Nationella riktlinjer för diabetesvård. Arbetsdokument: Komplikationer

Transkript

1 Nationella riktlinjer för diabetesvård Arbetsdokument: Komplikationer

2 Arbetsdokument: Nationella riktlinjer för diabetsvård komplikationer Arbetsdokumentet är resultatet av litteratursökning utifrån tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillstånds- och åtgärdsparen. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på Litteraturen till det vetenskapliga underlaget identifierades via systematisk informationssökning i minst två vetenskapliga databaser, manuell genomgång av referenslistor till relevanta studier och översikter, och genom kontakt med experter inom området. Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel.

3 Rad: E01 och E02 Tillstånd: Typ 2-diabetes utan retinopati Åtgärd: Ögonbottenfoto vartannat år (rad E01) Ögonbottenfoto vart tredje år (rad E02) Tabellering av inkluderade studier Författare år Studiedesign Population Intervention Effektmått A Effektmått B Resultat Kommentar Tung T-H 2006 [1] Prospektiv 3-årig us av egen population. Markovs simuleringsmodell. Ögb fotograferingar Community-based typ 2 (WHO klassifikation) 725/971 pat Duration minst 6 år, (Medelduration saknas) HbA1c omkring 7 % Ögb-us + ögb-foto vid minst två tillfällen Antal år utan DR Antal år utan synhotande DR 11.5 år (95 % CI: ) utan DR 14.5 år (95 % CI: ) utan synhotande DR Hög validitet Egna data från en prospektiv studie inkluderas i simuleringsmodell Diabetes enligt WHOs nya kriterier Younis N 2003 [2] Systematisk screening inom ramen för The Liverpool Diabetic Eye Study screening programme. Ögb fotograferingar Community-based GP-behandlade typ 2 diabetiker 4770/7158 patienter utan synhotande DR, fotograferingar 73 % utan retinopati vid baseline Medelduration c:a 3 år Ögb foto vid minst två tillfällen Antal år utan DR Kumulativ incidens synhotande DR beroende på duration Utan DR tar det 5.4 år (95 %CI ) att utveckla DR vid <10 års duration är 3- års kumulativa incidens för synhotande DR 0.7 % (95 %CI ) Hög validitet Prospektiv med stor mängd obervationer

4 Hansson- Lundblad 1997 [3] Retrospektiv 4- årig us Ögb fotograferingar Community-based Remitterade personer med diabetes med kostbehandlad diabetes (117/127) 91 % utan DR vid baseline Medelduration c:a 3 år HbA1c 6-7 % Årlig ögb foto vid minst två tillfällen Antal patienter med DR efter 4 år Antal med synhotande DR efter 4 år 21 % DR 0 % synhotande DR Låg validitet Få patienter, dock mycket väl karakteriserade UKPDS 2001 [4] Prospektiv behandlingsstudie. Ögb fotograferingar /5102 patienter med nyligen diagnosticerad diabetes utan DR HbA1c omkring 7 % Ögb foto vid två tillfällen med 6 års mellanrum Antal patienter som utvecklade DR under 6 år Antal patienter utan DR som utvecklade synhotande DR under 6 år 41 % utvecklade åtminstone 1 microaneurysm i ett öga. 22 % minst 1 microaneurysm i båda ögonen. 19 fall (1.4 %) synhotande retinopati Hög validitet RCT som analyserats som kohortstudie Vijan 2000 [5] Markovs simuleringsmodell. Progress av retinopati utgår från år gamla original-studier (Wisconsin, UKPDS) Artificiell. Representativt urval av amerikanska personer med diabetes äldre än 40 år (NHANES III) Ögonundersökning Vinst i antal seende dagar stratifierat efter ålder och HbA1c Vid Hba1c 7 % är vinst i antal seende dagar mellan 2-7 beroende på ålder (75 jfr med 45) om man screenar varje jfr med vart tredje år. Måttlig validitet Simuleringsstudie Brown 2003 [6] Registerstudie. Data från Kaiser Permanente Northwest (KPNW) organisation. Ögb undersök patienter i en amerikansk vårdorganisation. Medelduration c:a 3 år HbA1c omkring 7.8 % Minst en ögonundersökning under en 2- årsperiod Durationsspe ci-fik prevalens bakgrundsret i-nopati Efter 5 års duration var prevalensen 10 % för KPNW (varav 16 % var insulinbehandlade) jfr med 30 % för ickeinsulinbehandlade typ 2 i WESDR Måttlig validitet Rutinögonundersökningar

5 ningar Efter 10 års duration 25 % jfr 50 %. Diabetesdiagnos ställdes 4 år tidigare i KNWP jfr WESDR. Summering av effekt och evidensstyrka Fråga: Screening-intervall för DR Patientpopulation: Typ-2 utan retinopati Vårdmiljö: Samtliga Effektmått Antal deltagare (antal studier) År (95 % CI) Relativ effekt Absolut effekt Evidensstyrka Kommentarer Antal år utan DR 7195 (2) 11.5 ( ) 5.4 ( ) Måttlig (+++) Stor prospektiva observationsstudier med 75 % respektive 63 % uppföljda Fråga: Screening-intervall för DR Patientpopulation: Typ-2 utan retinopati Vårdmiljö: Samtliga Effektmått Antal deltagare (antal studier) Andel ( %) Relativ effekt Absolut effekt Evidensstyrka Kommentarer DR efter 4-6 års duration 1333 (2) 21 % Låg (++) Olika studiestorlek och något olika uppföljningstid

6 22 % men likartade resultat Synhotande DR efter 4-6 års duration 0 % (0/117) 1.4 % (19/1333) Låg (++) Olika studiestorlek och något olika uppföljningstid men likartade resultat Fråga: Screening-intervall för DR Patientpopulation: Typ-2 utan retinopati Vårdmiljö: Samtliga Effektmått Antal deltagare (antal studier) antal dagar Relativ effekt Absolut effekt Evidensstyrka Kommentarer Vinst antal seende dagar ögb-foto 2- årsinterall jfr med 3-årsintervall 1 simuleringsstu die Fråga: Screening-intervall för DR Patientpopulation: Typ-2 utan retinopati Vårdmiljö: Samtliga 2-7 Låg (++) Simuleringsstudie baserad på resultat från två äldre studier av hög kvalitet Effektmått Antal deltagare (antal studier) Andel DR ( %) efter 5 år Relativ effekt Absolut effekt Evidensstyrka Kommentarer Prevalens bakgrundsretinopati i förhållande till duration vid typ 2 diabetes enl WHO jfr innan 6993 (1) 10 % vid WHOdiagnos jfr med 30 % vid tidigare diagnos Låg (++) Diagnos enligt WHO fångar fler personer med diabetes tidigare

7 Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Typ 2-diabetes Åtgärd: Ögonbottenundersökning Effektmått: Antal år utan DR Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier X Annan X Antal studier: 2 Antal pt: = 7195 (Tung 2006, Younis 2003) Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Studiedesign i sig motiverar väl inte full poäng (måttlig +++). Ytterligare nedgradering ej aktuell. Studierna är prospektiva med stora patientantal, 75 % respektive 63 % har följts upp. Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Den tid det tar för att utveckla diabetesretinopati är 11.5 år i studie 1, 5.4 år i studie 2. Studie 1, som är utförd senare och baserar diabetesdiagnosen på nya WHO-kriterier, har betydligt bredare konfidensintervall än studie 2 som har betydligt fler observationer. Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Konfidensintervallets bredd kan inte nedgradera här också. Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Inga problem Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg?

