Nationella riktlinjer för diabetesvård. Arbetsdokument: Graviditet vid känd diabetes

Transkript

1 Nationella riktlinjer för diabetesvård Arbetsdokument: Graviditet vid känd diabetes

2 Arbetsdokument: Nationella riktlinjer för diabetsvård graviditet vid känd diabetes Arbetsdokumentet är resultatet av litteratursökning utifrån tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillstånds- och åtgärdsparen. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på Litteraturen till det vetenskapliga underlaget identifierades via systematisk informationssökning i minst två vetenskapliga databaser, manuell genomgång av referenslistor till relevanta studier och översikter, och genom kontakt med experter inom området. Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel.

3 Rad: F11 Tillstånd: Diabetes, graviditetsplanering Åtgärd: Multivitamin inklusive folsyra Tabellering av inkluderade studier FÖRFATT ARE, ÅR Correa 2003 [1] STUDIE- DESIGN Casecontrol Retrospektiv kohortstudie PATIENT- POPULATION Alla kvinnor med som fött missbildade barn, åren st (79 kvinnor med diabetes) Matchade kontroller (33 kvinnor med diabetes) Fall och kontroller skiljde sig ej med avseende på ras, ålder, utbildning, rökning eller alkoholbruk. EXPONERING EFFEKT-MÅTT A EFFEKT-MÅTT B Diabetes Multivitamintillägg innan och under graviditeten Diabetes Prevalens av diabetes hos mödrarna var 0-17 % beroende på typ av defekt Prevalens av diabetes hos mödrarna var 1 % bland kontrollerna Sex typer av missbildningar var associerade med maternell diabetes: Hydrocefalus OR 3,96 (1,81 8,71) Hjärtmissbildn: - utflödesdef OR 3,70 (1,25 9,13) - septumdefekter OR 2,99 (1,10 6,99) Defekter i andningsvägarna OR 6,13 (2,33 16,14) Pylorusstenos OR 2,40 (1,10 5,25) Anal atresi/stenos OR 4,32 (1,50 12,47) Multivitamin Risken för hjärtmissbildningar var signifikant högre för barn till kvinnor som hade diabetes och som inte använt multivitamintillskott. OR 3,93 (1,79 till 8,93) för alla sex missbildningar - vid diabetes - utan vitaminer Denna överrisk sågs inte i gruppen kvinnor med diabetes som använt mulitvitaminpreparat. OR 0,15 (0,00 till 1,19) för alla sex missbildningar - vid diabetes - med vitaminer

4 Summering av effekt och evidensstyrka Fråga: Effekten av av multivitaminsubstitution Patientpopulation: Populationsbaserad kohort, kvinnor med diabetes och genomgången graviditet USA (Atlanta) Vårdmiljö: Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i kontrollgruppen (Range) Relative effekt (95 % CI) Absolut effekt (mean eller range) Evidensstyrka Alla diabetesrelaterade missbildningar OR 3,93 (1,79 till 8,93) OR 0,15 (0,00 till 1,19) Låg (++)

5 Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Graviditet (typ 1 och typ 2) Åtgärd: Multivitamintillägg innan och under graviditet. Effektmått: Missbildningar Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier: 1 Antal pt: 6307 Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Stor välgjord kontrollerad kohortstudie, nedgraderas därför på bristen av randomisering. Deltagarna intervjuade i efterhand (2 till 16 år efter grav) om man tog multivitamintillägg eller inte, vilket är en nackdel. Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Endast en studie. Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Få deltagare med diabetes och breda konfidensintervall Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Uppgraderas på basen av stor behandlingseffektn, dvs skillnaden mellan de två OR Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+)

6 Referenser 1. Correa, A, Botto, L, Liu, Y, Mulinare, J, Erickson, JD. Do multivitamin supplements attenuate the risk for diabetes-associated birth defects? Pediatrics. 2003; 111(5 Part 2):

