter varefter tillskott är att rekommendera vid de högreaktiva formerna inte minst. Att vitaminet skulle kunna verka antiinflammatoriskt och dämpa symtom vid karpaltunnelsyndrom är dock osäkert Motverkar fria radikaler som kan skada frisk vävnad. En del studier visar minskade selennivåer hos RA-patienter Användning av kortikosteroider över lång tid orsakar benskörhet Låga Cu-nivåer predisponerar för negativa bieffekter vid RA Magnesium och RA I en studie (Chavan VU et al.)med 50 vuxna, nyligen diagnosticerad RA-patienter och 50 friska personer (kontroll), visade sig att pat. med RA hade minskade nivåer av magnesium korrelerat med dyslipidemi och ökad urinsyra, samt även andra betydelsefulla riskfaktorer för kardiovaskulärsjukdom. (S)-magnesium och andra biokemiska parametrar hos nyligen diagnosticerade RA-patienter och kontroll Biokemiska parametrar RA pat. (n =50) Kontroll (n =50) p-värde Medel ± standardavvikelse Medel ± standardavvikelse Magnesium (mg/dl) 1,73 ± 0,46 2,12 ± 0,25 <0.001* Kalcium (mg/dl) 7,75 ± 0,63 9,99 ± 0,66 <0.001* Fosfor (mg/dl) 4,58 ± 1,13 3,66 ±1,10 <0.001* ALP (IE/L) 348,54 ± 99,51 150,02 ± 52,26 <0.001* ASAT (IE/L) 29,14 ± 12,49 29,94 ± 30, ALAT (IE/L) 29,24 ± 10,20 25,14 ± 9, * Totalkolesterol (mg/dl) 212,58 ± 41,38 195,60 ± 45, Triglycerider (mg/dl) 146,84 ± 40,99 137,24 ± 40, HDL-kolesterol (mg/dl) 31,22 ± 7,33 41,56 ± 9,00 <0.001* LDL-kolesterol (mg/dl) 150,66 ± 42,34 126,08 ± 49, * VLDL-kolesterol (mg/dl) 29,38 ± 8,27 27,42 ± 7, Glukos (mg/dl) 110,02 ± 29,67 109,30 ± 20, Totalbilirubin (mg/dl) 0,92 ± 0,36 0,87 ± 0, Direkt bilirubin (mg/dl) 0,3820 ± 0,25 0,33 ± 0,

8 Indirekt bilirubin (mg/dl) 0,53 ± 0,10 0,65 ± 0, Totalprotein (g/dl) 7,80 ± 1,10 7,14 ± 0, * Albumin (g/dl) 4,68 ± 0,70 4,07 ± 0,48 <0.001* Globulin (g/dl) 3,64 ± 3,74 3,06 ± 0, Urea (mg/dl) 27,51 ± 29,01 30,52 ± 6, Kreatinin (mg/dl) 0,91 ± 0,21 1,10 ± 0,32 <0.001* Urinsyra (mg/dl) 4,46 ± 1,74 3,73 ± 1, * Natrium (mmol/l) 142,26 ± 6,54 142,980 ± 5, Kalium (mmol/l) 4,44 ± 1,02 4,64 ± 0, Klorid (mmol/l) 101,12 ± 5,85 102,60 ± 4, * p < 0.05 statistiskt signifikant Oberoende t-test för biokemiska parametrar mellan RA-fallen och kontroller (n=100) Biokemiska parametrar Levenes test för ekvivalenta varianser t-test för ekvivalenta medelvärden F p-värde t df p-värde Medelskillnad 95% KI för medelskillnad Magnesium 18,93 < ,12 98 < ,38 0,24 0,53 Kalcium 0, * 17,17 98 < ,23 1,98 2,49 Fosfor 0, * -4,1 98 < ,92-1,36-0,47 ALP 11, ,48 98 < ,52-230,19-166,84 ASAT 0, * 0, ,8-8,43 10,03 (ALAT) 0, * -2, ,1-8 -0,2 Totalkolesterol 1, * -1, ,98-34,27 0,32 Triglycerider 0, * -1, ,6-25,69 6,5 HDL-kolesterol 5, ,29 94,14 < ,32 7,06 13,58 LDL-kolesterol 3, * -2, ,74-42,91-6,57 VLDL-kolesterol 0, * -1, ,96-5,18 1,26 Glukos ,14 88, ,72-10,93 9,49 Totalbilirubin 2, * -0, ,05-0,15 0,06 Direkt bilirubin 1, * -1, ,05-0,13 0,02 Indirekt bilirubin 1, * 1, ,11-0,11 0,33 Totalprotein 9, ,59 81, ,66-1,03-0,29 Albumin 4, ,06 86,16 < ,61-0,85-0,37 Globulin 2, * -1, ,58-1,64 0,48 Urea 4, ,93 88, ,02-0,1 6,14 Kreatinin 15,99 < ,5 84,65 < ,19 0,08 0,3 Urinsyra 0, * -2, ,73-1,37-0,09 Natrium 0, * 0, ,72-1,61 3,05 Kalium 0, * 1, ,2-0,15 0,55 Klorid 0, * 1, ,48-0,67 3,63 *Ekvivalenta varianser antagna enligt Levenes test p-värde är > Pearson-korrelation av magnesium med andra biokemiska parametrar hos RA-pat. (n=50) Biokemiska parametrar Pearsons korrelationskoefficient (r-värde) Kalcium (mg/dl) Fosfor (mg/dl) ALP (IE/L) ASAT (IE/L) -0.1 ALAT (IE/L) Totalkolesterol (mg/dl) Triglycerider (mg/dl) Lägre Övre

9 Biokemiska parametrar Pearsons korrelationskoefficient (r-värde) HDL-kolesterol (mg/dl) LDL-kolesterol (mg/dl) VLDL-kolesterol (mg/dl) Glukos (mg/dl) Totalbilirubin (mg/dl) Direkt bilirubin (mg/dl) Indirekt bilirubin (mg/dl) Totalprotein (g/dl) Albumin (g/dl) Globulin (g/dl) Urea (mg/dl) Kreatinin (mg/dl) Urinsyra (mg/dl) 0.17 Natrium (mmol/l) Kalium (mmol/l) Klorid (mmol/l) Tolkning av korrelationskoefficient (r): 1. r mellan 0 och 0.25 indikerar en litet eller inget linjärt förhållande 2. r mellan 0.25 och 0.5 indikerar mindre grad av linjärt förhållande 3. r mellan 0.5 och 0.75 indikerar en måttligt till gott linjärt förhållande 4. r över 0.75 indikerar en utmärkt linjärt förhållande 5. r = 0, inget förhållande Notera: Om