8 Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Två stora och oberoende observationsstudier med många observationer som har justerats för de viktigaste faktorerna som kan ge missvisande resultat. Resultaten är likartade för de två studierna. Låg (++) Mycket låg (+) Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Typ 2-diabetes Åtgärd: Ögonbottenundersökning Effektmått: Durationsspecifik prevalens bakgrundsretinopati Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier X Antal studier: 1 Antal pt: 6993 (Brown 2003) Studiedesign ger medelhög evidens Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Registerstudie som jämför sina resultat med gammal amerikansk populationsstudie Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Endast en studie

9 Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Amerikansk registerstudie från en population i ett försäkringssystem. Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Inga problem Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Med tanke på utgångspunkten tycker jag det är relevant att minska totalt ett steg Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Endast en observationsstudie med historiska kontroller Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Typ 2 diabetes Åtgärd: Ögonbottenundersökning Effektmått: Antal patienter med DR och synhotande DR efter 4 och 6 år Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier: 2 Antal pt: 1333 Den ena studiedesignen medelhög evidens, den andra låg. UKPDS var en RCT-studie beträffande diabetesbehandling men inte avseende ögonbottenförändringar där den var en kohortstudie. (UKPDS 2001, Hansson-Lundblad 1997) Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Observationsstudier Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering:

10 Båda studierna redovisa typ 2-diabetiker med HbA1c omkring 7 %. I den ena studien enbart kostbehandlade med medelduration 3 år och 4 års uppföljning, i den andra nydiagnosticerade patienter och 6 års uppföljning. Patientantalet c:a 100 respektive Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Få fall av synhotande retinopati. Inga i den mindre studien. 16 i den större. Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Inga problem Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) synhotande DR Mycket låg (+) Låg (++) Låg till måttlig med tanke på observationsstudier med mkt få händelser för Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Typ 2 diabetes Åtgärd: Ögonbottenundersökning Effektmått: Vinst antal seende dagar vid 2- jämfört med 3-årsintervall för ögb-us Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier Övrig simuleringsstudie Antal studier: 1 Antal pt: Ej aktuellt (Vijan 2000) Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Studiedesign tillåter högst medelhög evidensstyrka (+++)

11 Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Endast en studie vars beräkningar baseras på två stora studier av hög kvalitet, dock äldre. Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Simuleringsstudie av mycket god kvalitet men som bygger på äldre material Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Inga problem Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Möjligen finns skäl till nedgradering eftersom det bara rör sig om en studie och den är simulerad Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Eventuellt Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) (Mycket låg till låg) Litteratursökning Pubmed Diabetesretinopati uppdatering av tidigare sökningar Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. (Diabetic Retinopathy[MeSH] OR diabetic retinopathy[tiab]) AND systematic[sb] 2. 1 AND Limits: Entrez Date from 2007/09/ "Diabetes Mellitus, Type 2"[MeSH] Den ursprungliga sökningen gjordes , men för att vara säker på att ingenting missats begränsas denna sökning från , dvs en månads överlappning mellan sökningarna

12 4. Diabetes type 2[tiab] OR type 2 diabetes[tiab] OR Diabetic Retinopathy[MeSH] retinopathy[tiab] OR STDR[tiab] OR (diabetes[tiab] AND retinopathy[tiab]) OR Mass Screening[MeSH] OR Vision Screening[MeSH] 10. Screening[tiab] OR fundus[tiab] OR examination[tiab] OR photography[tiab] OR AND 8 AND AND Limits: Entrez Date from 2007/04/ AND systematic[sb] screening interval[tiab] OR Time Factors[MeSH] OR interval[tiab] OR intervals[tiab] OR screening procedure[tiab] OR every year[tiab] OR every other year[tiab] OR examination intervals[tiab] OR examination interval[tiab] AND 15 9 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) Tiab= söker i title- och abstractfälten 1287 Referenser 1. Tung, TH, Chen, SJ, Shih, HC, Chou, P, Li, AF, Shyong, MP, et al. Assessing the natural course of diabetic retinopathy: a population-based study in Kinmen, Taiwan. Ophthalmic Epidemiol. 2006; 13(5): Younis, N, Broadbent, DM, Vora, JP, Harding, SP. Incidence of sight-threatening retinopathy in patients with type 2 diabetes in the Liverpool Diabetic Eye Study: a cohort study. Lancet. 2003; 361(9353): Hansson-Lundblad, C, Agardh, E, Agardh, CD. Retinal examination intervals in diabetic patients on diet treatment only. Acta-Ophthalmol-Scand. 1997; 75(3): Stratton, IM, Kohner, EM, Aldington, SJ, Turner, RC, Holman, RR, Manley, SE, et al. UKPDS 50: risk factors for incidence and progression of retinopathy in Type II diabetes over 6 years from diagnosis. Diabetologia. 2001; 44(2): Vijan, S, Hofer, TP, Hayward, RA. Cost-utility analysis of screening intervals for diabetic retinopathy in patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA. 2000; 283(7): Brown, JB, Pedula, KL, Summers, KH. Diabetic retinopathy: contemporary prevalence in a well-controlled population. Diabetes Care. 2003; 26(9): Ursprungliga sökningen gjordes

13 Rad: E03 Tillstånd: Diabetes Åtgärd: Årlig undersökning av albumin i urinen Tabellering av inkluderade studier Författare, år Mosca, 2003 [1] STUDIE- Design Biologisk variabilitet Inklusionsprover från RCT (Kalciumflödeshämmaren Lercanidipine) Patient-population Intervention Albuminutsöndring Typ 2 diabetes.med mild till måttlig hypertoni och stabil mikroalbuminuri. mer specifika patientdata saknas i artikeln. Eshöj, 1987 [2] Accuracy 54 patienter (28 kv & 28 M) med typ1 diabetes. Duration 15 (5 26) år Patienterna har lämnat timad natturin under tre konsekutiva dygn. AER och ACR har anlyserats. Stabilitetstest (23 patienter) prov sparades vid 4 o C, -20 o C och - 80 o C. Prov analyserades efter 8 h, 3 v, 2 och 3 månader. Fraktionerad 24 timmars dygnsurinsamling (morgon, dag, och natturin). Testmetod UAC och UACR analys Albuminutsöndring: 24 h 16 µg/min Morgon 14 µg/min Natt 11 Sensivitet & Specificitet vs golden standard VS UAER > 20 µg/min: Nattsamling UAC Sens 90 (82 98) % Spec 88 (79 Taget under tre konsekutiva dagar var den biologiska dag till dag variabiliteten vid mätning av timad över natt urinsamling var 25,7 % för UAER och 13,4% för UACR. Övrigt Stabilitetstesten indikerar att urin kan sparas i upp till 3 veckor vid 4 o C och upp till tre månader vid -80 o C.

14 från timad natturin samt morgonspotprov. Referensmetod UAER > 20 µg/min µg/min (p< 0,05 vs 24 h och morgon) 97) % UACR Sens 90 (82 98) % Spec 94 (88 100) % Morgonprov UAC: Sens 90 (82 98) % Spec 88 (79 97) % UACR Sens 76 (65 87) % Spec 97 (92 100) % Nathan, 1987 [3] Accuracy 10 friska frivilliga (ålder 31,7 (23 44) år) utan anamnes på hypertoni, diabetes eller njursjukdom, 25 insulinbehandlade patienter (13 typ 1 (36,7 år, duration 19,0 år) och 12 typ 2 (50,0 år, duration 11,0 år)) utan anamnes på njursjukdom 24 timmars urinsamling. Under denna togs i samband med vattenkastning tre urinprov a 5 ml per patient (företrädesvid morgon, kl 16 samt 2 timmar före sänggående). UAER: DM - 5,3±3,1 mg DM+ 35,7±51 mg UACR (24 h) DM - 3,3±1,7 DM + 26,6±1,3 Spotprov UACR DM 3,62±,1 UACR (Spotproc) (>13 µg/mg) ) Sens 95 % Spec 97 % (> 20µg/mg) Sens 94 % Spec 96 % (> 30 µg/mg)) Sens 100 % Spec 100 %

15 DM+ 23,3±24,8 Bakker, 1999 [4] Accuracy 2394 (1171 m & 1223 kv) med diabetes mellitus. Timad natturin analyserades avseende UAC respektive UACR som jämförts med beräknad UAER. VS UAER: UACR: Män: Alla (>1,8 g/mol) Sens 93,1 % Spec 94,4 % Kvinnor, alla (>2,5 g/mol) Sens 92,3 % Spec 93,9 % UACR varierar med ålder och kön. Gräsnen för mikroalbumiuri stiger med ökande ålder. Refrensvärden är högre för kvinnor än män. UAC: Män, alla > 15 mg/l Sens 88,8 % Spec 90,2 % Houlihan, 2002 [5] Accuracy 314 patienter med diabetes vid tertiärt center. 24 timmar urinsamling för bestämning av UAER samt dagen efter morgon urinprov för bestämning av UACR (gränsnivåer 2,5 mg/mmol (m) och 3,5 mg(mmol (kv), Kvinnor, alla > 15 mg/l Sens 90,4 % Spec 88,6 % UACR korrelerar väl till UAER under förutsättning att hänyn tas till ålder och kön.