7 Rad: F12 Tillstånd: Diabetes, graviditet Åtgärd: Förbättrad glukoskontroll Tabellering av inkluderade studier FÖRFATT ARE, ÅR Jensen (2004) [1] STUDIE- DESIGN Prospektiv kohortstudie baserat på nationellt register Danmark PATIENT-POPULATION Kvinnor med typ 1 diabetes som vårdats under sin graviditet antingen vid universitetssjukhus eller länssjukhus (motsv) 990 kvinnor (1218 grav) EXPONERI EFFEKT-MÅTT A EFFEKT-MÅTT B ÖVRIGT NG Diabetes Missbildning Stort barn (LGA) HbA1c Typ 1 5,0 % (61/1218) 62,5 % (761/1218) RR 1,7 (1,3 till 2,2) Data jämfördes med nationella data för bakgrundspopulationen Bakgrundspopulationen 2,8 % Absolut riskökning 2,2 % p<0,001 Bakgrundspopulationen 10,0 % (uppskattat värde) Absolut riskökning 52,5 % Negativt utfall (perinatal död/missbildning) HbA1c före grav 8,0 (7,3 9,1) 3:e trim 7,1 (6,5 7,9) Normalt graviditets-utfall HbA1c före grav 7,6 (6,8 8,1) 3:e trim 6,7 (6,2 7,4) Evers (2004) [2] Prospektiv kohortstudie baserat på aktiv rekrytering Holland Kvinnor med typ 1 diabetes som vårdats under sin graviditet vid något av Hollands 118 sjukhus 364 kvinnor (bortfall 41 st) Data jämfördes med nationella Typ 1 8,8 % (5,7-11,9) RR 3,4 (2,4 till 4,8) Bakgrundspopulationen 2,6 % Absolut riskökning 45,1 % (39,7 50,5) RR 4,5 (4,0 till 5,19) Bakgrundspopulationen 10,0 % Absolut riskökning 35,1 % p = 0,005 resp p < 0,001 HbA1c första trim 6,5 ±1,0 HbA1c tredje trim 6,2 ±1,1

8 DCCT (1996) [3] Kontrollerad multicenter studie. Deltagarna randomiserades till intensiv (fyrdos) alt konventionell (tvådos) behandling. USA data för bakgrundspopulationen Kvinnor som blev gravida under DCCT-studiens gång. 94 kvinnor i intensivgruppen och 86 i konventionella gruppen blev gravida. Totalt 270 graviditeter. Alla kvinnor behandlades med fyrdos under graviditeten. Typ 1 diabetes Intensiv/konventionell behandling. 6,2 % 1 fall med missbildning av 135 grav (0,7 %) i intensivgruppen 8 fall med missbildningar av 135 grav (5,9 %) i konv grp p=0,06 Intensiv HbA1c vid koncept 7,4 ±1,3 HbA1c under grav 6,6 ±0,8 Konventionell HbA1c vid koncept 8,1 ±1,7 HbA1c under grav 6,6 ±1,3 Dunne (2003) [4] Retrospektiv kohortstudie i UK 5 specialiserade MVC 182 kvinnor med typ 2 diabetes som varit gravida under åren Specialicerade MVC med diabetesteam. Jämfördes med bakgrundsdata från West Midlands samt England/Wales. Typ 2 diabetes 98,9 per 1000 (18/182) Bakgrundspop 8,5 per ,85 % 32 % av barnen var LGA (> 90 percentil) 5,6 % vägde > 4,5 kg 10,5 % av barnen var SGA 33 % värde inom normalområdet 38 % upp till 30 % högre än övre normalgränsen 29 % mer än 30 % högre än övre normalgränsen 82 % av alla negativa utfall inträffade de båda grupperna med HbA1c högre än det övre normalgränsen Summering av effekt och evidensstyrka

9 Fråga: Förbättrad metabol kontroll Patientpopulation: Gravida kvinnor med typ 1 och typ 2 diabetes Vårdmiljö: Sjukhuskliniker Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i kontrollgruppen (Range) Relative effekt (95% CI) Absolut effekt (mean eller range) Evidensstyrka Missbildningar 1536 (3) 0,85-2,8 % 2,2 9,4 % Måttlig (+++) Stora barn (> 90 percent) 1536(3) 10 % 22 52,5 % Måttlig (+++)

