Arbetsdokument Nationella riktlinjer för lungcancervård

Transkript

1 Arbetsdokument Nationella riktlinjer för lungcancervård Dnr: 3891/2009 Detta arbetsdokument utgör det kunskapsunderlag (medicinskt eller hälsoekonomiskt) som Socialstyrelsen använt för den aktuella frågeställningen inom ramen för arbetet med Nationella riktlinjer för lungcancervård. I arbetsdokumenten beskrivs metoden för framtagningen av faktaunderlagen, inklusive dokumentation av litteratursökningarna. Relevanta vetenskapliga publikationer beskrivs i tabellform och bedömningen av underlaget för varje frågeställning redovisas. Ett 30-tal externa experter anlitades för att ta fram arbetsdokumenten. Socialstyrelsen har använt dessa systematiska genomgångar av den vetenskapliga litteraturen som grund för de slutsatser som framgår i riktlinjerna. Då vi eftersträvar transparens i arbetsprocessen ser vi ett stort värde i att göra dokumenten tillgängliga för de som är särskilt intresserade.

2 Tillstånd: Spridd småcellig lungcancer som svarat på kemoterapi Åtgärd: Profylaktisk hjärnbestrålning (PCI) Rad: C16 Granskad:

3 Metod och diskussion Metod för litteratursökning (sökta databaser, funna studier, granskningsmall) En litteratursökning enligt bifogad sammanställning resulterade i 1 RCT (Slotman, 2009) Studien/studierna granskades med hjälp av granskningsmall/mallar för SÖ RCT Övriga studier och redovisas i tabellen nedan. Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A Incidens av symtomgivande hjärnmetastaser Effektmått B - Överlevnad Effektmått C - Biverkningar Övrigt Livskvalitet 1 Slotman m fl, 2007 [1] Slotman m fl, 2009 [2] RCT 268 patienter med spridd småcellig lungcancer (SCLC-ED) som svarat på kemoterapi efter 4-6 cykler, ålder år, PS 0-2. Svar på kemoterapi ej definierat med RECIST utan efter den lokala prövarens bedömning. Profylaktisk hjärnbestrålning, randomisering högst 5 veckor efter avslutad kemoterapi, olika scheman med biologiskt ekvivalent dos (BED) varierande mellan 25 och 39 Gy. Kontrollgruppen var observation. Profylaktisk hjärnbestrålning minskade incidensen av hjärnmetastaser från 41 till 17%. Ettårsöverlevnaden för den obehandlade gruppen 13,3% i jämförelse med 27,1% för den behandlade (HR 0,27, KI 0,16 0,44, P<0,001). Medianöverlevnaden ökade från 5,4 till 6,7 månader. Trötthet vid 3 månaders uppföljning (quality of life assessment) I: 53,6% K: 38,5% p= 0,001 aptitförlust vid 3 månaders uppföljning (quality of life assessment) I: 43,9% K: 14,8% p=0,01 Global hälsostatus, kognitiv förmåga, emotionell funktion, ingen skillnad mellan de två grupperna. Generell livskvalitet visade ingen signifikant skillnad mellan grupperna. illamående vid 3 månaders uppföljning (quality of life assessment) I: 26,9% K: 8,2% p=0,01 3

4 Kommentarer (om de inkluderade studiernas resultat och kvalitet) För vilka effektmått har effekt påvisats? Incidens av hjärnmetastaser, överlevnad, toxicitet och livskvalitet. För vilka avgörande effektmått saknas kunskap? - Är frågan om biverkningar tillräckligt belyst av studierna? Är storleken av den påvisade effekten kliniskt relevant? Vilka är de viktigaste invändningar som uppkommit under arbetet med evidensgraderingar och som nedsätter vår tillit till resultatens validitet och relevans? Föreligger enbart en randomiserad studie. Skillnaden i överlevnad kan ha påverkats av att tumörspecifik behandling vid extrakraniell progress gavs oftare till patienter som hade fått profylaktisk hjärnbestrålning än till patienter i kontrollgruppen. Vilka problem kan finnas avseende valet av behandling i kontrollgruppen respektive vilken miljö eller system som studierna genomförts inom? Inga Är patienterna och sättet att ge behandlingen tillräckligt lika svenska förhållanden för att vi ska anse resultaten generaliserbara till svensk sjukvård (extern validitet)? 4