16 Claudi, 2001 [6] Accuracy 106 patienter med diabetes (59 m, 47 kv, ålder år). Primärvårdspatienter. Urinsamling av timad natturin för bestämning av UAER. När patienterna lämnade in urinprovet togs ett färskt urinprov (spotprov, ej nödvändigtvis morgonprov) för bestämning av UACR. Patienter samlade urin under 24 timmar för bestämning av UAER. Då patienterna lämnade in dunkarna lämnades även ett färskt urinprov, i vilket UAC och UACR bestämdes Vs UAER: UACR (m > 2,5 mg/mmol, kv > 3,5) mg/mmol) Sens 90 % Spec 90 % Incerti, 2005 [7] Accuracy, delvis kohortstudie 531 patienter samlade urin under 24 timmar. Pga felaktigheter vidinsamlande, pågående infektion, postivt Comburtest exkluderades 253 patienter. 278 patienter ((28 typ 1 och 250 typ 2- diabetes), 57,3 (16 84) år, 11,6 (1 45) års diabetesduration, MBI 28,0±11,1) inkluderades således.. 19 patienter samlade urin under 3 dygn för bestämning av intraindviduell varaiation. Enligt ROC kurv analys spotprover vs UAERUAC 29,7 mg/l Sens 92,1 % Spec 93,7 % UACR 32,0 mg/l Sens 91,0 % Spec 92,1 % Intraindividuell skillnad (8 normoalbuminuriska och 11 mikroalbumiuriska patienter) var: UAER 32,1 % UAC 42,4 % UACR 33,9 %

17 189 patienter klassificerades som normoalbuminurisk och 89 som mikroalbuminuriska enligt UAER. Summering av effekt och evidensstyrka Kan bestämning av urin-albuminkreatininkvot i morgonurin ersätta mätning av UAER i dygnsurin (referensmetod) för att tidigt upptäcka tecken på njurskada vid diabetes? Antal deltagare Design Studiekvalitet Överensstämmelse data bias Oprecisa Publikations Överförbarhet Evidensstyrka 4 studier (924 Accuracy Inga allvarliga Samband med Inga problem Inga problem Nej Måttlig patienter) begränsningar avgörande hälsoeffekt för patienten ej studerad Kan bestämning av urin-albuminkoncentration i morgonurin ersätta mätning av UAER i dygnsurin (referensmetod) för att tidigt upptäcka tecken på njurskada vid diabetes? Antal deltagare Design Studiekvalitet Överförbarhet Överens- Oprecisa Publikations Evidensstyrka 2 studier (585 patienter) Accuracy Inga allvarliga begränsningar Samband med avgörande hälsoeffekt för patienten ej studerad stämmelse data bias Inga problem Inga problem Nej Måttlig Kan bestämning av urin-albuminkreatininkvot i stickprov ersätta mätning av UAER i dygnsurin (referensmetod) för att tidigt upptäcka tecken på njurskada vid diabetes? Antal deltagare Design Studiekvalitet Oprecisa Publikations 1 studier (106 patienter) Accuracy Inga allvarliga begränsningar Överförbarhet Samband med avgörande hälsoeffekt för patienten ej studerad Överensstämmelse data bias Evidensstyrka Inga problem Nej Låg

18 Litteratursökning Pubmed Rad 28: Diabetes - Albuminuriscreening för nefropati urinsamling (natt/dygn) Rad 29: Diabetes - Albuminuriscreening för nefropati spot (albumin/kreatininkvot) Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. Diabetes Mellitus[MeSH] (Diabetes[tiab] OR diabetic*[tiab]) NOT medline[sb] OR Diagnostic Tests, Routine/methods[MeSH] albumin to creatinine ratio[tiab] OR ACR[tiab] OR spot sample[tiab] OR overnight urine collection[tiab] OR urine albumin excretion rate[tiab] OR UAER[tiab] OR timed urine sample[tiab] OR albumin creatinine ratio[tiab] OR Spot urine ACR[tiab] OR 24-hour collection[tiab] OR morning spot urine[tiab] OR spot urine[tiab] random sample[tiab] OR 24-hour urine*[tiab] OR urinary albumin concentration[tiab] OR Albuminto-creatinine ratio[tiab] OR random urine sample*[tiab] OR single-void samples[tiab] OR single-void urine sample[tiab] 6. random sample[tiab] AND urine[tiab] Albumin[tiab] AND creatinine ratio[tiab] OR 5 OR Albuminuria[MeSH] Microalbuminuria[tiab] OR albuminuria[tiab] OR Sensitivity and Specificity[MeSH] OR ROC Curve[MeSH] sensitivity and specificity[tiab] OR predictive value[tiab] OR confidence interval[tiab] OR ROC curves[tiab] Sensitivity[tiab] AND specificity[tiab] OR 12 OR Comparative Study[Publication Type] OR Clinical Trial[Publication Type] OR Randomized Controlled Trial[Publication Type] OR Validation Studies[Publication Type] OR Evaluation Studies[Publication Type] OR kohort Studies[MeSH] OR Predictive Value of Tests[MeSH] OR "Multicenter Study"[Publication Type] OR Review[publication Type] AND 7 AND 10 AND 14 AND AND 7 AND 10 AND *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) Tiab= söker i title- och abstractfälten Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln)

19 Referenser 1. Mosca, A, Paleari, R, Ceriotti, F, Lapolla, A, Fedele, D, Lercanidipine Study, G. Biological variability of albumin excretion rate and albumin-to-creatinine ratio in hypertensive type 2 diabetic patients. Clinical chemistry and laboratory medicine : CCLM / FESCC. 2003; 41(9): Eshoj, O, Feldt-Rasmussen, B, Larsen, ML, Mogensen, EF. Comparison of overnight, morning and 24-hour urine collections in the assessment of diabetic microalbuminuria. Diabet Med. 1987; 4(6): Nathan, DM, Rosenbaum, C, Protasowicki, VD. Single-void urine samples can be used to estimate quantitative microalbuminuria. Diabetes Care. 1987; 10(4): Bakker, AJ. Detection of microalbuminuria. Receiver operating characteristic curve analysis favors albumin-to-creatinine ratio over albumin concentration. Diabetes Care. 1999; 22(2): Houlihan, CA, Tsalamandris, C, Akdeniz, A, Jerums, G. Albumin to creatinine ratio: a screening test with limitations. Am J Kidney Dis. 2002; 39(6): Claudi, T, Cooper, JG. Comparison of urinary albumin excretion rate in overnight urine and albumin creatinine ratio in spot urine in diabetic patients in general practice. Scand J Prim Health Care. 2001; 19(4): Incerti, J, Zelmanovitz, T, Camargo, JL, Gross, JL, de Azevedo, MJ. Evaluation of tests for microalbuminuria screening in patients with diabetes. Nephrol Dial Transplant. 2005; 20(11):

20 Rad: E04 Tillstånd: Diabetesnefropati i pre-uremisk fas Åtgärd: Råd om proteinreducerad kost Tabellering av inkluderade studier # Författare, år [1] Nezu 2013 Studiedesign SÖ sökt till Inkluderar 12 RCT som är väl beskrivna. Flera olika subgruppsanalyser. Patientpopulation Typ1 och typ 2 diabetes Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna K: Proteinreducerad kost (0,6-0,8 g protein /kg/dag) I1: Normal kost (1,0-1,6 g protein/kg/dag) Effektmått A GFR 6,52 ml/min/1,73 m2 till fördel för I-gruppen 95% KI: 2,52-10,52 Effektmått B Proteinuri -0,62 g/24 h till fördel för I- gruppen 95% KI: - 1, ,09 Effektmått C K: I1: Effektmått D - K: I1: Effektmått E - K: I1: Övrigt Summering av effekt och evidensstyrka Effektmått Antal deltagare (antal studier), samt referens # enligt tabellen ovan ef- Absolut fekt/risk (K I) Utfall/risk i kontrollgruppen Relativ effekt/- riskreduktion ( (K I) / K ) Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) Kommentarer A - GFR 624 (11) Mellan ml/min/1,73 m2) 6,52 ml/min/1,73 m2 till fördel 5-10% +++ Signifikanta skillnader mellan subgrupperna: nefropati-stadium och

21 (skiljer mellan olika studier) för I-gruppen följsamheten till den proteinreducerade kosten. Det gick ej att utläsa kontrollgruppens genomsnittliga risk (se gulmarkering), så jag fick utläsa detta ur en tabell så gott det gick. Vissa av de inkluderade studierna har mycket låga genomsnittliga GFR (vilket i allmänhet samvarierar med att de inkluderade patienterna också enbart har mikroalbuminuri), medan andra studier har inkluderat patienter med mycket höga GFR. 634 (12) -0,62 g/24 h till fördel för I- gruppen B Proteinuri ++ Signifikanta skillnader mellan subgrupperna: BMI, diabetes, nefropatistadium och mätmetod proteinuri.