r = positiv, indikerar en positiv korrelation, om r = negativ, indikerar en negativ korrelation Relationen urinsyra och RA Relationen urinsyra och RA, reumatiska sjukdomar och verkan på kardiovaskulära riskfaktorer (Meek IL et al.) I en tvärsnitt-, prospektiv, multivariabel analys studerades relationen mellan olika tertiler av (S)-urinsyra och individuella traditionella kardiovaskulära riskfaktorer i en kohort med patienter med giktartrit: GA, n=172, RA, n=480 och OA, n=2069. Individuella kardiovaskulära riskfaktorer var signifikant mindre fördelaktiga vid GA (syst. blodtryck, TK/ HDL-kvot, BMI, p<0.05). Vid RA och OA, men inte GA, korrelerade individuella kardiometabola parametrar med (S)-urinsyravärdena (OA = systoliskt blodtryck, TK/HDL-kvot, BMI; RA = systoliskt blodtryck, TK/HDL-kvot, GlyHb, BMI p<0.05). Hos icke-ga individer med högsta tertilen av (S)- urinsyra (>0.34 mmol/l) och NT probnp-nivå var oberoende predicerande för första kardiovaskulära händelserna, oavsett ålder och GlyHb-nivåer vid GA (p<0.05). HR med första kardiovaskulära händelserna var likvärdigt signifikant ökad hos GA patienterna (HR 3,169; 95% KI 1,287-7,806) och hos icke-ga med (S)- urinsyra 0.34 mmol/l (HR 3,721; 95% KI 1,603-8,634) jämfört med icke-ga individer med (S)-urinsyra < 0,27. OA, osteoartrit = artros; RA, reumatoid artrit; GA, giktartrit; GlyHb (glykosylerat hemoglobin ofta förkortat HbA1c); NT-proBNP N- terminal B-typ natriuretisk peptid. Lipidperoxidation och antioxidantstatus i blod från patienter med RA (Vijayakumar D et al.) TBARS-nivåer hos friska eller personer med RA Parametrar Friska RA-patienter Plasma TBARS (n mol/ml) 3,09 ± 0,3 6,58 ±0,49** Ertrocyter TBARS (p mol/mg. Hb) Erytrocytmembran TBARS (n mol/mg protein) 3,41 ± 0,31 7,01 ± 0,81** 0,31 ± 0,02 1,32 ± 0,13** ** Signifikant skillnad från friska individer, P < Enzymatiska antioxidantaktiviteter hos friska eller RApatienter Parametrar Friska RA-patienter Plasma Glutationperoxidas (U a /ml) 0,238 ± 0,021 0,218 ± 0,020* Superoxiddismutas (U b /ml) 4,40 ± 0,60 5,24 ± 0,82* Katalas (U c /ml) 1,56 ± 0,18 1,46 ± 0,11* * Signifikant skillnad från friska individer, P < 0.01 a Mol av använt reducerat glutation/minut b 50% inhibering av NBT-reduktionen c Mol upptagen väteperoxid/minut

10 Nivåer av icke-enzymatiska antioxidanter hos friska eller RA-patienter Parametrar Friska RA-patienter Plasma Vitamin C (mg/dl) 1,36 ±0,15 0,82 ± 0,07** Vitamin E (mg/dl) 1,24 ± 0,14 0,79 ± 0,09** Reducerat glutation (mg/dl) 44,9 ± 4,82 40,6 ± 3,94* Ceruloplasmin (mg/dl) 23,6 ± 2,60 32,34 ±2,60** Ertrocyter Reducerat glutation (mg/dl) 46,9 ± 5,10 62,8 ± 4,11** Erytrocytmembran Vitamin E (g/mg protein) 2,09 ± 0,12 1,67 ± 0,11** * Signifikant skillnad från friska individer, P < 0.01 ** Signifikant skillnad från friska individer, P < Erytrocytenzymatiska antioxidantaktiviteter hos friska eller RA-patienter Parametrar Friska RA-patienter Erytrocythemolysat Glutationperoxidas (U a /ml) Superoxiddismutas (U b /ml) 27,6 ± 2,80 42,5 ± 3,90** 2,40 ± 0,26 2,15 ± 0,28* Katalas (U c /ml) 1,56 ± 0,18 1,46 ± 0,11* * Signifikant skillnad från friska individer, P < 0.01 ** Significantly different from healthy subjects, P < a Mol av använt reducerat glutation/minut b 50% inhibering av NBT-reduktionen c Mol upptagen väteperoxid/minut Tillskott av konjugerade linolsyror (CLAs) minskar blodtrycket (BT) och vitamin E minskar C-reaktivt protein. Därför är tillskott av CLAs och vitamin E gynnsamt för att förebygga hjärtsjukdom hos RA-patienter. Blodfettsprofiler och blodtrycksvariabler hos patienter med aktiv reumatoid artrit, före och efter 3 månaders CLA-tillskott (medelvärde ± medelstandardfel) Variabler Placebo (n=22) Konjugerade linolsyror (CLAs) n=22 Vitamin E (n=21) CLAs + Vitamin E (n=22) TG (mg/dl) Före 120,45 ± 11,5 118,45 ± 9,83 120,86 ± 9,34 125,91 ± 9,08 Efter 124,91 ± 13,03 130,4 ± 18,32 132,47 ± 15,07 126,18 ± 14,28 TK (mg/dl) Före 191,32 ± 9,04 187,05 ± 7,94 191,76 ± 10,68 197,68 ± 8,96 Efter 198,27 ± 10,56 189,4 ± 9,04 201,76 ± 8,82 193,86 ± 8,92 LDL (mg/dl) Före 104,14 ± 5,48 e 102,32 ± 4,43 103,43 ± 5,51 a 106,36 ± 6,65 Efter 114,86 ± 7,47 107,05 ± 5,00 114,85 ± 6,17 113,50 ± 6,89 HDL (mg/dl) Före 49,50 ± 1,94 47,77 ± 2,36 50,38 ± 2,79 47,18 ± 2,31 Efter 