Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar

Transkript

1 Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar Detta arbetsdokument är resultatet av en litteratursökning utifrån ett tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillstånds- och åtgärdsparet. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel.

2 Arbetsdokument Nationella Riktlinjer Tillstånd: Psoriasisartrit (PsoA) med inadekvat respons på NSAID, lokala steroider och DMARD + hög inflammatorisk aktivitet Åtgärd: Behandling med TNF-hämmare (adalimumab, etanercept och infliximab) Rad: C12.02 Metod: Litteratursökning genomfördes i PubMed under termerna Arthritis, Psoriatic [MeSH] samt psoriatic arthritis [tiab] och inkluderade således alla studier som publicerats inom tillståndet PsoA. Vid sökningen identifierades totalt 59 systematiska översikter (SÖs) publicerade 1978 juni 2008 och 74 randomiserade kontrollerade studier (RCTs) publicerade från 1976 mars Samtliga abstracts granskades för att identifiera översikter och studier med behandling med TNF-hämmare. Kompletterande litteratursökning med samma söktermer gjordes i PubMed och Cochrane varav ytterligare sex systematiska översikter och två RCTs hade publicerats i tryckt form. Alla studier som behandlade TNF-hämmare hade dock publicerats online före första sökningstillfället och därför ingått i den första sökningen. Granskningen av de systematiska översikterna identifierade totalt 17 översikter som behandlade TNF-hämmare. Av dessa var nio (9) översikter varav två (2) med meta-analyser samt sex (6) internationella eller nationella guidelines som hanterades som SÖs. Eftersom flertalet av dessa SÖs var av god kvalitet granskades inte RCTs ytterligare. Den senast publicerade systematiska översikten med meta-analys uppfyllde kriterierna för fortsatt granskning (genomgång av randomisering, blindning, placebokontroll, intention-to-treat, kvalitetsbedömning, ingående effektmått) [1]. Översikten inkluderade RCTs oavsett språk och publikationsstatus. De databaser som genomsöktes var Medline, EmBase, Cinahl och Cochrane fram till maj De viktiga effektmått som redovisas för respons är ACR20/50/70 (20, 50 respektive 70 % förbättring i antalet svullna och ömma leder, samt i 3/5 av patientens VAS smärta, patientens VAS global, läkarens VAS global, HAQ funktionsindex och SR/CRP) samt PSARC. PSARC-respons innehåller läkarens VAS global (5-gradig skala), patientens VAS global (5-gradig skala), ledsmärta/ömhet (76 leder) samt ledsvullnad (74 leder). Respons innebär förbättring med 1 skalsteg på global skattning och minst 30 % av ledskattning i minst 2 av ovanstående 4 mätvärden, ett av dessa ska vara en ledskattning och ingen försämring tillåts i någon parameter.

3 Som viktiga effektmått för funktion redovisas HAQ-DI (frågeformulär med funktionsfrågor) och för livskvalitet används SF-36. För säkerhet redovisas antal patienter som avslutats i studien pga. biverkningar (adverse events (AE), svåra AE (SAE)) samt för tolerabilitet redovisas totalt antal patienter som bortfallit oavsett orsak (viktiga effektmått). I de RCTs som ingår i aktuell SÖ har man hanterat samtidig DMARD-behandling på olika sätt. I vissa studier har methotrexate-behandling tillåtits och i andra har ev. behandling inte kommenterats. Vidare har några studier noterat samtidig NSAID- och kortikosteroid behandling vilket inte kommenterats i andra studier. Det är därför inte möjligt att bedöma effekten av DMARDs i kombination med TNF-hämmare (rad 58 i arbetsdokumentet). I översikten redovisas även effekt på hudsjukdomen (PASI-score) men resultaten av detta redovisas inte här (mindre viktigt effektmått). Tabell 1 Författare, år Studiedesign Patientpopulation Intervention I Effektmått A1 ACR20 respons Effektmått A2 ACR50 respons Effektmått A3 ACR70 respons Medel ± SD Behandling med TNF-hämmare vs placebo Andel pat med uppnådd respons i % RR (95 % CI) Andel pat med uppnådd respons i % RR (95 % CI) Andel pat med uppnådd respons i % RR (95 % CI)