10 Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Graviditet (typ 1 och typ 2) Åtgärd: Metabol kontroll Effektmått: Stora barn Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier: 3 Antal pt: 1536 Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Inga studier är randomiserade (DCCT ej med i beräkningen). Populationsdata tjänar som kontroll. Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Jämför med bakgrundspopulationen. Definition av missbildningar ej tydigt angiven. Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Även om inga randomiserade studier finns så är studierna ganska stora och resultaten homogena. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++)

11 Mycket låg (+) Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Graviditet (typ 1 och typ 2) Åtgärd: Metabol kontroll Effektmått: Missbildningar Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier: 3 Antal pt: 1536 Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Inga studier är randomiserade (DCCT ej med i beräkningen). Populationsdata tjänar som kontroll. Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Jämför med bakgrundspopulationen. Definition av missbildningar ej tydigt angiven. Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Även om inga randomiserade studier finns så är studierna ganska stora och resultaten homogena. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej

12 Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Referenser 1. Jensen, DM, Damm, P, Moelsted-Pedersen, L, Ovesen, P, Westergaard, JG, Moeller, M, et al. Outcomes in type 1 diabetic pregnancies: a nationwide, population-based study. Diabetes Care. 2004; 27(12): Evers, IM, de Valk, HW, Visser, GH. Risk of complications of pregnancy in women with type 1 diabetes: nationwide prospective study in the Netherlands. BMJ. 2004; 328(7445): Pregnancy outcomes in the Diabetes Control and Complications Trial. Am J Obstet Gynecol. 1996; 174(4): Dunne, F, Brydon, P, Smith, K, Gee, H. Pregnancy in women with Type 2 diabetes: 12 years outcome data Diabet Med. 2003; 20(9):734-8.

13 Rad: F13 Tillstånd: Diabetes, graviditet Åtgärd: Egenmätning av blodglukos under graviditet Tabellering av inkluderade studier Författare, år Manderson 2003 [1] STUDIE- Design Randomise rad, kontrollerad studie. Patient-population Intervention Effekt-mått A HbA1c 31 kvinnor med typ?-diabetes som mätte blodsocker preprandiellt 30 kvinnor mätte postprandiellt. Nordirland. Preprandiell blodsockermätning versus Postprandiell blodsockermätning före frukost + en timme efter måltid. Effekt-mått B Effekt-mått C Effekt-mått D Övrigt Uppnått målvärde blodsocker Preprandiell 30,3 % Postprandiell 55,5 % p<0,001 Preeclampsi Preprandiell 6/31 (21 %) Postprandiell 1/30 (3 %) p=0,048 Neonatal hypoglykemi Makrosomi Preprandiell 9/31 (29 %) Postprandiell 4/30 (13,3 %) p=0,35 de Veciana 1995 [2] Randomise rad, kontrollerad studie. 33 kvinnor med typ 1-diabetes som mätte blodsocker preprandiellt 33 kvinnor mätte Målsättning: fastvärde 3,3-5,0 mmol/l preprandiella värden 3,3-5,9 mmol/l postprandiella värden < 7,8 mmol/l. Preprandiell blodsockermätning versus Postprandiell blodsockermätning Preprandie ll Initialt 8,6 % Preprandiell 7/33 (21 %) Preprandiell 12/33 (36 %)

14 postprandiellt. USA. före frukost + 1 timme efter måltid. Målsättning: fastvärde 3,3-5,0 mmol/l preprandiella värden 3,3-5,9 mmol/l postprandiella värden < 7,7 mmol/l. 3:e trim 8,1 % Postprandi ell Initialt 8,9 % 3:e trim 6,5 % p=0,006 Postprandiell 1/33 (3 %) p=0,05 Postprandiell 3/33 (9 %) p=0,01 Summering av effekt och evidensstyrka Fråga: Effekten av blodsockermätning efter måltid jämfört med före måltid Patientpopulation: Gravida insulinbehandlade kvinnor med typ 1-diabetes Vårdmiljö: Specialistklinik Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i kontrollgruppen (Range) Relative effekt (95% CI) Absolut effekt (mean eller range) Evidensstyrka Uppnådd målsättning för metabol kontroll -glukos 61(1) 30,3 % + 20,2 % Låg (++) Metabol kontroll HbA1c 66 (1) Diff 0,5 % - 1,9 %-enhet Låg (++) Preeklampsi 61 (1) 21 % - 17 %-enheter Låg (++) Neonatal hypoglykemi 66 (1) 21 % - 17 %-enheter Låg (++) Makrosomi 127(2) % - 15,7 27 %- enheter Låg (++) Fler uppnår målet HbA1c sänkningen mer uttalad.