49,95 ± 2,26 48,36 ± 2,06 51,57 ± 1,89 4 9,50 ± 2,04 LDL/HDL Före 2,14 ± 0,12 f 2,19 ± 0,094 2,12 ± 0,12 2,37 ± 0,19 Efter 2,37 ± 0,17 2,33 ± 0,12 2,26 ± 0,12 2,32 ± 0,13 TK/HDL Före 3,93 ± 0,19 3,99 ± 0,14 3,88 ± 0,19 4,36 ± 0,26 c Efter 4,08 ± 0,23 4,03 ± 0,20 3,89 ± 0,19 3,97 ± 0,17 Ingen signifikant skillnad före, mellan grupperna enligt ANOVA. Statistiskt signifikant skillnad mellan Före och Efter: a P=0.05. Statistiskt ej signifikant skillnad mellan Före och Efter: c P= Statistiskt ej signifikant skillnad mellan Före och Efter: e P= Statistiskt ej signifikant skillnad mellan Före och Efter: f P = Variabler Placebo (n=22) Konjugerade linolsyror (CLAs) n=22 Medelblodtryck (mmhg) Min, blodtryck (mmhg) Vitamin E (n=21) CLAs + Vitamin E (n=22) Före 90,54 ± 3,03 87,36 ± 2,64ª 86,81 ± 2,73 84,50 ± 2,48 Efter 91,89 ± 3,06 80,10 ± 1,93 90,89 ± 3,52 79,71 ± 2,36 Före 74,72 ± 3,11 72,36 ± 2,37ª 71,81 ± 2,62 70,32 ± 2,39 Efter 75,72 ± 2,78 66,14 ± 1,66 75,24 ± 2,95 65,27 ± 2,37

11 Max, blodtryck (mmhg) Arylesteras-aktivitet (IE/ml) Före 122,18 ± 3,67 117,36 ± 3,80ª 116,8 ± 3,83 113,32 ± 3,25 Efter 124,68 ± 4,19 108,04 ± 3,13 122,2 ± 5,52 108,59 ± 2,97 Före 155,05 ± 10,68 159,45 ± 10,12 152,76 ± 8,47 146,77 ± 8,23 Efter 147,64 ± 8,02 157,55 ± 11,58 140,14 ± 7,23 148,14 ± 11,51 PGE2 Före 607,91 ± 22,76 623,27 ± 21,87 593,81 ± 23,99 620,04 ± 20,34 Serum vitamin E (μg/ml) Efter 607,82 ± 18,08 613,45 ± 92,06 577,47 ± 18,49 605,04 ± 18,53 Före 4,83 ± 0,81 4,72 ± 0,94 a 5,24 ± 0,63b 6,64 ± 0,99bψ Efter 5,03 ± 0,79 5,51 ± 0,95 6,63 ± 0,92 7,78 ± 0,98 Ingen signifikant skillnad dag o mellan grupperna (ANOVA). Statistiskt signifikanta skillnader mellan före och efter: a P 0.05; b P 0.001, efter tillskott; Gr. C hade signifikant lägre nivåer än Gr. P och E (P 0.05); Gr. E hade signifikant högre nivåer än Gr. P (P 0.01); ψgr. CE hade signifikant högre nivåer än Gr, P (P 0.05). Fytofarmaka Modeller av inflammationsutlöst benvävnadsskada vid RA och motverkande fytokemikalier: Ämne Studerad modell Verkan (mekanism) Resveratrol (ur Vindruvsfrö) CIA-modell Invitro Klinisk skala, IL-17, IL-1 ROS, PGE2, MMPs Rosmarinsyra CIA-modell TRAP, pit formation Boswelliasyra, AKBA Invitro BSA-inducerad artit (kanin), karragenaninducerat ödem In vitro Proteoglykansyntes, kondrocytproliferation NFATc1 Leukocytinfiltration Fosforylation av ERK-1/2, STAT3, NF-κB, angiogenes Genistein CIA-modell råtta IFN-γ, ERK, MAPK IL-4 Lupeol AA-modell råtta TNF-α, IL-1β, IL-6 6-shoagol CFA-inducerad monoartritisk modell av knäledsmärta råtta In vitro Leukocytinfiltration, skyddseffekt på broskvävnad MMP-9, Nf-κB, I-κB fosforylation Hesperidin CIA-modell råtta Klinisk skala, histologisk undersökn. Kapsaicin OA råtta Benerosion och trabekulär skada In vitro MMP-9, FAK/Akt, PKC, Raf, ERK, p38 (MAPK), AP-1 Quercetin Ovariotomiserad råtta Osteoklast differensiering, osteoklastrelaterad genes In vitro MMP-1, MMP-3, COX2, PGE2, fosforylation av ERK-1/2, p38, JNK, NF-κB Silibinin In vitro Osteoklaster, OSCAR, NFATc1, Cat K, MMP-9, RANKL Grönt te polyfenoler RAW celler, MC3T3-celler ERK-1/2, c-jun fosforylation CIA-modell, AA-modell COX2, TNF-α, IFN-γ, IL-17, klinisk skala ; IL-10 NFAT (nuclear factor of activated T-cells); JNK (Jun amino-terminal kinase); PKB (protein Kinase B) = Akt; MAPK (mitogen-activated protein kinase); Cat K (Cathepsin K); TRAP (Tartrate-Resistant Acid Phosphatase); BSA (bovine serum albumin); CIA (collagen-induced arthritis); FAK (Focal Adhesion Kinase); RAF (Rapidly Accelerated Fibrosarcoma); AP (activator protein); OSCAR (Osteoclast-associated immunoglobulin-like receptor); RANKL (receptor activator of NF-κB