4 Saad, Symmons, Noyce, Ashcroft, 2008 [1] 6 RCTs - behandlingstid veckor. 2 RCTs för varje läkemedel. I en RCT (infliximab) är det oklart om samtidig DMARD, övriga tillåter samtidig methotrexatebeh. 2 RCTs (etanercept) redovisar samtidig NSAID- och kortisonbeh., ej redovisat för övriga studier Multicenterstudier utom en där uppgift inte finns (etanercept) Patienter med PsoA; TNF-hämmare N=485, kontroller N=497 Sjukdomsduration; ± år, Medelålder; år ± , Antal svullna leder; ± Antal ömma leder; ± Andel män 51-71%, Andel RF-negativa pat; % Adalimumab, 2 studier 12 veckor, 1 studie 24 veckor 40 mg sc varannan vecka, (N=202) vs placebo (N=211) Etanercept, 1 studie 12 veckor, 1 studie 24 veckor 25 mg sc 2 ggr/vecka, (N=131) vs placebo (N=134) Infliximab, 2 studier, 5 mg/kg iv vecka 0, 2, 6, 14 och därefter var 8:e vecka, (N=152) vs placebo (N=152) 12 veckor; 53% vs 15% Riskdifferens 38 %-enh 3.42 (2.08, 5.63). Test för heterogeneity; Chi 2 =1.62, P=0.20, I 2 =38.4% 24 veckor; 57% vs 15 Riskdifferens 42%-enh 3.84 (2.59, 5.70) 12 veckor; 73% vs 13% Riskdifferens 60 %-enh 5.50 (2.15, 14.02). 24 veckor; 55% vs 13% Riskdifferens 42 %-enh 3.68 (2.17, 6.22) veckor; 61% vs 11% Riskdifferens 50 %-enh 5.71 (3.53, 9.25). Heterogenecitet; Chi 2 =0.23, P=0.63, I 2 =0% 12 veckor; 33% vs 4% Riskdifferens 29 %-enh 8.71 (4.30, 17.66). Heterogenecitet; I 2 =33.9%, P= veckor; 39% vs 6% Riskdifferens 33 %-enh 6.33 (3.36, 11.92) 12 veckor; 40% vs 4% Riskdifferens 36 %-enh (4.40, 25.89). P= veckor; 37% vs 4% Riskdifferens 33 %-enh 9.52 (3.52, 25.75) veckor; 39% vs 2% Riskdifferens 37 %-enh (5.11, 42.43). ). P= veckor; 18% vs 1% Riskdifferens 17 %-enh (4.44, 55.82). P= veckor; 23% vs 1% Riskdifferens 22 %-enh (4.59, 76.72) 12 veckor; 11% vs 0% Riskdifferens 11 %-enh (1.97, 110,51). P= veckor; 9% vs 1% Riskdifferens 8 %-enh 9.27 (1.20, 71.83) veckor; 20% vs 1% Riskdifferens 19 %-enh (3.77, 97.87) P=0.67 Poolat resultat, 6 studier, veckor Behandling med TNF-hämmare (N=485) vs placebo (N=497) 5 studier; 58% vs 13% Riskdifferens; 45% 4.35 (3.24, 5.84). Heterogenecitet Chi 2 =4.44, P=0.35, I 2 =10% 37% vs 3% Riskdifferens 34%-enh (6.36, 16.93), Heterogenecitet ej redovisat 17% vs 1% Riskdifferens 16%-enh (6.74, 40.40), Heterogenecitet ej redovisat