15

16 Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Graviditet (typ 1 och typ 2) Åtgärd: Mätning av blodsocker efter måltid under graviditeten Effektmått: Makrosomi Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier: 2 Antal pt: 127 Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Randomiseringsförfarandet har ej kunnat värderas. Oblindat. Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Signifikant utfall bara i en av två studier, men effekter åt samma håll. Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Inte svensk mödravårdsrutin. Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Studierna små. Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej

17 Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Graviditet (typ 1 och typ 2) Åtgärd: Mätning av blodsocker efter måltid under graviditeten Effektmått: Metabol kontroll Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier: 2 Antal pt: 127 Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Randomiseringsförfarandet har ej kunnat värderas. Oblindade studier, bortfall, ITT? Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Oklart hur miljön motsvarar svensk MVC och specialist-mvc. Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Studierna små. Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier)

18 Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering: Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Graviditet (typ 1 och typ 2) Åtgärd: Mätning av blodsocker efter måltid under graviditeten Effektmått: Neonatal hypoglykemi Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier: 1 Antal pt: 66 Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Randomiseringsförfarandet har ej kunnat värderas. Oblindat, bortfall, ITT? Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Endast en studie.

19 Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Oklart hur miljön motsvarar den svenska vårdmiljön. Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Endast en mycket liten studie. Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Graviditet (typ 1 och typ 2) Åtgärd: Mätning av blodsocker efter måltid under graviditeten Effektmått: Preeklampsi Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier: 1 Antal pt: 61 Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Randomiseringsförfarandet har ej kunnat värderas. Oblindat, bortfall, ITT?

20 Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Endast en studie. Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Oklart hur miljön motsvarar den svenska vårdmiljön. Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Endast en mycket liten studie. Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering: Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Referenser 1. Manderson, JG, Patterson, CC, Hadden, DR, Traub, AI, Ennis, C, McCance, DR. Preprandial versus postprandial blood glucose monitoring in type 1 diabetic pregnancy: a randomized controlled clinical trial. Am J Obstet Gynecol. 2003; 189(2):

21 2. de Veciana, M, Major, CA, Morgan, MA, Asrat, T, Toohey, JS, Lien, JM, et al. Postprandial versus preprandial blood glucose monitoring in women with gestational diabetes mellitus requiring insulin therapy. N Engl J Med. 1995; 333(19):

22 Rad: F21 Tillstånd: Typ 1-diabetes, graviditet Åtgärd: Fortsatt behandling med insulin detemir Tabellering av inkluderade studier 1 Mathiesen ER et al 2012 [1] RCT # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Kvinnor med typ 1 diabetes med insulin (oavsett regim) sen minst 12 mån som planerade graviditet (HbA1c ±9,0%) eller med singelgraviditet i vecka 8- Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna K: 158 kvinnor (83 i tidig graviditet och 75 före graviditet). Randomiserades till NPH sc lika många gånger per dygn som man hade sitt basalinsulin före Effektmått A HbA1c K: 6,33% I1: 6,27% Mean diff - 0,06 (CI95% -0,21 till 0,08) Randomiserade före grav: K: 6,19% K: Mean rate 1,2 (episoder per år) I1: Mean rate 1,1 (episoder per år) Mean rate ratio: 0,82 (CI95% 0,39- Effektmått C Retinopati (försämring) K: 8,9% I1: 7,9% (rapporteras som similar ) Effektmått B Allvarlig hypoglykemi Effektmått D Makrosomi (>4000 g) K: I1: Effektmått E Komposit endpoint (SGA, LGA, preterm delivery, early fetal death, perinatal and neonatal mortality, major malformations) K: I1: Övrigt Fler SAE rapporterades i detemirgruppen (40 vs 31%). 3 fall av ketoacidos (detemirgruppen). Det anges att fetala och perinatala effekter