12 ligand) Boswellia Bupleurum Bromelain Bryonia alba Capsicum Curcuma, curcumin DHEA Filipendula Fiskolja (PUFA) GLA Grönt te polyfenoler Harpagophytum Menyanthes trifoliata Pinus ssp. Quercetin Rosa cannina Tanacetum parthenium Terminalia Trigonella foenum-graecum Uncaria Vitis vinifera Används vid ett flertal reumatiska sjukdomar. Trots att inga studier stöder att de kan bromsa RA verkar den praktiskt taget utan bieffekter och kan användas vid de renodlade smärttillstånden. Hämmar 5-LOX och LTB4. Innehåller saikosaponiner som visat sig ha lika effektiv antiinflammatorisk verkan som prednisolon. Effekterna av drogen mot smärta, inflammation och feber är delvis outredd men intressant kan vara att poängtera drogens starka skyddande effekt på magslemhinnan, stärkande på mucinbarriären och antacid effekt. Drogen har flertusenårig användning i Asien men har bara nyligen börjat undersökas för sina värdefulla effekter i humanfarmakologiska studier. Tjugonio pat. med måttlig eller svår artrit (25 med RA) fick bromelain peroralt i mellan 3 v. och 13 månader. Alla patienterna hade flera månader eller års erfarenhet av ständig ledsvullnad trots glukokortikoid terapi, en terapi som man fortsatte med under bromelainbehandlingen. Åtta patienter (28%) erfor en påtaglig minskning av svullnad, smärta och ömhet tämligen omgående vid bromelainmedicinering, ytterligare 13 patienter (45%) hade klara förbättringar. Totalt fick närmare 72% av patienterna som tog bromelain en god eller mycket god behandlingseffekt. Ett omstämmande medel. Innehåller cucurbitaciner som binder till glykokortikoida receptorer (substratkonkurrens) men har även COX- och NO-hämmande egenskaper. ACTH-stimulerande Utvärtes vid artrit, gikt, muskelsmärtor, nedsatt cirkulation och kalla extremiteter. Derivantia har använts mycket lång tid och verkar symtomatiskt, Capsicum har en annorlunda verkningsmekanism genom att via huden blockera smärtframkallande prostaglandinsystem. Hämmar IL-1β-inducerad NF-κB aktivering, som leder till inhibition av COX-2 och MMP-9 i artikulär kondrocytes. Hämmar också glykosaminoglykan frisättning i IL-1β-stimulerade brosknedbrytningen DHEA har huvudsakligen studerats för sina effekter på mild till måttlig SLE som adjuvant medicinering, några enstaka studier har också gjorts för RA och FMS men med motsägelsefulla resultat. Fler välgjorda studier behöver utföras för att se detta tillskotts framtida betydelse för RA. Det är också viktigt att fastställa huruvida detta tillskott ska ges till personer med låga DHEA-värden eller även till de med normala värden. Salicylathaltig drog med färre bieffekter än vanliga salicylater (t.ex ASA) och andra NSAIDs. Hämmar TXA2 och PGE-serien samt neutrofil aktivitet. Likartade är även Salix ssp. Gaultheria (eterolja) eller metylsalicylat (15%) kan användas dermalt Verkar antiinflammatoriskt; epidemiologiska studier av grönländarna visar på praktiskt taget inga fall av RA; många välgjorda studier visar på minskad svullnad, morgonstelhet och minskat NSAIDs-behov vid fiskoljaintag. Hämmar LT-2-serien, PG2-serien och TXB2 Reducerar smärta, stelhet och svullnad, ofta t.o.m effektivare än PUFA. Minskade PGE1-nivåer; LT-hämmare Se tabell: Inflammationsutlöst benvävnadsskada vid RA Används vid feber, RA, hudsjukdomar, urin- och mag-, gallvägs- samt bukspottsinflammationer. I en jämförande studie med rofecoxib visade ett extrakt av drogen på lika goda effekter vid smärta i ländryggen. Hämmar COX-1 och COX-2 samt NO Har både antiinflammatoriska, toniska och feberstillande egenskaper samt verkar mycket gynnsamt vid kroniska reumatiska sjukdomar. Används i kombinationsmedel. Kortisoneffekt; LOX-hämmare Derivans vid artrit, gikt, muskelsmärtor, nedsatt cirkulation och reumatoser i liniment osv. Ofta i bad, kan vara allergiframkallande. Ett flertal andra eteriska oljor eller aromatiska beståndsdelar används på motsvarande sätt Är en välkänt antiinflammatoriskt ämne som visat sig ha goda verkningar vid reumatiska sjukdomar. Mastcellsstabiliserande; minskande på PGD2-nivåerna. Högkoncentratextrakt vid RA; hämmar inos, IL-1α and MMP-9 och IL-1β-inducerad ADAMTS-4, MMP-1, MMP-13, IL-1α och IL-8 i kondrocytesen. En COX-2-hämmare med experimentiellt goda antiinflammatoriska effekter. Hämmar COX-2 och 5-LOX, IL- 1 samt TNF-α Innehåller bl.a chebulaginsyra som är en COX-2- och 5-LOX-hämmare. Växten studeras för närvarande ingående för sina smärtstillande och antiinflammatoriska egenskaper. Studier på djur antyder att drogen kan skydda mot de bennedbrytande processerna vid RA genom hämning av IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-6 och TNF-α, samtidigt minskar nivåerna av lipidperoxider (LPO) medan nivåerna av superoxiddismutas (SOD) och glutation (GSH) ökar i broskvävnad. Samma som för Tanacetum parthenium. 5-lipoxygenas- och COX 1- och 2-hämmande; TNF-α-hämmande Innehåller bl.a reservatrol och har potentiellt omfattande antiinflammatoriska egenskaper. Få RA-specifika studier saknas i dagsläget. Hämmar NF-κB-beroende proinflammatoriska substanser (PGE2, LTB4, COX-2,