22 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: GFR Antal Antal studier 11 Antal personer 624 Är studierna sammanfattade i SÖ Ja Kommentarer Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Kommentarer Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Övriga kommentarer Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) -1 Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag ej avdrag ej avdrag ej avdrag ej avdrag inget avdrag Ange ev. uppgradering Ej relevant Kommentarer Genomförbara minskningar i proteinintag Kommentarer Summering av evidensstyrka Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) eller Otillräckligt (+) vetenskapligt underlag Måttligt starkt Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Proteinuri Antal Antal studier 12 Antal personer 634 Kommentarer

23 Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Ja Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Kommentarer Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Övriga kommentarer Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) -1 Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) -1 Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag ej avdrag ej avdrag ej avdrag inget avdrag Ange ev. uppgradering Ej relevant Kommentarer Genomförbara minskningar i proteinintag konfidensinter- Stort vall Kommentarer Summering av evidensstyrka Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) eller Otillräckligt (+) vetenskapligt underlag ++ Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: , uppdatering Ämne: Diabetes NR. E4 - Diabetesnefropati i pre-uremisk fas. Råd om proteinreducerad kost Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Mette Axelsen/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 2013 års resultat inom parentes 1. Diabetic Nephropathies[MeSH] (17975)

24 Diabetic Nephropath*[tiab] (11295) Diabetic Glomerulosclerosis[tiab] (480) Kimmelstiel-Wilson[tiab] (146) (#1 or #2 or #3 or #4) (21849) Diet, Protein-Restricted[MeSH] (1717) "low protein"[tiab] OR "protein restricted"[tiab] or "protein free"[tiab] (9788) (#6 or #7) (10593) (#5 and #8) (207) Search (#5 and #8) Filters: Randomized Controlled Trial; Controlled Clinical Trial; Publication date from 2007/01/01 Uppdatering : ((#5 and #8)) Filters: Controlled Clinical Trial; Randomized Controlled Trial; Publication date from 2012/07/ Systematiska översikter (2) In process (1) Fetmarkerade nedsparade (Totalt 8) Totalt 8 ASSIA: *) DE= Kontrollerade ämnesord från ASSIA:s thesaurus KW=Fritexttermer som söks samtidigt i Title (TI), Abstract (AB), Descriptor (DE), och Identifier (ID) fälten FT = Fritextterm/er (5) 1 Cochrane library: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials Ebsco-baserna: *) DE = Descriptor (fastställt ämnesord i databasen) FT/default fält = fritextsökning i fälten för all authors, all subjects, all keywords, all title info (including source title) and all abstracts FT/TI, AB = fritextsökning i fälten för titel och abstract

25 ZX = Methodology + = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade PubMed: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Databas: Cochrane Databasleverantör: Wiley Datum: , uppdaterad Ämne: Diabetes NR. E4 - Diabetesnefropati i pre-uremisk fas. Råd om proteinreducerad kost Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Mette Axelsen/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 2013 års resultat inom parentes 1. MeSH descriptor: [Diabetic Nephropathies] explode all trees 2. Diabetic Nephropath*:ti,ab,kw (Word variations have been searched) 3. Diabetic Glomerulosclerosis:ti,ab,kw (Word variations have been searched) 4. Kimmelstiel-Wilson:ti,ab,kw (Word variations have been searched) (932) 1027 (2383) 2873 (11) #1 or #2 or #3 or #4 (2388) MeSH descriptor: [Diet, Protein-Restricted] explode all trees 7. "low protein":ti,ab,kw (Word variations have been searched) (2) 1 (147) 165 (430) "protein restricted" (212) "protein free" (87) #6 or #7 or #8 or #9 (601) #5 and #10 #5 and #10, Publication Year from 2012 (40) Fetmarkerade nedsparade (CDSR: 2 DARE: 3 CENTER: 35)

26 CDSR: 1 DARE: 1 CENTER: 2 ASSIA: *) DE= Kontrollerade ämnesord från ASSIA:s thesaurus KW=Fritexttermer som söks samtidigt i Title (TI), Abstract (AB), Descriptor (DE), och Identifier (ID) fälten FT = Fritextterm/er Cochrane library: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials Ebsco-baserna: *) DE = Descriptor (fastställt ämnesord i databasen) FT/default fält = fritextsökning i fälten för all authors, all subjects, all keywords, all title info (including source title) and all abstracts FT/TI, AB = fritextsökning i fälten för titel och abstract ZX = Methodology + = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade PubMed: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade. Databas: Cinahl Databasleverantör: Ebsco Datum: , Uppdaterad Ämne: Diabetes NR. E4 - Diabetesnefropati i pre-uremisk fas. Råd om proteinreducerad kost Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Mette Axelsen/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **)

27 2013 års resultat inom parentes 1. MM diabetic neuropathies (1366) "diabetic neuropath*" (2478) "Diabetic Glomerulosclerosis" (7) 8 4. "Kimmelstiel-Wilson" (1) 1 5. S1 OR S2 OR S3 OR S4 (2510) TX low protein OR protein restricted (821) S5 and S6 S5 and S6, uppdatering , Published Date: ASSIA: *) DE= Kontrollerade ämnesord från ASSIA:s thesaurus KW=Fritexttermer som söks samtidigt i Title (TI), Abstract (AB), Descriptor (DE), och Identifier (ID) fälten FT = Fritextterm/er 6 0 Cochrane library: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials Ebsco-baserna: *) DE = Descriptor (fastställt ämnesord i databasen) FT/default fält = fritextsökning i fälten för all authors, all subjects, all keywords, all title info (including source title) and all abstracts FT/TI, AB = fritextsökning i fälten för titel och abstract ZX = Methodology + = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade PubMed: *)

28 MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade. Referenser 1. Nezu, U, Kamiyama, H, Kondo, Y, Sakuma, M, Morimoto, T, Ueda, S. Effect of low-protein diet on kidney function in diabetic nephropathy: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ open. 2013; 3(5).

29 Rad: E05 Tillstånd: Diabetes Åtgärd: Undersökning för att identifiera neuropati med monofilament eller stämgaffel Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna Effektmått A Risk för att genomgå amputation (alla) Effektmått B Risk för att utveckla fotsår Effektmått C Sensitivitet och specificitet i förhållande till gold standrad (nervkonduktionsundersökning) Övrigt 1 Feng et al, 2011 [1] Systematisk översikt Diabetes mellitus 9 studier patienter uppföljning mellan 1 och 4 år Prognostiskt värde av positiv Semmes Weinstein monofilament undersökning på sårutveckling och amputation hos patienter med diabetes Utfall från 3 studier (1336 patienter) Relativa risken vid positivt undersökningsfynd: 1,7 (95 % CI: 1,1 2,6) till 15,1 (95 % CI: 4,3 52,6). Utfall från 7 studier (10029 patienter) Relativa risken vid positivt undersökningsfynd: 2,5 (95 % CI: 2,0 3,2) till 7,9 (95 % CI: 4,4 14,3). Välgjort SÖ Absolut skillnad i risk mellan positivt och negativt undersökningsfynd: Från 5,1 % (2,5 8,1) till 14,7% (7,7 25,1). Absolut skillnad i risk mellan positivt och negativt undersökningsfynd: Från 9,9 % (8,1 11,8) till 33,7 % (22,7-45,6) 2 Crawford et Tvärsnitts- Diabetes Prognostiskt värde Positiv monofilament

30 al, 2011 [2] studie Samhällsbaserad population 1192 patienter av riskfaktorer för uppkomst av diabetesrelaterat fotsår. undersökning (OR): 1,7 (1,0 2,8) Stämgaffeltest (OR): 3,2 (1,1 9,8) 1 års uppföljning 3 Perkins et al, 2001 [3] Tvärsnittsstudie Diabetesklinik baserad population som även innehåller samhällsbaserad diabetespopulation 478 patienter Sensitivitet och specificitet för monofilament och stämgaffeltest för att identifiera neuropati Referenstest: Nervkonduktionundersökning (gold standard) Sensitivitet: Monofilament 77 % Stämgaffeltest 53 % Specificitet: Monofilament 96 % Stämgaffeltest 99 % ROC-AUC: Monofilament (minst5/8) AUC=0,72 Stämgaffeltest: (minst5/8) AUC=0,73