5 Tabell 2 Författare, år Studiedesign Patientpopulation Intervention I Effektmått B PSARC respons Effektmått C Funktion; HAQ-DI Effektmått D Livskvalitet (SF-36) Medel ± SD Behandling med TNF-hämmare vs placebo Andel pat med uppnådd respons i % RR (95% CI) Weighted mean difference (WMD) i % förändring (95% CI) WMD, respons (95% CI) Saad, Symmons, Noyce, Ashcroft, 2008 [1] 6 RCTs - behandlingstid veckor. 2 RCTs för varje läkemedel. I en RCT (infliximab)är det oklart om samtidig DMARD, övriga tillåter samtidig methotrexatebeh. 2 RCTs (etanercept) redovisar samtidig NSAID- och kortisonbeh., ej redovisat för övriga studier Multicenterstudier utom en där uppgift inte finns (Etanercept) Patienter med PsoA; TNF-hämmare N=485, kontroller N=497 Sjukdomsduration; ± år, Medelålder; år ± , Antal svullna leder; ± Antal ömma leder; ± Andel män 51-71%, Andel RF-negativa pat; % Adalimumab, 2 studier 12 veckor, 1 studie 24 veckor 40 mg sc varannan vecka, (N=202) vs placebo (N=211) Etanercept, 1 studie 12, 1 studie 24 veckor 25 mg sc 2 ggr/vecka, (N=131) vs placebo (N=134 Infliximab, 2 studier, 5 mg/kg vecka 0, 2, 6, 14 och därefter var 8 :e vecka, (N=152) vs placebo (N=152) 12 veckor; 59% vs 28% Riskdifferens 31 %-enh 2.33 (1.80, 3.01). P<0.05 P= veckor; 60% vs 23%, Riskdifferens 37 %-enh 2.64(1.93, 3.60), P< veckor; 50% vs 29% Riskdifferens 21 %-enh 2.68 (1.78, 4.04). P<0.05 Test för heterog; I 2 =33.9%, P= veckor; 70% vs 23% Riskdifferens 47 %-enh 3.05 (2.10, 4.42), P< veckor; 76% vs 25% Riskdifferens 51 %-enh 3.03 (2.27, 4.04). P<0.05, P= veckor; förändringen ej redovisad i detalj (20.13, 33.20) veckor; förändringen ej redovisad i detalj (42.07, 70.05) Två studier; fysisk komponent; signifikant förbättring men förändringen ej redovisad i detalj 12 v; 5.54 (0.64, 10.43) 24 v; 7.90 (5.63, 10.17) - En studie; veckor sign förbättring men ej redovisad i detalj fysisk komp; 8.00 (5.27, 10.73) mental komp; 5.00 (2.16, 7.84)

6 Poolat resultat, 6 studier, veckor Behandling med TNF-hämmare (N=485) vs placebo (N=497) 62% vs 26% Risk differens 36%- enheter 2.60 (2.22, 3.04), P< Tabell 3 Författare, år Studiedesign Patientpopulati on Intervention I Effektmått E1 Säkerhet och tolerabilitet Effektmått E2 Säkerhet och tolerabilitet Effektmått E3 Säkerhet och tolerabilitet Saad, Symmons, Noyce, Ashcroft, 2008 [1] 6 RCTs - behandlingstid veckor. 2 RCTs för varje läkemedel. I en RCT (infliximab)är det oklart om samtidig DMARD, övriga tillåter samtidig methotrexatebeh. 2 RCTs (etanercept) redovisar samtidig Medel ± SD Patienter med PsoA; TNFhämmare N=485, kontroller N=497 Sjukdomsduration; ± år, Medelålder; år ± , Antal svullna leder; ± Behandling med TNF-hämmare vs placebo Adalimumab, 2 studier 12 veckor, 1 studie 24 veckor 40 mg sc varannan vecka, (N=202) vs placebo (N=211) Etanercept, 1 studie 12, 1 studie 24 veckor 25 mg sc 2 ggr/vecka, BORTFALL; ALLA ORSAKER, ANDEL BORTFALL I % RR (95% CI) 5% vs 1% Riskdifferens 4 %-enh 0.83 (0.39, 1.74) P=0.32 6% vs 27% Riskdifferens -21 %-enh 0.24 (0.12, 0.49), P<0.05, Heterogenecitet I 2 =0%, P=0.58 BORTFALL; BIVERKNINGAR (AE) ANDEL BORTFALL I % RR (95% CI) 2% vs 1% Riskdifferens 1 %-enh 1.98 (0.35, 11.28) P=0.50 1% vs 1% Riskdifferens 0 %-enh 1.03 (0.07, 16.64), en studie BORTFALL; SVÅRA AE (SAE) ANDEL BORTFALL I % RR (95% CI) 3% vs 4% Riskdifferens -1 %-enh 0.70 (0.25, 1.94) P=0.73 3% vs 4% Riskdifferens -1 %-enh 0.86 (0.25, 3.01) P=0.52