23 12. randomisering. Insulin aspart måltidsinsulin. I1: 152 kvinnor (79 i tidig graviditet och 73 före graviditet). Randomiserades till detemir sc lika många gånger per dygn som man hade sitt basalinsulin före randomisering. Ingen skillnad i baslinjedata. Medelålder 30 år, BMI knappt 25, diabetesduration drygt 12 år. HbA1c 7%. I1: 6,11% Mean diff - 0,07 (CI95% -0,29 till 0,15) Randomiserade i tidig grav: K: 6,44% I1: 6,39% Mean diff - 0,05 (CI95% -0,25 till 0,14) Andel som med HbA1c 6,0% i både vecka 24 och 36: K: 32% I1: 41% P=0,280 1,75; p=0,615) ska rapporteras separat. 2 Hod et al 2014[2] RCT Se studie 1 (Mathiesen et al 2012) K: Se studie 1 (Mathiesen et al 2012) I1: Se studie 1 (Mathiesen et al 2012) K: I1: K: I1: K: I1: K: 25,7% I1: 18,8% K: 66,2% I1: 62,7% Födelsevikt 3504 vs 3571 g (p=0,581)

24 Summering av effekt och evidensstyrka Effektmått Antal deltagare (antal studier), samt referens # enligt tabellen ovan Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ( (K I) / K ) A HbA1c 310 patienter (1 studie) 6,33 % 0,06% Relativ effekt 0, B Svår hypoglykemi (rate) C Försämring av retinopati 310 patienter (1 studie) 1,2 episoder per år 0,1 episoder per år 310 patienter (1 studie) 8,9% 7,9% Relativ effekt 0,11 ++ D -Makrosomi 287 nyfödda (1 studie) 25,7% 6,9% Relativ effekt 0, E -Komposit endpoint (perinatala) 287 nyfödda (1 studie) 66,2% 3,5% Relativ effekt 0,05 ++ Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) Relativ effekt 0, Data från den endast studien: mean relativ rate 0,82 CI95% 0,39-1,75)

25 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: HbA1c Antal Antal studier 1 Antal personer 310 Är studierna sammanfattade i SÖ nej Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Övriga kommentarer Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag Ja Ingen Inga Inga Ange ev. uppgradering Ej relevant Ej tillräckligt för avdrag Endast 1 studie Endast 1 studie Summering av evidensstyrka Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) eller Otillräckligt (+) vetenskapligt underlag +++ Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Svår hypoglykemi Antal Antal studier 1 Antal personer 310

26 Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign nej Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Övriga kommentarer Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag inga inga inga inga Ange ev. uppgradering Endast 1 studie Endast 1 studie Summering av evidensstyrka Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) eller Otillräckligt (+) vetenskapligt underlag +++ Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Försämring av retinopati Antal Antal studier 1 Antal personer 310 Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++)

27 Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Övriga kommentarer Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Ange ev. avdrag Vissa Ingen Delvis otillräcklig diagnosmetod (inte alla hade fundusfoto) (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Endast 1 studie Bekymmersam heterogenitet (-1) (ej avdrag) Typ och Vissa problem (eventuellt avdrag) Vissa allvarlighetsgrad Oprecisa data (-1) rapporteras ej. Få -1 data. (ej avdrag) Inga Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 Endast 1 studie Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering Ej relevant Summering av evidensstyrka Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) eller Otillräckligt (+) vetenskapligt underlag ++ Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Makrosomi (>4000 g) Antal Antal studier 1 Antal personer 287 nyfödda Är studierna sammanfattade i SÖ nej Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ange ev. avdrag Ja Ej tillräckligt för avdrag