31 Summering av effekt och evidensstyrka Effektmått Antal deltagare (antal studier), samt referens # enligt tabellen ovan Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/risk (Skillnad i risk mellan positivt och negativt test) Relativ effekt/riskreduktion Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) Kommentarer A - Risk för att genomgå amputation 1336 (1 SÖ (3 studier) #1 5,1 % (2,5 8,1) till 14,7% (7,7 25,1). (#1) RR (positiv monofilamentundersökning): 1,7 (95 % CI: 1,1 2,6) till 15,1 (95 % CI: 4,3 52,6). Begränsat vetenskapligt underlag B Risk för att utveckla fotsår (1 SÖ (7 studier, #1), RR vid positivt test (1 studie, #2), OR vid positivt test. 9,9 % (8,1 11,8) till 33,7 % (22,7-45,6) (#1) RR (positiv monofilamentundersökning): 2,5 (95 % CI: 2,0 3,2) till 7,9 (95 % CI: 4,4 14,3). #1 OR (positiv monofilamentundersökning): 1,7 (1,0 2,8) (stämgaffeltest): 3,2 (1,1 9,8) #2 Måttligt starkt vetenskapligt underlag Sensitivitet och specificitet för monofilament och stämgaffeltest Effektmått Antal deltagare (antal studier), samt referens # enligt tabellen ovan Sensitivitet Specificitet Övrigt (ex. PPV, NPV, AUC ROC) Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) Kommentarer 428 (1), #3 Monofilament 77 % Stämgaffeltest 53 % C Sensitivitet och specificitet i förhållande till gold standrad (nervkonduktionsundersökning) Monofilament 96 % Stämgaffeltest 99 % ROC-AUC: Monofilament AUC 0,72 Stämgaffeltest AUC 0,73 Begränsat vetenskapligt underlag

32 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Risk för att genomgå amputation vid patologisk monofilamentundersökning Antal Kommentarer Antal studier 1 SÖ (3 studier) Antal personer 1336 Är studierna sammanfattade i SÖ Ja Utgångsvärde Kommentarer Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) (++) Kommentarer Inga begränsningar (ej avdrag) X Studiekvalitet Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) eller Otillräckligt (+) vetenskapligt underlag X X X X X Ange ev. uppgradering X (++) Svårvärderat, sannolikt inte Kommentarer Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Risk för att utveckla fotsår vid patologisk monofilamentundersökning och/eller stämgaffeltest. Antal Kommentarer Antal studier En SÖ, #1, (7 studier), En tvärsnittsstudie, #2 Antal personer 11212

33 Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Övriga kommentarer Ja Utgångsvärde RCT (++++) Observationsstudie (++) (++) Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2), (+1) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5), (+2) X X X X X X Ange ev. uppgradering X Kommentarer Kommentarer Svårvärderat, sannolikt inte Kommentarer Summering av evidensstyrka Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) eller Otillräckligt (+) vetenskapligt underlag (+++) Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Sensitivitet och specificitet för monofilament och stämgaffeltest Antal Kommentarer Antal studier 478 Antal personer 1 Är studierna sammanfattade i SÖ nej Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde Kommentarer Kommentarer

34 Studiekvalitet Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Överförbarhet Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Överensstämmelse Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Publikations- och/eller rapporteringsbias Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Nej (inget avdrag) Ja (-1) Övriga kommentarer Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering Kommentarer Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) eller Otillräckligt (+) vetenskapligt underlag ++ Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: , uppdatering Ämne: Diabetes NR E5: Screening för neuropati med monofilament eller stämgaffel Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Claes-Göran Östenson och Magnus Löndahl/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 2013 års sökresultat inom parentes 1. Diabetic Neuropathies[MeSH] (15871) diabetic neuropathic[tiab] OR diabetic neuropathies[tiab] OR diabetic neuropaths[tiab] OR diabetic neuropathy[tiab] (4936) (#1 or #2) (17311) Monofilament[tiab] OR tuning fork[tiab] (2114) 2379

35 5. #3 and #4 (199) Diabetes and #4 (253) #5 or #6 (254) Filters: Randomized Controlled Trial; Controlled Clinical Trial; Publication date from 2007/01/01 Uppdatering: Filters activated: Controlled Clinical Trial, Randomized Controlled Trial, Publication date from 2012/07/01. (3) Systematiska översikter (8) In process (8) Fetmarkerade nedsparade ASSIA: *) DE= Kontrollerade ämnesord från ASSIA:s thesaurus KW=Fritexttermer som söks samtidigt i Title (TI), Abstract (AB), Descriptor (DE), och Identifier (ID) fälten FT = Fritextterm/er Cochrane library: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials Ebsco-baserna: *) DE = Descriptor (fastställt ämnesord i databasen) FT/default fält = fritextsökning i fälten för all authors, all subjects, all keywords, all title info (including source title) and all abstracts FT/TI, AB = fritextsökning i fälten för titel och abstract ZX = Methodology + = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade PubMed: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts

36 MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade i XXXX Databas: Cochrane Databasleverantör: Wiley Datum: , uppdatering Ämne: Diabetes NR E5: Screening för neuropati med monofilament eller stämgaffel Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Claes-Göran Östenson och Magnus Löndahl/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 2013 års resultat inom parentes 1. MeSH descriptor: [Diabetic Neuropathies] explode all trees 2. MeSH descriptor: [Mass Screening] explode all trees 3. #1 and #2 (9) diabetes or diabetic:ti,ab,kw (Word variations have been searched) (996) 1146 (4250) 4986 (24273) #4 and (tuning fork or monofilament*) (47) #3 or #5, begränsat till Uppdatering 2014: #3 or #5, Publication Year from Nedsparade: (CDSR: 8 9. DARE: CENTER: 7) CDSR: DARE: CENTER: ASSIA: *) DE= Kontrollerade ämnesord från ASSIA:s thesaurus KW=Fritexttermer som söks samtidigt i Title (TI), Abstract (AB), Descriptor (DE), och Identifier (ID) fälten FT = Fritextterm/er Cochrane library: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library)

37 Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials Ebsco-baserna: *) DE = Descriptor (fastställt ämnesord i databasen) FT/default fält = fritextsökning i fälten för all authors, all subjects, all keywords, all title info (including source title) and all abstracts FT/TI, AB = fritextsökning i fälten för titel och abstract ZX = Methodology + = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade PubMed: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade. Databas: Cinahl Databasleverantör: Ebsco Datum: , uppdaterad Ämne: Diabetes NR E5: Screening för neuropati med monofilament eller stämgaffel Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Claes-Göran Östenson och Magnus Löndahl/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 2013 års resultat inom parentes 1. MH Diabetic Neuropathies (2,237) 2, TI diabetic neuropath* ] (780) AB diabetic neuropath* (942) S1 OR S2 OR S3 (2,697) TI monofilament* (61) AB monofilament* (232) 259

38 7. AB tuning fork (41) TI tuning fork (15) S5 OR S6 OR S7 OR S8 (293) S4 AND S9 (73) diabetes AND S9 (100) S10 OR S11 (112) Publication Type: Systematic Review, (2) 14. Uppdatering 2014: Published Date: ; Publication Type: Systematic Review Publication Type: Clinical Trial or RCT, Uppdatering 2014: Published Date: ; Clinical Trial Or RCT (Totalt 5 nedsparade) 0 vid uppdateringen ASSIA: *) DE= Kontrollerade ämnesord från ASSIA:s thesaurus KW=Fritexttermer som söks samtidigt i Title (TI), Abstract (AB), Descriptor (DE), och Identifier (ID) fälten FT = Fritextterm/er Cochrane library: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials Ebsco-baserna: *) DE = Descriptor (fastställt ämnesord i databasen) FT/default fält = fritextsökning i fälten för all authors, all subjects, all keywords, all title info (including source title) and all abstracts FT/TI, AB = fritextsökning i fälten för titel och abstract

39 ZX = Methodology + = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade PubMed: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade. Referenser 1. Feng, Y, Schlosser, FJ, Sumpio, BE. The Semmes Weinstein monofilament examination is a significant predictor of the risk of foot ulceration and amputation in patients with diabetes mellitus. J Vasc Surg. 2011; 53(1):220-6 e Crawford, F, McCowan, C, Dimitrov, BD, Woodburn, J, Wylie, GH, Booth, E, et al. The risk of foot ulceration in people with diabetes screened in community settings: findings from a cohort study. QJM. 2011; 104(5): Perkins, BA, Olaleye, D, Zinman, B, Bril, V. Simple screening tests for peripheral neuropathy in the diabetes clinic. Diabetes Care. 2001; 24(2):250-6.