5 Summering av utfall från inkluderade studier Frågeställning: Incidens av hjärnmetastaser, överlevnad, toxicitet och livskvalitet hos patienter med extensiv småcellig lungcancer som behandlas med profylaktiskt extern strålbehandling mot hjärnan Patientpopulation Patienter med spridd småcellig lungcancer (SCLC-ED) som svarat på kemoterapi efter 4-6 cykler Vårdmiljö: Klinisk studie Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt Relativ effekt Evidensstyrka (Hämtas från formulär för att sammanställa evidensstyrka som följer) Kommentarer A Incidens av symtomgivande hjänmetastaser 286 (1) 41% (417 =) 24%-enheter 59% Att ej utveckla hjärnmetastaser Måttlig (+++) Incidens är egentligen kumulativ incidens, alltså uppträdande av hjärnmetastaser under hela patientens återstående livstid. Incidens betyder ju annars oftast nya händelser under en definierad tidsperiod. B Överlevnad 286 (1) Ettårsöverlevnaden 13,3% obehandlat 27,1 % behandlat (27,13,3 =) 13,8%-enheter 104% HR 0,27 (KI 0,16 0,44) Måttlig (+++) Median sjukdomsfri överlevnad 12 veckor i obehandlade gruppen och 14,7 veckor i den behandlade gruppen C Biverkningar 286 (1) Trötthet vid 3 månaders uppföljning, 53,6% respektive 38,5% (quality of life assessment), 15,1%-enheter 39% Låg (++) aptitförlust vid 3 månaders uppföljning 43,9% respektive 14,8% (quality of life assessment), illamående vid 3 månaders uppföljning 26,9% respektive 8,2% (quality of life assessment) 29,1%-enheter 18,7%-enheter 197% 228% 5

6 Evidensformulär för effektmått A Effektmått: Incidens av symtomgivande hjärnmetastaser Ingående studier: RCT Utgångsvärde ( ) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 1 Antal pt: 286 Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Patienter över 75 år är ej med i analysen samt är väldigt få patienter med PS 2 i studien (endast 26 patienter totalt) vilket påverkar tolkningen av överförbarheten till klinisk vardag. 6

7 Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se över påbörjade studier. Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering Endast en studie 7

8 Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Förekomsten av enbart en välgjord randomiserad studie resulterar i att evidensstyrkan blir måttlig och ej hög. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Nej Evidensstyrka för Effektmått A Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 8

9 Evidensformulär för effektmått B Effektmått: Överlevnad Ingående studier: RCT Utgångsvärde ( ) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 1 Antal pt: 286 Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Patienter över 75 år är ej med i analysen samt är väldigt få patienter med PS 2 i studien (endast 26 patienter totalt) vilket påverkar tolkningen av överförbarheten till klinisk vardag. 9

10 Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Ej aktuellt Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se över påbörjade studier. Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering Endast en studie. 10

11 Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Andelen patienter som fick ytterligare tumörspecifik behandling (kemoterapi, strålbehandling eller bådadera) vid extrakraniell progress var högre för patienter som hade fått profylaktisk hjärnbestrålning (68 respektive 45,1%). Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Nej Evidensstyrka för Effektmått B Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 11

12 Evidensformulär för effektmått C Effektmått: Biverkningar Ingående studier: RCT Utgångsvärde ( ) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 1 Antal pt: 286 Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Stort bortfall vid uppföljning av biverkningar efter 3 månader. 54,5% deltog i uppföljningen (intervention 57,5%, kontroll 51,3%) Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Patienter över 75 år är ej med i analysen samt är väldigt få patienter med PS 2 i studien (endast 26 patienter totalt) vilket påverkar tolkningen av överförbarheten till klinisk vardag. 12

13 Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Ej aktuellt Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se över påbörjade studier. Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering Endast en studie. 13

14 Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Nej Evidensstyrka för Effektmått C Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 14

15 Dokumentation av litteratursökning Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: Ämne: Person med spridd småcellig lungcancer som svarat på kemoterapi- Profylaktisk extern strålbehandling mot hjärnan (rad C15) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Carcinoma, Small Cell 2. MeSH Lung Neoplasms explode 3. MeSH Small Cell Lung Carcinomas 4. (1 AND 2) OR 3 5. MeSH Cranial Irradiation, this term only 6. 4 AND 5 MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Ämne: Person med spridd småcellig lungcancer som svarat på kemoterapi- Profylaktisk extern strålbehandling mot hjärnan (rad C15) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Carcinoma, Small Cell ( ) AND Lung neoplasms[mesh] 2. MeSH Small Cell Lung Carcinoma (2009) 3. 1 OR 2 4. MeSH "Cranial Irradiation"[Mesh:NoExp] 5. 3 AND 4 MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts 15

16 Exkluderade studier av intresse (t ex SÖ som ej har tillräckligt god kvalitet) # Titel, författare, årtal Ej relevant Bristande intern validitet Bristande extern validitet

17 Referenser 1. Slotman, B, Faivre-Finn, C, Kramer, G, Rankin, E, Snee, M, Hatton, M, et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2007; 357(7): Slotman, BJ, Mauer, ME, Bottomley, A, Faivre-Finn, C, Kramer, GW, Rankin, EM, et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive disease smallcell lung cancer: short-term health-related quality of life and patient reported symptoms: results of an international Phase III randomized controlled trial by the EORTC Radiation Oncology and Lung Cancer Groups. J Clin Oncol. 2009; 27(1):