13 Zingiber MMP-1, MMP-3 och MMP-13). Se även nedan tabell: Inflammationsutlöst benvävnadsskada vid RA Flera studier visar att drogen kan minska smärta mer effektivt än konventionella NSAIDs vid kronisk smärta. Hämmar främst TXB2. I en studie m. 28 RA-patienter som tagit drogextrakt för sina symptom besvarade i en utfrågning om effekterna; dos varierade mellan 1-2 g dagligen och durationen varierade från månader upp till 2.5 år. Mer än 75% av dessa besvarade formuläret och det kunde fastställas varierande grad av förbättringar av ledsmärta och svullnad. Hos de flesta hade förbättringarna kunnat iakttas 1-3 månader efter behandlingens början. Växtnamn Exempel på antiinflammatoriska medel i studier: Aktiv(a) princip(er) Studietyp Utfall Curcumaextrakt Curcumin 18 pat. m. RA Stor dubbelblind Förbättrade symtom vid RA och OA Boswelliaextrakt Salix alba, stand. extrakt Harpagophytum Antal försökspersoner Boswellinsyror 40 pat. m. ljumskbråck Placebo-kontrollerad 44 pat. Rand. dubbelblind, verumkontroll. parallellgrupp 23 män, 17 kv. Dubbelblind placebokontrollerad 30 pat. OA (knä) Rand. dubbelblind, placebokontrollerad Salicin m.fl 191 pat. Dubbelblind klinisk 4 veckor Harpagosid, harpagid m.fl 127 pat. Rand. dubbelblind kontroll. 122 pat. Rand. dubbelblind, parallellgrupp Effektivare än placebo vad gällde att lindra symtomen postoperativt (ödem, ömhet och smärta) och likvärdig med fenylbutazon Bekräftelse på drogens antiinflammatoriska verkan vid Mb Crohn 70% förbättring av astmatiska tillstånd med avlägsnandet av fysiska symtom och attacker Alla som fick medlet fick minskning av knäsmärtorna, ökad rörlighet och långare promenadsträcka Måttliga effekter iakttogs trots två olika salicindoser, som korttidsmedel vid akut ländryggsmärta Bättre effekt än diklofenak vad gällde att lindra smärta vid OA och RA Bättre effektivitet vad gällde att lindra knäsmärtor vid OA och höft- samt ländryggsmärtor vid reumatisk sjukdom Referenser: Aly K. Tallmogårdens väg till hälsa. Hälsokostrådets förlag 1985 Sthlm Ang-Lee M, Moss J, Yuan C. Herbal medicines and perioperative care. JAMA. 2001;286(2): Aryaeian N, Shahram F, Djalali M, Eshragian MR, Djazayeri A, Sarrafnejad A, Naderi N, Chamari M, Fatehi F, Zarei M. Effect of conjugated linoleic acid, vitamin E and their combination on lipid profiles and blood pressure of Iranian adults with active rheumatoid arthritis. Vasc Health Risk Manag. 2008;4(6): Baghdikian B, Lanhers M, Fleurentin J, et al. An analytical study, anti-inflammatory and analgesic effects of Harpagophytum procumbens and Harpagophytum zeyheri. Planta Med. 1997;63: Belch JJ, Hill A. Evening primrose oil and borage oil in rheumatologic conditions. Am J Clin Nutr. 2000;71(1 Suppl):352S-356S. Brendler T, Gruenwald J, Ulbricht C, Basch E; Natural Standard Research Collaboration. Devil's Claw (Harpagophytum procumbens DC): an evidence-based systematic review by the Natural Standard Research Collaboration. J Herb Pharmacother. 2006;6(1): Calder PC, Albers R, Antoine JM, et al. Inflammatory disease processes and interactions with nutrition. Br J Nutr May;101 Suppl 1:S1-45. Review. Calder PC. n-3 polyunsaturated fatty acids, inflammation, and inflammatory diseases. Am J Clin Nutr Jun;83(6 Suppl):1505S-1519S. Review. Cameron M et al. Evidence of effectiveness of herbal medicinal products in the treatment of arthritis. Part 2: Rheumatoid arthritis. Phytother Res Dec;23(12): Chavan VU, Ramavataram D, Patel PA, Rupani MP. Evaluation of serum magnesium, lipid profile and various biochemical parameters as risk factors of cardiovascular diseases in patients with rheumatoid arthritis. J Clin Diagn Res Apr;9(4):BC01-5. Chiang EP, Selhub J, Bagley PJ, Dallal G, Roubenoff R. Pyridoxine supplementation corrects vitamin B6 deficiency but does not