7 NSAID- och kortisonbehandl., ej redovisat för övriga studier Multicenterstudier utom en där uppgift inte finns (Etanercept) Antal ömma leder; ± Andel män 51-71%, Andel RF-negativa pat; % Fem studier (N=922) monitorerade för malignitet under studietiden, en (1) patient med placebo utvecklade basalcellscarcinom (N=131) vs placebo (N=134 Infliximab, 2 studier, 5 mg/kg vecka 0, 2, 6, 14 och därefter var 8 :e vecka, (N=152) vs placebo (N=152) Poolat resultat, 6 studier, veckor Behandling med TNF-hämmare (N=485) vs placebo (N=497) Interventionsgruppen inkluderar även patienter som ursprungligen randomiserades till placebo men som senare fick infliximab pga utebliven effekt på placebo. Oklar redovisning av resultaten. Dock redovisat RR=1.50 (0.26, 8.61) 1% vs 13%, Riskdifferens -12 %-enh 0.48 (0.20, 1.18) Heterogenecitet; I 2 =53.1%, P=0.07 4% vs 1%, Riskdifferens 3 %-enh 2.90 (0.60, 13.96) P=0.68 2% vs 1%, Riskdifferens 1 %-enh 2.14 (0.73, 6.27) P=0.68 7% vs 5%, Riskdifferens 2 %-enh 1.35 (0.56, 3.27) P=0.82 4% vs 4%, Riskdifferens 0 %-enh 0.98 (0.55, 1.77) P=0.91 Tabell 4 Författare, år Saad, Symmons, Noyce, Ashcroft, 2008 [1] Patientpopulation Patienter med PsoA; TNF-hämmare N=485, kontroller N=497 Sjukdomsduration; ± år, Medelålder; år ± , Intervention II Indirekta jämförelser vid veckor Adalimumab vs Etanercept Adalimumab vs Infliximab Effektmått A1 ARCR20 RESPONS RR (CI 95%) Inga detaljer redovisade. Ingen signifikant skillnad mellan substanserna RR 0.63 (95% CI ) RR 0.60 (95% CI ) Effektmått B PSARC respons RR (CI 95%) Inga detaljer redovisade. Ingen signifikant skillnad mellan substanserna RR 1.35 (95% CI ) RR 0.77 (95% CI ) Effektmått E Säkerhet RR (CI 95%) Inga detaljer redovisade. Ingen signifikant skillnad mellan substanserna RR 0.61 (95% CI ) RR 0.52 (95% CI ) Antal svullna leder;

8 ± Etanercept vs Infliximab RR 0.96 (95% CI ) RR 0.57 (95% CI ) RR 0.64 (95% CI ) Antal ömma leder; ± Andel män 51-71%, Andel RF-negativa pat; % Evidenssummering framgår av tabellen nedan: Effektmått ACR20 respons Antal deltagare (antal studier) Riskdifferens pat-kontroller (enheter) Relative effekt (95% CI) Absolut effekt (mean eller range) % för TNF-hämmare % för placebo Evidensstyrka (20 % förbättring i antalet svullna och ömma leder, samt i 3/5 av patientens VAS smärta, patientens VAS global, läkarens VAS global, HAQ funktionsindex och SR/CRP) 982 (6) 12 v 457 (2) 24 v 38-60% 42% 4.35 (3.24, 5.84) % för TNF-hämmare % för placebo Hög (++++)