28 Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Övriga kommentarer Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ingen Inga Inga Ange ev. uppgradering Ej relevant Endast 1 studie Endast 1 studie Summering av evidensstyrka Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) eller Otillräckligt (+) vetenskapligt underlag +++ Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Antal studier 1 Komposit endpoint (SGA, LGA, preter delivery, early fetal death, perat and neonal mortality, major malformations) Antal Antal personer 287 nyfödda Är studierna sammanfattade i SÖ nej Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Ange ev. avdrag inga inga Överensstämmelse (ej avdrag) Endast 1 studie

29 Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Övriga kommentarer Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) -1 Oprecisa data (-1) (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) inga Ange ev. uppgradering Ej relevant Sammansatt utfallsmått med stora skillnader i antalet utfall för olika delar. Endast 1 studie Summering av evidensstyrka Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) eller Otillräckligt (+) vetenskapligt underlag ++ Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: , Uppdatering Ämne: NR Diabetes Typ 1- eller typ 2-diabetes, graviditet - Behandling med insulin glulisin eller insulin detemir (rad F21) Sökning gjord av: Edith Orem/Christian Linders På uppdrag av: Per-Olof Olsson/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 2013 års resultat inom parentes 1. MeSH "Pregnancy in Diabetics"[MeSH] (10703) FT pregnan*[tiab] AND (diabetes[tiab] OR diabetic*[tiab]) (14439) OR 2. (19569) MeSH ("insulin glulisine" [Supplementary Concept]) OR "insulin detemir" [Supplementary Concept] 5. FT insulin glulisin*[tiab] OR Apidra OR insulin detemir[tiab] OR Levemir[tiab] (405) 474 (455) OR 5. (573) AND 6. (12) AND Filters: Publication date from 2008/01/01 i (9) Uppdatering 2014: Publication date from 7

30 2012/07/ SB 8. AND systematic[sb] (1) PT/FT randomized controlled trial[publication Type] OR (randomized[tiab] AND controlled[tiab] AND trial[tiab]) AND 10. (357565) - (2) Uppdatering 2014: #8 and Filters activated: Randomized Controlled Trial, Publication date from 2012/07/ NOT (9. OR 11.) Uppdatering 2014: Då sökningen bara gav 7 träffar (rad 8) inkluderades samtliga i det redovisade resultatet 1 (7 övriga studie- och publikationstyper) 7 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten PT = publication type **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Söksträng: (((("Pregnancy in Diabetics"[MeSH])) OR (pregnan*[tiab] AND (diabetes[tiab] OR diabetic*[tiab])))) AND (((("insulin glulisine"[supplementary Concept]) OR "insulin detemir"[supplementary Concept])) OR (insulin glulisin*[tiab] OR Apidra OR insulin detemir[tiab] OR Levemir[tiab])) Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: , Uppdatering Ämne: NR Diabetes Typ 1- eller typ 2-diabetes, graviditet - Behandling med insulin glulisin eller insulin detemir (rad F21) Sökning gjord av: Edith Orem/Christian Linder På uppdrag av: Per-Olof Olsson/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Databas/ Antal ref. **) 2013 års resultat inom parentes 1. MeSH MeSH descriptor: [Pregnancy in Diabetics] explode all trees 2. FT/TI, AB, KW pregnan*:ti,ab,kw and diabetes or diabetic*:ti,ab,kw (Word variations have been searched) (184) 203 (589) OR 2. (605) FT/TI, AB, KW "insulin glulisin*" or Apidra or "insulin detemir" or Levemir:ti,ab,kw (Word variations have been searched) (128) AND 4. (1: CDSR/0 DARE/0

31 HTA/0 Central/1) Uppdatering 2014 Publication Year from : HTA/1 Central/2 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Referenser 1. Mathiesen, ER, Hod, M, Ivanisevic, M, Duran Garcia, S, Brondsted, L, Jovanovic, L, et al. Maternal efficacy and safety outcomes in a randomized, controlled trial comparing insulin detemir with NPH insulin in 310 pregnant women with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2012; 35(10): Hod, M, Mathiesen, ER, Jovanovic, L, McCance, DR, Ivanisevic, M, Duran-Garcia, S, et al. A randomized trial comparing perinatal outcomes using insulin detemir or neutral protamine Hagedorn in type 1 diabetes. The journal of maternal-fetal & neonatal medicine : the official journal of the European Association of Perinatal Medicine, the Federation of Asia and Oceania Perinatal Societies, the International Society of Perinatal Obstet. 2014; 27(1):7-13. i Tidigare sökning gjordes