14 improve inflammation in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2005;7(6):R Neurology. 2006;67(2): Choi HK. Dietary risk factors for rheumatic diseases. Curr Opin Rheumatol. 2005;17(2): Chrubasik S, Junck H, Breitschwerdt H, Conradt C, Zappe H. Effectiveness of Harpagophytum extract WS 1531 in the treatment of exacerbation of low back pain: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Eur J Anaesthesiol. 1999;16(2): Chrubasik S. [Devil's claw extract as an example of the effectiveness of herbal analgesics]. Orthopade. 2004;33(7): Davis JM, Murphy EA, Carmichael MD, Zielinski MR, Groschwitz CM, Brown AS, Ghaffar A, Mayer EP. Curcumin effects on inflammation and performance recovery following eccentric exercise-induced muscle damage. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol Mar 1 De Pablo P, Dietrich T, Karlson EW. Antioxidants and other novel cardiovascular risk factors in subjects with rheumatoid arthritis in a large population sample. Arthritis Rheum. 2007;57(6): Eccleston C, Williams ACDC, Morley S. Psychological therapies for the management of chronic pain (excluding headache) in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 2. Art. No.: CD Ernst E, Chrubasik S. Phyto anti-inflammatories. A systematic review of randomized, placebo-controlled, double-blind trials. Rheum Dis Clin North Am. 2000;26(1): Ernst E. Complementary and alternative medicine in rheumatology. Baillieres Clin Rheumatol. 2000;14(4): Forestier R et al. Non-drug treatment (excluding surgery) in rheumatoid arthritis: Clinical practice guidelines. Joint Bone Spine Nov 27. Friso S, cques PF, Wilson PW, Rosenberg IH, Selhub J. Low circulating vitamin B(6) is associated with elevation of the inflammation marker C-reactive protein independently of plasma homocysteine levels. Circulation. 2001;103(23): Fuhrman B, Rosenblat M, Hayek T, Coleman R, Aviram M. Ginger extract consumption reduces plasma cholesterol, inhibits LDL oxidation, and attenuates development of atherosclerosis in atherosclerotic, apolipoprotein E-deficient mice. J Nutr. 2000;130(5): Funk JL, Frye JB, Oyarzo JN, Kuscuoglu N, Wilson J, McCaffrey G, et al. Efficacy and mechanism of action of turmeric supplements in the treatment of experimental arthritis. Arthritis Rheum Nov;54(11): Gaby AR. Alternative Treatments for Rheumatoid Arthritis. Altern Med Rev. 1999;4(6): Galarraga B, Ho M, Youssef HM, Hill A, McMahon H, Hall C, Ogston S, Nuki G, Belch JJ. Cod liver oil (n-3 fatty acids) as an non-steroidal anti-inflammatory drug sparing agent in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) May;47(5): Gautam SC, Gao X, Dulchavsky S. Immunodilation by curcumin. Adv Exp Med Biol. 2007;595: Goldberg RJ, Katz J. A meta-analysis of the analgesic effects of omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation for inflammatory joint pain. Pain May;129(1-2): Guardia T, Rotelli AE, Juarez AO, Pelzer LE. Anti-inflammatory properties of plant flavonoids. Effects of rutin, quercetin, and hesperidin on adjuvant arthritis in rat. Farmaco. 2001;56(9): Hafstrom I, Ringertz B, Spangberg A, et al. A vegan diet free of gluten improves the signs and symptoms of rheumatoid arthritis: the effects on arthritis correlate with a reduction in antibodies to food antigens. Rheumatology (Oxford). 2001;40(10): Halpern GM. Anti-inflammatory effects of a stabilized lipid extract of Perna canaliculus (Lyprinol). Allerg Immunol (Paris). 2000;32(7): Hänninen, Kaartinen K, Rauma AL, et al. Antioxidants in vegan diet and rheumatic disorders. Toxicology. 2000;155(1-3): Kast RE. Borage oil reduction of rheumatoid arthritis activity may be mediated by increased camp that suppresses tumor necrosis factor-alpha. Int Immunopharmacol. 2001;1(12): Karatay S, Erdem T, Kiziltunc A, et al. General or personal diet: the individualized model for diet challenges in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2006;26(6): Kiecolt-Glaser JK, Belury MA, Andridge R, Malarkey WB, Hwang BS, Glaser R. Omega-3 supplementation lowers inflammation in healthy middle-aged and older adults: a randomized controlled trial. Brain Behav Immun Aug;26(6): Klein G, Kullich W. Short-term treatment of painful osteoarthritis of the knee with oral enzymes. A randomized, double-blind study versus diclofenec. Clin Drug Invest. 2000;19(1): Kinjo M, Setoguchi S, Solomon DH. Bone mineral density in older adult patients with rheumatoid arthritis: an analysis of NHANES III. J Rheumatol. 