40 Rad: E07 och E09 Tillstånd: Diabetes med smärtsam neuropati Åtgärd: Behandling med tricykliska antidepressiva (TCA) som förstahandsval (rad E07) Behandling med SSRI (selektiva serotoninåterupptagshämmare, [eng. Selective serotonin reuptake inhibitor SSRI])(rad E09) Tabellering av inkluderade studier Författare, år Antal studier, antal patienter Sökning uppdat-erad till Inklusion Resultat Smärtlindring (KI) Kommentarer Collins, 2000 [1] 12 RCT, 251 pt 5 imipramin, 2 desimi-pramin, 1 vardera av amitryptilin, klomipramin, och nya SSRI Mars 1999 Alla var RCT med cross-over TCA vs placebo (8 studier, 283 patientepisoder) 1,9 relativ ökning av antalet med > 50% smärtlindring (NNT 3,5) SSRI vs placebo (3 studier, 162 patientepisoder), ingen signifikant minskning av smärta Bättre effekt i studier mer än 4 v (dock ingen mer än 6 v!). Number needed to harm med TCA var 3,2, ingen ökad risk med SSRI Kaur 2011 [2] RCT, dubbelblind, cross-over, 58 patienter med typ 2-diabetes, 4+4 v. ITT-analys. Ingen skillnad i smärtskattning (global smärtskattning VAS 1-100) mellan amitryptilin och duloxetin Boyle, 2012 [3] RCT, 4 v, 83 typ1 och typ 2- diabetiker Amitryptilin 75 mg Duloxetin 120 mg Pregabalin 600 mg Inga skillnader i smärtskattning mellan amitryptilin, pregabalin och duloxetin

41 Summering av effekt och evidensstyrka Fråga: Effekten av TCA vs placebo Patientpopulation: smärtsam diabetesneuropati Vårdmiljö: Sannolikt diabetesmottagningar Effektmått Antal deltagare (antal studier) Relativ effekt (95% CI) Evidens-styrka Kommentarer Andel med mer än 50% smärtreduktion 283 (8) RR 1,9 (Collins) Måttlig (+++) Collins Utsättning pga biverkningar (%) 283 (8) RR 3,4 Måttlig (+++) Collins Fråga: Effekten av amitriptylin (TCA) jämfört med duloxetin respektive vs pregabalin Patientpopulation: Smärtsam diabetesneuropati Vårdmiljö: Sannolikt diabetesmottagningar Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk/förändring i kontrollgruppen (range) Absolut effekt/riskdifferens (range) Relativ effekt (95% KI) Evidensstyrka Kom-mentarer Smärtskattning (VAS 1-100) 58 (1) Ingen skillnad mellan grupperna Måttligt starkt vetenskapligt underlag? Kaur

42 Amitriptylin vs duloxetin Smärtskattning Amitriptylin vs pregabalin <83 (1) Ingen skillnad mellan grupperna Begränsat vetenskapligt underlag? Boyle Fråga: Effekten av SSRI vs placebo Patientpopulation: smärtsam diabetesneuropati Vårdmiljö: Sannolikt diabetesmottagningar Effektmått Antal deltagare (antal studier) Relativ effekt (95% CI) Evidens-styrka Kommentarer Smärtminskning 162 (3) Ingen skillnad I smärtminskning jämfört med placebo Begränsat vetenskapligt underlag (++) Collins (Utsättning pga ) biverkningar 162 (3) Ingen skillnad i biverkningar jämfört med placebo Begränsat vetenskapligt underlag (+++) Collins

43 Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Smärtsam diabetesneuropati Åtgärd: Tricykliska antidepressiva (TCA) E7 Effektmått: Genomsnittlig 24-timmars smärta, andel med 50 % smärtreduktion, utsättning på grund av biverkningar Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier: 8 Antal pt: 283 Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: TCA svåra att blinda pga atypiska biverkningar som muntorrhet Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Ingen heterogenitet i effektriktning men effektstorlek skiljer mellan olika systematiska översikter pga olika inklusionskrav Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Patienter och setting är ytligt beskrivna i SÖ, flera olika preparat men klasseffekter är rimliga då effekten tycks likartat över flera preparat Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Totalt sett få patienter (<300 och få händelser) med breda konfidensintervall Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Inga problem Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Oftast cross-overstudier med med endast tre, max sex, veckors behandling Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja

44 Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Smärtsam diabetesneuropati Åtgärd: Amitriptylin vs duloxetin Effektmått: Smärtskattning Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier:1 (Kaur) Antal pt: 58 Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande,, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Endast 12 v beh Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Inga problem Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Alla tre studierna gjorda av tillverkaren Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej

45 Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Smärtsam diabetesneuropati Åtgärd: Amitriptylin vs pregabalin Effektmått: Smärtskattning Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier:1 (Boyle) Antal pt: 55 i jämförelsen amitriptylin vs pregabalin Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Endast 12 v beh Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Inga problem Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Alla tre studierna gjorda av tillverkaren Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej

46 Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Smärtminskning, (utsättning på grund av) biverkningar SSRI vs placebo Antal Kommentarer Antal studier 3 Antal personer 162 Är studierna sammanfattade i SÖ Ja, Collins Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Kommentarer Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsoch/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Övriga kommentarer Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Ange ev. avdrag X X Kommentarer De enskilda studierna ofullständigt beskrivna i SÖ av Colllins Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) X X X Ange ev. uppgradering De enskilda studierna ofullständigt beskrivna i SÖ av Colllins Inga problem (ej avdrag) X De enskilda studierna Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) ofullständigt beskrivna i SÖ av Coll- Bekymmersam heterogenitet (-1) lins De enskilda studierna ofullständigt beskrivna i SÖ av Colllins Kommentarer

47 Summering av evidensstyrka Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) eller Otillräckligt (+) vetenskapligt underlag ++ Begränsat Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Uppdaterad Ämne: NR Diabetes Diabetes med smärtsam neuropati - Behandling med tricykliska antidepressiva som förstahandsval (rad E7) Sökning gjord av: Edith Orem På uppdrag av: Mats Eliasson/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) (2013 års resultat inom parentes) 1. MeSH "Diabetic Neuropathies"[MeSH] OR "Diabetes Mellitus"[MeSH] 2. FT diabetic neuropathy[tiab] OR diabetic neuropathi*[tiab] OR diabetic polyneuropathy[tiab] OR diabetic polyneuropathi*[tiab] OR diabetic peripheral neuropathy[tiab] OR diabetic peripheral neuropathi*[tiab] OR neuropathic pain[tiab] (288768) (14793) MeSH "Neuralgia"[MeSH] AND "Diabetes Mellitus"[MeSH] (304) OR 2. OR 3. (298370) MeSH "Antidepressive Agents"[MeSH] OR "Antidepressive Agents" [Pharmacological Action] OR "Antidepressive Agents, Tricyclic" [Pharmacological Action] 6. FT antidepressive agent*[tiab] OR antidepressives[tiab] OR Duloxetine[tiab] OR tricyclic antidepressant drug*[tiab] OR tricyclic antidepress*[tiab] OR tricyclic antidepressive agent*[tiab] (118485) (10016) OR 6. (120780) MeSH/FT "Pain/drug therapy"[mesh] OR pain*[tiab] (431923) AND 7. AND 8. (913) AND Filters: Publication date from 2008/01/01 9. AND Filters: Publication date from 2012/07/01 (370) 162 *) 11. SB 10. AND systematic[sb] (50) AND (randomized controlled trial[publication Type] OR (randomized[tiab] AND controlled[tiab] AND trial[tiab])) (34) SB 10. AND in process[sb] (20) 19

48 MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) ännu ej MeSH-indexerade artiklar (in process[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Jämfört med tidigare sökning ( ): Tillagt: Sökrad 2: diabetic neuropathi*[tiab] OR diabetic polyneuropathi*[tiab] OR diabetic peripheral neuropathy[tiab] OR diabetic peripheral neuropathi*[tiab] Sökrad 5: OR "Antidepressive Agents, Tricyclic" [Pharmacological Action] Sökrad 6: antidepressive agent*[tiab] (trunkeringen) Sökrad 6: OR tricyclic antidepressant drug*[tiab] OR tricyclic antidepress*[tiab] OR tricyclic antidepressive agent*[tiab] Sökrad 8: OR pain*[tiab] Borttaget: Sökrad 3: /drug therapy[mesh] Söksträng: (((((("Diabetic Neuropathies"[MeSH] OR "Diabetes Mellitus"[MeSH])) OR (((diabetic neuropathy[tiab] OR diabetic neuropathi*[tiab] OR diabetic polyneuropathy[tiab] OR diabetic polyneuropathi*[tiab] OR diabetic peripheral neuropathy[tiab] OR diabetic peripheral neuropathi*[tiab])) OR (neuropathic pain[tiab]))) OR ("Neuralgia"[MeSH] AND "Diabetes Mellitus"[MeSH]))) AND ((("Antidepressive Agents"[MeSH] OR "Antidepressive Agents"[Pharmacological Action] OR "Antidepressive Agents, Tricyclic"[Pharmacological Action])) OR (antidepressive agent*[tiab] OR antidepressives[tiab] OR Duloxetine[tiab] OR tricyclic antidepressant drug*[tiab] OR tricyclic antidepress*[tiab] OR tricyclic antidepressive agent*[tiab]))) AND ("Pain/drug therapy"[mesh] OR pain*[tiab]) Filters activated (se sökraderna ): Publication date from 2008/01/01 systematic[sb] Filters: Randomized Controlled Trial in process[sb] Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Uppdaterad Ämne: Diabetes med smärtsam neuropati - Behandling med SSRI som andrahandsval efter tricykliska antidepressiva (rad E9) Sökning gjord av: Edith Orem På uppdrag av: Mats Eliasson/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) (2013 års resultat inom parentes) 14. MeSH "Diabetic Neuropathies"[MeSH] OR "Diabetes Mellitus"[MeSH] 15. FT diabetic neuropathy[tiab] OR diabetic neuropathi*[tiab] OR diabetic polyneuropathy[tiab] OR diabetic polyneuropathi*[tiab] OR diabetic peripheral neuropathy[tiab] OR diabetic peripheral neuropathi*[tiab] OR neuropathic pain[tiab] (288847) (14803) MeSH "Neuralgia"[MeSH] AND "Diabetes Mellitus"[MeSH] (305) 362