32 Rad: F22 Tillstånd: Typ 2-diabetes, graviditet Åtgärd: Fortsatt behandling med metformin Tabellering av inkluderade studier FÖRFATTAR E, ÅR Gutzin 2003 [1] Ekpebegh 2007 [2] STUDIE- DESIGN Systematisk översikt 3 prospektiva, 3 retrospektiva kohortstuder 3 case series 1 CCT 8 single center 2 multicenter Retrospektiv kohortstudie Sydafrika PATIENT- POPULATION Patienterna rekryterades från specialistkliniker (obstetrik eller endokrinologi). Majoriteten av patienterna hade typ 2 diabetes, men även kvinnor med typ 1 eller GDM inkluderades i fyra studier. Kvinnor i Cape Town, SA, högspec klinik. 379 graviditeter under 10 år, känd typ 2 diabetes, enkelbörd, graviditet som gått mer än 24 v INTERVENTION EFFEKT-MÅTT A EFFEKT-MÅTT B Allvarliga missbildningar Neonatal död Behandling med 10 studier (31/471 6 studier orala antidiabetika exponerade, (33/209 exponerade, under tidig graviditenerade) 79/1344 ej expo- 33/251 ej exponerade) Preparat som använts OR 1,05 OR 1,16 var: (0,65 1,70) (0,65 1,70) - klorpropamid (8) p = 0,8 p = 0,6 - tolbutamid (6) - glyburid (1) Metaanalys av - glipizid (2) bra studier: - acetohexamid (1) 4 studier (26/288 -glibenklamid (3) exp, 35/390 icke - metformin (5) exp patienter) - fenformin (3) Riskdifferens 0.0 (-0,04 0,05) p = 0,9 OAD (93) OAD med byte till insulin (249) Insulin hela graviditeten 5/88 (5,7 %) 5/248 (2 %) 0/30 (0 %) 125 per 1000 (11/88) 28 per 1000 (7/248) 33 per 1000 (1/30) EFFEKT- MÅTT C Preeklamp si ÖVRIGT Metabol kontroll/hba1c Metabol kontroll redovisades i varierande grad i studierna. Vissa studier angav endast icke tillfredsställande kontroll. Några redovisar HbA1c, som dock ej skiljde mellan exponerade eller icke exponerade. Nivån 8,2 8,8 % 1:a trim 7,1 3:e trim 6,2 Diff 0,9 % 1:a trim 7,4 3:e trim 6,3 Diff 1,1 % 1:a trim 7,9

33 Hughes 2006 [3] Hellmuth 2000 [4] Retrospektiv kohortstudie Nya Zeeland Retrospektiv kohortstudie Danmark Kvinnor med typ 2 diabetes som förlösts vid högspec klin graviditeter varav 93 exponerats för metformin av dessa fick 32 metf fram till förlossningen och 23 hade metformin hela graviditeten Alla kvinnor med antingen GDM eller typ 2 diabetes som förlösts vid Rigshospitalet totalt 118 kvinnor varav 48 med typ 2 diabetes 42 kvinnor som fått insulinbehandling tjänade som kontroller (37) 3:e trim 5,5 Diff 2,4 % Metformin (93) 7 % 3 % 13 % 1:a trim 8,3 6/93 3/93 12/93 3:e trim 6,0 Ej metformin (121) Metformin (50) Sulfonylurea (69) Insulin (43) 13 % 13/121 6 % 3/50 1 % 1/69 7 % 3/42 2 % 2/121 8 % 4/50 0 0/69 2,3 % 1/43 14 % 17/ % 16/50 7 % 5/68 10 % 4/42 Diff 2,3 % 1:a trim 7,5 3:e trim 6,2 Diff 1,3 % Summering av effekt och evidensstyrka Fråga: Effekten av användningav orala antidiabetika under graviditet? Patientpopulation: Kvinnor med huvudsakligen typ 2 diabetes, hela världen. Vårdmiljö: Specialistkliniker, öppenvård Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i kontrollgruppen (Range) Relative effekt (95% CI) Absolut effekt (mean eller range) Evidensstyrka