2007;34(10): Kjeldsen-Kragh J, Haugen M, Borchgrevink CF, Laerum E, Eek M, Mowinkel P, Hovi K, Førre O. Controlled trial of fasting and one-year vegetarian diet in rheumatoid arthritis. Lancet Oct 12;338(8772): Kneckt P. Serum selenium, serum alpha-tocopherol, and the risk of rheumatoid arthritis. Epidemiology. 2000;11(4): Kremer JM. N-3 fatty acid supplements in rheumatoid arthritis. Am J Clin Nutr. 2000;(suppl 1):349S-351S. Kumazawa Y, Kawaguchi K, Takimoto H. Immunomodulating effects of flavonoids on acute and chronic inflammatory responses caused by tumor necrosis factor alpha. Curr Pharm Des. 2006;12(32): Lee MS, Pittler MH, Ernst E. Tai chi for rheumatoid arthritis: systematic review. Rheumatology (Oxford) Nov;46(11): Little C, Parsons T. Herbal therapy for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(1):CD Macfarlane GJ, El-Metwally A, De Silva V, Ernst E, Dowds GL, Moots RJ; Arthritis Research UK Working Group on Complementary and Alternative Medicines. Evidence for the efficacy of complementary and alternative medicines in the management of rheumatoid arthritis: a systematic review. Rheumatology (Oxford) Sep;50(9): Review. McDougall J, Bruce B, Spiller G, Westerdahl J, McDougall M. Effects of a very low-fat, vegan diet in subjects with rheumatoid arthritis. J Altern Complement Med. 2002;8(1): Meek IL, Vonkeman HE, van de Laar MA. Hyperuricaemia: a marker of increased cardiovascular risk in rheumatic patients: analysis of the ACT-CVD cohort. BMC Musculoskelet Disord May 23;15:174. Mesa Garcia MD, Aguilera Garcia CM, Gil Hernandez A. Importance of lipids in the nutritional treatment of inflammatory diseases. Nutr Hosp. 2006;21 Suppl 2:28-41, Milanino R, Marrella M, Crivellente F, Benoni G, Cuzzolin L. Nutritional supplementation with copper in the rat. Effects on adjuvant arthritis development and on some in vivo- and ex vivo-markers of blood neutrophils. Inflamm Res. 2000;49(5):

15 Morselli B, Neuenschwander B, Perrelet R, Lippunter K. Osteoporosis diet. Ther Umsch. 2000;57(3): Mur E, Hartig F, Eibl G, Schirmer M. Randomized double blind trial of an extract from the pentacyclic alkaloid-chemotype of uncaria tomentosa for the treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2002;29(4): Al-Nahain A, han R, Rahmatullah M. Zingiber officinale: A Potential Plant against Rheumatoid Arthritis. Arthritis. 2014;2014: Nanjing Medical College. Encyclopedia of Chinese materia medica, Vol. 2. Shanghai, Shanghai People's Publishing House, 1978:3763. Nanjundaiah SM, Astry B, Moudgil KD. Mediators of inflammation-induced bone damage in arthritis and their control by herbal products. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013: Olendzki BC, Leung K, Van Buskirk S, Reed G, Zurier RB. Treatment of rheumatoid arthritis with marine and botanical oils: influence on serum lipids. Evid Based Complement Alternat Med. 2011;2011: Pedersen M, Stripp C, Klarlund M, Olsen SF, Tjonneland AM, Frisch M. Diet and risk of rheumatoid arthritis in a prospective cohort. J Rheumatol. 2005;32(7): Reddy DB, Reddy TC, Jyotsna G, Sharan S, Priya N, Lakshmipathi V, Reddanna P. Chebulagic acid, a COX-LOX dual inhibitor isolated from the fruits of Terminalia chebula Retz., induces apoptosis in COLO-205 cell line. J Ethnopharmacol Jul 30;124(3): Rothman D, DeLuca P, Zurier RB. Botanical lipids: effects on inflammation, immune responses, and rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum. 1995;25(2): Ryan-Harshman M, Aldoori W. Carpal tunnel syndrome and vitamin B6. Can Fam Physician. 2007;53(7): Saaby L, Jäger AK, Moesby L, Hansen EW, Christensen SB. Isolation of immunomodulatory triterpene acids from a standardized rose hip powder (Rosa canina L.). Phytother Res Feb;25(2): Stamp LK, mes MJ, Cleland LG. Diet and rheumatoid arthritis: a review of the literature. Semin Arthritis Rheum. 2005;35(2): Stark LJ, nicke DM, McGrath AM, Mackner LM, Hommel KA, Lovell D. Prevention of osteoporosis: a randomized clinical trial to increase calcium intake in children with juvenile rheumatoid arthritis. J Pediatr Psychol Jul-Aug;30(5): Thomson M, Al Qattan KK, Al Sawan SM, et al. The use of ginger (Zingiber officinale Rosc.) as a potential anti-inflammatory and antithrombotic agent. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2002;67(6): van Vollenhoven RF, Park JL, Genovese MC, et al. A double-blind, placebo-controlled, clinical trial of dehydroepiandrosterone in severe systemic lupus erythematosus. Lupus 1999;8(3): van Vollenhoven RF, Engleman EG, McGuire JL. Dehydroepiandrosterone in systemic lupus erythematosus. Results of a doubleblind, placebo-controlled, randomized clinical trial. Arthritis Rheum Dec;38(12): Wegener T. [Degenerative diseases of the musculoskeletal system--overview of current clinical studies of Devil's Claw (Harpagophyti radix)]. Wien Med Wochenschr. 2002;152(15-16): White A, Foster NE, Cummings M, Barlas P: Acupuncture treatment for chronic knee pain: a systematic review. Rheumatology 2007, 46(3): Vijayakumar D,Suresh K, Manoharan S. Lipid peroxidation and antioxidant status in blood of rheumatoid arthritis patients. Indian J Clin Biochem Mar;21(1):105. Woolf K, Manore MM. Elevated plasma homocysteine and low vitamin B-6 status in nonsupplementing older women with rheumatoid arthritis. J Am Diet Assoc. 2008;108(3): Yamamoto M, Kumagai A, Yamamura Y. Structure and actions of saikosaponins isolated from Bupleurum falcatum L. I. Antiinflammatory action of saikosaponins. Arzneimittelforschung Jul;25(7): Akupunktur: Allmänt Barnes PM, Bloom B, Nahin R. Complementary and alternative medicine use among adults and children: United States, CDC National Health Statistics Report # Birch S, Hesselink JK, Jonkman FA, et al. Clinical research on acupuncture. Part 1. What have reviews of the efficacy and safety of acupuncture told us so far? Journal of Alternative and Complementary Medicine. 2004;10(3): Burke A, Upchurch DM, Dye C, et al. Acupuncture use in the United States: findings from the National Health Interview Survey. Journal of Alternative and Complementary Medicine. 2006;12(7): Ernst E. Acupuncture a critical analysis. Journal of Internal Medicine. 2006;259(2): Lao L, Hamilton GR, Fu J, et al. Is acupuncture safe? A systematic review of case reports. Alternative Therapies in Health and Medicine. 2003;9(1): Linde K, Witt CM, Streng A, et al. The impact of patient expectations on outcomes in four randomized controlled trials of acupuncture in patients with chronic pain. Pain. 2007;128(3): Madsen MV, Gøtzsche PC, Hróbjartsson A. Acupuncture treatment for pain: systematic review of randomized clinical trials with acupuncture, placebo acupuncture, and no acupuncture groups. BMJ. 2009;338:a3115. MacPherson H, Nahin R, Paterson C, et al. Developments in acupuncture research: big-picture perspectives from the leading edge. Journal of Alternative and Complementary Medicine. 2008:14(7): Napadow V, Ahn A, Longhurst J, et al. The status and future of acupuncture clinical research. Journal of Alternative and Complementary Medicine. 2008:14(7): Napadow V, Webb JM, Pearson N, et al. Neurobiological correlates of acupuncture: November 17 18, Journal of Alternative and Complementary Medicine. 2006;12(9): National Center for Health Statistics. Health, United States, 2006, With Chartbook on Trends in the Health of Americans. Special feature: pain. Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics; 2006: National Institutes of Health Consensus Panel. Acupuncture: NIH Consensus Development Conference Statement, Nov. 3 5, (5):1 34. Park J, Linde K, Manheimer E, et al. The status and future of acupuncture clinical research. Journal of Alternative and

16 Complementary Medicine. 2008;14(7): Andra smärttillstånd Ee CC, Manheimer E, Pirotta MV, et al. Acupuncture for pelvic and back pain in pregnancy: a systematic review. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2008;198(3): Ernst E, White AR. Acupuncture as a treatment for temporomandibular joint dysfunction: a systematic review of randomized trials. Archives of Otolaryngology Head & Neck Surgery. 1999;125(3): Goldman RH, Stason WB, Park SK, et al. Acupuncture for treatment of persistent arm pain due to repetitive use: a randomized controlled clinical trial. The Clinical Journal of Pain. 2008;24(3): Green S, Buchbinder R, Hetrick S. Acupuncture for shoulder pain. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005;(2):CD Råkostkuren: Semler E. Pflanzliche Rohkost, Therapeutische Möglichkeiten bei rheumatischen Erkrankungen. ArsMedici 3(3): 2003: 1-18.