9 ACR50 respons (50 % förbättring i antalet svullna och ömma leder, samt i 3/5 av patientens VAS smärta, patientens VAS global, läkarens VAS global, HAQ funktionsindex och SR/CRP) 982 (6) 12 v 457 (2) 24 v 29-37% 33-37% (6.36, 16.93) % för TNF-hämmare 2-4 % för placebo % för TNF-hämmare 2-4 % för placebo Hög (++++) ACR70 respons (70 % förbättring i antalet svullna och ömma leder, samt i 3/5 av patientens VAS smärta, patientens VAS global, läkarens VAS global, HAQ funktionsindex och SR/CRP) 982 (6) 12 v 457 (2) 24 v 11-19% 8-22% (6.74, 40.40) % för TNF-hämmare 0-1 % för placebo 9-23 % för TNF-hämmare 1 % för placebo Hög (++++) PSARC respons (läkarens VAS global, patientens VAS global, Ledsmärta/ömhet, (76 leder), Ledsvullnad, (74 leder). Förbättring vid 1 skalsteg på global skattning och minst 30% av ledskattning. Respons vid förbättring av minst 2 av 4 mätvärden. En av dessa ska vara en led-skattning och ingen försämring av någon parameter). 982 (6) 12 v 457 (2) 24 v 21-51% 37-47% 2.60 (2.22, 3.04) % för TNF-hämmare % för placebo % för TNF-hämmare 23 % för placebo Hög (++++)

10 Säkerhet Adverse events (AE) 982 (6) 1 %-enhet 2.14 (0.73, 6.27) 1-4 % för TNF-hämmare 1 % för placebo Hög (++++) SAE 0 %-enhet 0.98 (0.55, 1.77) 3-7% för TNF-hämmare 4-5 % för placebo Tolerabilitet Bortfall alla orsaker 982 (6) -12 %-enheter (högre bortfall i placebogruppen vanligen pga utebliven effekt 0.48 (0.20, 1.18) 5-6 % för TNF-hämmare 1-27 % för placebo Kommentar; största delen av bortfallet i placebogruppen pga utebliven effekt Hög (++++) Kommentarer: Alla TNF-hämmare visar god effekt och säkerhet vid behandling vid Psoriasisartrit (PsoA). Direkta jämförelser mellan de olika TNF-hämmarna finns inte men den indirekta jämförelsen i översikten visar ingen skillnad i ACR20, PSARC eller säkerhetsprofil mellan de olika TNF-hämmande substanserna. Flera olika effektmått har använts bland annat beroende på att det inte ännu finns erkända, validerade effektmått för PsoA. De RCTs som är granskade har kort duration och för långtidsdata kan man därför inte dra några slutsatser från denna översikt som dock är den som är senast publicerad (juni 2008). Vad gäller säkerhet uppvisar studier vid PsoA hittills samma säkerhetsprofil som för RA och det finns därför anledning att, åtminstone tillsvidare, anta att biverkningsrisker och säkerhetsprofil inte skiljer sig avsevärt. Det finns inga direkta jämförelser mellan de olika TNF-hämmarna utan författarna i översikten har beräknat en indirekt jämförelse varför evidensstyrkan nedgraderas något med avseende på detta resultat.

11 -. Referenser 1. Saad, AA, Symmons, DP, Noyce, PR, Ashcroft, DM. Risks and benefits of tumor necrosis factor-alpha inhibitors in the management of psoriatic arthritis: systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. J Rheumatol. 2008; 35(5):

12 Litteratursökning PubMed , Psoriasisartrit Sökning gjord vid Socialstyrelsens bibliotek. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) Psoriasisartrit "Arthritis, Psoriatic"[Mesh] psoriatic arthritis[tiab] or or 2 and Limits: Systematic Reviews or 2 and Limits: Randomized Controlled Trial or 2 and Limits: Humans, Meta-Analysis, English 8 Psoriasisartrit "Arthritis, Psoriatic"[Mesh] psoriatic arthritis[tiab] or or 8 Limits: Publication Date from 2008/05/28, Systematic Reviews or 8 Limits: Publication Date from 2008/05/28, : Randomized Controlled Trial or 8 Limits: published in the last 10 years, Review or 8 Limits: Clinical Trial