34 Allvarliga missbildningar (14) 6,4 % Neonatal död 945 (9) 8,3 % Preeklampsi 374(2) 12,9 % OR 0,92 (0,56, 1,28) OR 1,23 (0,78, 1,67) OR 1,25 (0,66, 1,84) -0,5 % Mycket låg (+) 1,7 % Mycket låg (+) 2,8 % Mycket låg (+)

35 Evidensstyrka enligt GRA Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Graviditet (typ 2) Åtgärd: Behandling med orala antidiabetika under graviditet Effektmått: Allvarliga missbildningar Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier: 14 Antal pt: 2308 Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Inga studier är randomiserade. Mycket hög risk för confounding by indication Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Heterogenicitet i studier rörande större missbildningar. Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Flera äldre studier, ett flertal genomförda i länder med annan sjukvårdsmiljö. Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Metabol kontroll är ofullständigt redovisad i flertalet publikationer vilket gör resultaten svårtolkade. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+)

36 Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Graviditet (typ 2) Åtgärd: Behandling med orala antidiabetika under graviditet Effektmått: Neonatal död Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier: 9 Antal pt: 945 Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Inga studier är randomiserade. Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Heterogenicitet i studier rörande neonatal död. Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Flera äldre studier, ett flertal genomförda i länder med annan sjukvårdsmiljö. Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Metabol kontroll är ofullständigt redovisad i flertalet publikationer vilket gör resultaten svårtolkade. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Graviditet (typ 2)

37 Åtgärd: Behandling med orala antidiabetika under graviditet Effektmått: Preeklampsi Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier: 2 Antal pt: 374 Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Ingen av studierna är randomiserade. Metabol kontroll redovisas endast i den ena studien. Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Flera äldre studier, ett flertal genomförda i länder med annan sjukvårdsmiljö. Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Metabol kontroll är ofullständigt redovisad i den ena publikationen vilket gör resultaten svårtolkade. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: , Uppdaterad Ämne: NR Diabetes Typ 2-diabetes och graviditet - Fortsatt behandling med metformin (rad F22)

38 Sökning gjord av: Edith Orem/Christian Linders På uppdrag av: Per-Olof Olsson/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 2013 års resultat inom parantes 1. MeSH "Diabetes Mellitus, Type 2"[Mesh] AND ("Pregnancy in Diabetics"[Mesh] OR "Pregnancy"[Mesh]) 2. FT pregnan*[tiab] AND (diabetes type 2[tiab] OR type 2 diabetes[tiab]) (1715) 1893 (1069) OR 2. (2384) MeSH "Metformin"[Mesh] (5992) FT metformin[tiab] OR Glucophage[tiab] OR Glumetza[tiab] OR Dimethylguanylguanidine[tiab] (7848) OR 5. (8976) AND 6. (86) AND Filters: Publication date from 2008/01/01 i (38) Uppdatering 2014: Filters activated: Publication date from 2012/07/ SB 8. AND systematic[sb] 17 (3) Uppdatering 2014: #8 Filters activated: Systematic Reviews, Publication date from 2012/07/ PT/FT randomized controlled trial[publication Type] OR (randomized[tiab] AND controlled[tiab] AND trial[tiab]) AND (357685) - (2) Uppdatering 2014: #8 and Filters activated: Randomized Controlled Trial, Publication date from 2012/07/ NOT (9. OR 11.) 3 (33 övriga studie- och publikationstyper) Uppdatering *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten PT = publication type **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Söksträng: (((("Diabetes Mellitus, Type 2"[Mesh] AND ("Pregnancy in Diabetics"[Mesh] OR "Pregnancy"[Mesh]))) OR (pregnan*[tiab] AND (diabetes type 2[tiab] OR type 2 diabetes[tiab])))) AND ((("Metformin"[Mesh])) OR (metformin[tiab] OR Glucophage[tiab] OR Glumetza[tiab] OR Dimethylguanylguanidine[tiab]))