49 OR 2. OR 3. (298456) MeSH "Serotonin Uptake Inhibitors"[Mesh] OR "Serotonin Uptake Inhibitors" [Pharmacological Action] OR "Antidepressive Agents, Second- Generation"[Mesh] OR "Antidepressive Agents, Second-Generation" [Pharmacological Action] 19. FT SSRI[tiab] OR alaproclate[tiab] OR Amoxapine[tiab] OR Citalopram[tiab] OR Clomipramine[tiab] OR duloxetine[tiab] OR femoxetine[tiab] OR Fenfluramine[tiab] OR Fluoxetine[tiab] OR Fluvoxamine[tiab] OR indalpine[tiab] OR milnacipran[tiab] OR Norfenfluramine[tiab] OR olanzapine[tiab] OR Paroxetine[tiab] OR Sertraline[tiab] OR Trazodone[tiab] OR venlafaxine[tiab] OR Zimeldine[tiab] OR serotonin uptake inhibitor*[tiab] OR serotonin reuptake inhibitor*[tiab] (71974) (36339) OR 6. (82112) MeSH/FT "Pain/drug therapy"[mesh] OR pain*[tiab] (432081) AND 7. AND 8. (418) AND Filters: Publication date from 2008/01/01 9. AND Filters: Publication date from 2012/07/01. (215) SB 10. AND systematic[sb] (34) AND (randomized controlled trial[publication Type] OR (randomized[tiab] AND controlled[tiab] AND trial[tiab])) (19) SB 10. AND in process[sb] (11) 22 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) ännu ej MeSH-indexerade artiklar (in process[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Jämfört med tidigare sökning ( ): Tillagt: Sökrad 2: diabetic neuropathi*[tiab] OR diabetic polyneuropathi*[tiab] OR diabetic peripheral neuropathy[tiab] OR diabetic peripheral neuropathi*[tiab] Sökrad 5: "Serotonin Uptake Inhibitors"[Mesh] OR "Serotonin Uptake Inhibitors" [Pharmacological Action] OR "Antidepressive Agents, Second-Generation"[Mesh] OR "Antidepressive Agents, Second-Generation" [Pharmacological Action] Sökrad 6: SSRI[tiab] OR alaproclate[tiab] OR Amoxapine[tiab] OR Citalopram[tiab] OR Clomipramine[tiab] OR femoxetine[tiab] OR Fenfluramine[tiab] OR Fluoxetine[tiab] OR Fluvoxamine[tiab] OR indalpine[tiab] OR milnacipran[tiab] OR Norfenfluramine[tiab] OR olanzapine[tiab] OR Paroxetine[tiab] OR Sertraline[tiab] OR Trazodone[tiab] OR venlafaxine[tiab] OR Zimeldine[tiab] OR serotonin uptake inhibitor*[tiab] OR serotonin reuptake inhibitor*[tiab] Sökrad 8: OR pain*[tiab] Borttaget: Sökrad 3: /drug therapy[mesh] Sökrad 5: Antidepressive Agents[MeSH] OR Antidepressive Agents [Pharmacological Action]

50 Sökrad 6: Antidepressive agents[tiab] OR antidepressives[tiab] Söksträng: Search: (((((("Diabetic Neuropathies"[MeSH] OR "Diabetes Mellitus"[MeSH])) OR (diabetic neuropathy[tiab] OR diabetic neuropathi*[tiab] OR diabetic polyneuropathy[tiab] OR diabetic polyneuropathi*[tiab] OR diabetic peripheral neuropathy[tiab] OR diabetic peripheral neuropathi*[tiab] OR neuropathic pain[tiab])) OR ("Neuralgia"[MeSH] AND "Diabetes Mellitus"[MeSH]))) AND (((("Serotonin Uptake Inhibitors"[Mesh] OR "Serotonin Uptake Inhibitors"[Pharmacological Action]) OR ("Antidepressive Agents, Second-Generation"[Mesh] OR "Antidepressive Agents, Second-Generation"[Pharmacological Action]))) OR (SSRI[tiab] OR alaproclate[tiab] OR Amoxapine[tiab] OR Citalopram[tiab] OR Clomipramine[tiab] OR duloxetine[tiab] OR femoxetine[tiab] OR Fenfluramine[tiab] OR Fluoxetine[tiab] OR Fluvoxamine[tiab] OR indalpine[tiab] OR milnacipran[tiab] OR Norfenfluramine[tiab] OR olanzapine[tiab] OR Paroxetine[tiab] OR Sertraline[tiab] OR Trazodone[tiab] OR venlafaxine[tiab] OR Zimeldine[tiab] OR serotonin uptake inhibitor*[tiab] OR serotonin reuptake inhibitor*[tiab]))) AND ("Pain/drug therapy"[mesh] OR pain*[tiab]) Filters activated (se sökraderna ): Publication date from 2008/01/01 systematic[sb] in process[sb] Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: Uppdaterad Ämne: NR Diabetes Diabetes med smärtsam neuropati - Behandling med tricykliska antidepressiva som förstahandsval (rad E7) Sökning gjord av: Edith Orem På uppdrag av: Mats Eliasson/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Databas/ Antal ref. **) (2013 års resultat inom parentes) 1. MeSH MeSH descriptor: [Diabetic Neuropathies] explode all trees 2. MeSH MeSH descriptor: [Diabetes Mellitus] explode all trees (996) 1146 (13841) OR 2. (13841) FT/TI, AB, KW "diabetic neuropathy" or "diabetic neuropathi*" or "diabetic polyneuropathy" or "diabetic polyneuropathi*" or "diabetic peripheral neuropathy" or "diabetic peripheral neuropathi*" or "neuropathic pain":ti,ab,kw (Word variations have been (1887) 2310 searched) 5. MeSH MeSH descriptor: [Neuralgia] explode all trees (639) AND 2. (43) OR 4. OR 6. (15028) MeSH descriptor: [Antidepressive Agents] explode all trees 9. FT/TI, AB, KW "antidepressive agent*" or antidepressives or Duloxetine or "tricyclic antidepressant drug*" or "tricyclic antidepress*" or "tricyclic antidepressive agent*":ti,ab,kw (Word variations have been searched) (4380) 4896 (5515) 6161

51 OR 9. (5515) MeSH descriptor: [Pain] explode all trees (29246) FT/TI, AB, KW pain*:ti,ab,kw (Word variations have been searched) (56898) OR 12. (62281) AND 10. AND 13. (98) from 2007 i 14. Publication Year from 2012 (56:) (CDSR/5) (DARE/6) (HTA/2) (Central/35) 25: CDSR/5 DARE/1 HTA/0 Central/17 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials De fetmarkerade referenserna finns nedsparade. Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: Uppdaterad Ämne: Diabetes med smärtsam neuropati - Behandling med SSRI som andrahandsval efter tricykliska antidepressiva (rad E9) Sökning gjord av: Edith Orem På uppdrag av: Mats Eliasson/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Databas/ Antal ref. **) (2013 års resultat inom parentes) 1. MeSH MeSH descriptor: [Diabetic Neuropathies] explode all trees 2. MeSH MeSH descriptor: [Diabetes Mellitus] explode all trees (996) 1146 (13841) OR 2. (13841) FT/TI, AB, KW "diabetic neuropathy" or "diabetic neuropathi*" or "diabetic polyneuropathy" or "diabetic polyneuropathi*" or "diabetic peripheral neuropathy" or "diabetic peripheral neuropathi*" or "neuropathic pain":ti,ab,kw (Word variations have been (1887) 2310

52 searched) 5. MeSH MeSH descriptor: [Neuralgia] explode all trees (639) AND 2. (43) OR 4. OR 6. (15028) MeSH MeSH descriptor: [Serotonin Uptake Inhibitors] explode all trees 9. MeSH MeSH descriptor: [Antidepressive Agents, Second- Generation] explode all trees 10. FT/TI, AB, KW SSRI or alaproclate or Amoxapine or Citalopram or Clomipramine or duloxetine or femoxetine or Fenfluramine or Fluoxetine or Fluvoxamine or indalpine or milnacipran or Norfenfluramine or olanzapine or Paroxetine or Sertraline or Trazodone or venlafaxine or Zimeldine or "serotonin uptake inhibitor*" or "serotonin reuptake inhibitor*":ti,ab,kw (Word variations have been searched) (2125) 2377 (1124) 1231 (10640) OR 9. OR 10. (10847) MeSH MeSH descriptor: [Pain] explode all trees (29246) FT/TI, AB, KW pain*:ti,ab,kw (Word variations have been searched) (56898) OR 13. (62281) AND 11. AND 14. (72) from 2007 ii 15. Publication Year from 2012 (38:) (CDSR/5) (DARE/4) (HTA/1) (Central/24) 26: CDSR/5 DARE/0 HTA/0 Central/19 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Referenser

53 1. Collins, SL, Moore, RA, McQuayHj, Wiffen, P. Antidepressants and anticonvulsants for diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia: a quantitative systematic review. J Pain Symptom Manage. 2000; 20(6): Kaur, H, Hota, D, Bhansali, A, Dutta, P, Bansal, D, Chakrabarti, A. A comparative evaluation of amitriptyline and duloxetine in painful diabetic neuropathy: a randomized, double-blind, cross-over clinical trial. Diabetes Care. 2011; 34(4): Boyle, J, Eriksson, ME, Gribble, L, Gouni, R, Johnsen, S, Coppini, DV, et al. Randomized, placebo-controlled comparison of amitriptyline, duloxetine, and pregabalin in patients with chronic diabetic peripheral neuropathic pain: impact on pain, polysomnographic sleep, daytime functioning, and quality of life. Diabetes Care. 2012; 35(12): i Tidigare sökning gjordes ii Tidigare sökning gjordes

54 Rad: E08 Tillstånd: Diabetes med smärtsam neuropati Åtgärd: Behandling med gabapentin Tabellering av inkluderade studier Författare, år STUDIE-Design Patient-population Interven-tion effekt-mått B effekt-mått C Antal studier Antal pt K =kontroll I= Gabapentin Andel med 50% minskning av smärta Bortfall pga biverk-ningar Wiffen 2005 [1] 4 RCT, dubbelblind behandlingstid 8 v till 3 m PDN Duration av neuropati eller DM samt kön framgår inte. Ålder år K: Placebo (139) I: Gabapentin mg (142) 28 % 64 % Risk-differens 36 %-enheter 10 % 14 % Risk-differens 4 %-enheter RR 2,2 (1,6 3,3) Moore, 2011 [2] Uppdaterad till januari Uppdatering av [1]. Åtta RCT, varav sju var placebokontrollerade, med 1183 patienter. Effektvärderingen baserad på 4 studier RR 1,8; 1,4; 2,2, NNT 5,8

55 Summering av effekt och evidensstyrka Fråga: Effekten av gabapentin vs placebo Patientpopulation: Smärtsam diabetsneuropati Vårdmiljö: Sannolikt diabetesmottagningar Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall i kontrollgruppen Absolut effekt/riskdifferens Relative effekt (95% K) Evidens-styrka Kommentarer Andel med mer än 50 % smärtreduktion 281 (4) 28 % 36 %-enh RR 2,2 (1,6 3,0) Måttligt starkt vetenskapligt underlag (+++) <0,0001 Utsättning pga biverkningar (%) 281 (4) 10 % 4 %-enh RR 1,4 Måttligt starkt vetenskapligt underlag (+++) Ej signifikant

56 Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Smärtsam diabetesneuropati Åtgärd: Gabapentin Effektmått: Andel med 50% smärtreduktion, utsättning pga biverkningar Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier: 4 Antal pt: 281 Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: korta behandlingstiden, åtta veckor till tre månader, vid ett tillstånd som kräver flera års behandling ger viss osäkerhet avseende bestående effekter respektive risk över lång tid. Tre olika doser i fyra studier Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: ) Totalt 124 events, dvs antal individer som får 50 procent reduktion, men ganska hög RR. Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Inga problem Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja

57 Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: , Uppdatering Ämne: NR Diabetes Diabetes med smärtsam neuropati - Behandling med gabapentin som andrahandsval efter tricykliska antidepressiva (rad E8) Sökning gjord av: Edith Orem/Christian Linders På uppdrag av: Mats Eliasson/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 2013 års resultat inom parentes 1. MeSH "Diabetic Neuropathies"[MeSH] OR "Diabetes Mellitus"[MeSH] 2. FT diabetic neuropathy[tiab] OR diabetic neuropathi*[tiab] OR diabetic polyneuropathy[tiab] OR diabetic polyneuropathi*[tiab] OR diabetic peripheral neuropathy[tiab] OR diabetic peripheral neuropathi*[tiab] OR neuropathic pain[tiab] (288768) (14793) MeSH "Neuralgia"[MeSH] AND "Diabetes Mellitus"[MeSH] (304) OR 2. OR 3. (298370) MeSH "Anticonvulsants"[Mesh] OR "Anticonvulsants" [Pharmacological Action] OR "gabapentin" [Supplementary Concept] 6. FT anticonvulsants[tiab] OR gabapentin[tiab] OR convalis[tiab] OR neurontin[tiab] (124229) (2381) OR 6. (125383) AND 7. (1862) AND Filters activated: Publication date from 2008/01/01 Uppdatering : 8. AND Filters activated: Publication date from 2012/07/ SB 9. AND systematic[sb] Uppdatering: #9 and Filters activated: Systematic Reviews AND (randomized controlled trial[publication Type] OR (randomized[tiab] AND controlled[tiab] AND trial[tiab])) #9 and (randomized controlled trial[publication Type] OR (randomized[tiab] AND controlled[tiab] AND trial[tiab])) (742) 336 (67) 32 (82) AND in process[sb] (27)

58 48 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) ännu ej MeSH-indexerade artiklar (in process[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Jämfört med tidigare sökning ( ): Tillagt: Sökrad 2: diabetic neuropathi*[tiab] OR diabetic polyneuropathi*[tiab] OR diabetic peripheral neuropathy[tiab] OR diabetic peripheral neuropathi*[tiab] Sökrad 5: OR "gabapentin" [Supplementary Concept] Sökrad 6: OR convalis[tiab] OR neurontin[tiab] Borttaget: Sökrad 3: /drug therapy[mesh] Sökrad 6: Pregabalin[tiab] Söksträng: ((((("Diabetic Neuropathies"[MeSH] OR "Diabetes Mellitus"[MeSH])) OR (diabetic neuropathy[tiab] OR diabetic neuropathi*[tiab] OR diabetic polyneuropathy[tiab] OR diabetic polyneuropathi*[tiab] OR diabetic peripheral neuropathy[tiab] OR diabetic peripheral neuropathi*[tiab] OR neuropathic pain[tiab])) OR ("Neuralgia"[MeSH] AND "Diabetes Mellitus"[MeSH]))) AND ((((("Anticonvulsants"[Mesh]) OR "Anticonvulsants"[Pharmacological Action]) OR "gabapentin"[supplementary Concept])) OR ((anticonvulsants[tiab] OR gabapentin[tiab] OR convalis[tiab] OR neurontin[tiab]) AND (("2008/01/01"[PDat] : "3000/12/31"[PDat])))) Filters activated (se sökraderna ): Publication date from 2008/01/01 systematic[sb] Filters: Randomized Controlled Trial in process[sb] Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: , uppdatering Ämne: NR Diabetes Diabetes med smärtsam neuropati - Behandling med gabapentin som andrahandsval efter tricykliska antidepressiva (rad E8) Sökning gjord av: Edith Orem/Christian Linders På uppdrag av: Mats Eliasson/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Databas/ Antal ref. **) 2013 års resultat inom parentes 1. MeSH MeSH descriptor: [Diabetic Neuropathies] explode all trees 2. MeSH MeSH descriptor: [Diabetes Mellitus] explode all trees (996) 1146 (13841) OR 2. (13841) FT/TI, AB, "diabetic neuropathy" or "diabetic neuropathi*" or (1887)

59 KW "diabetic polyneuropathy" or "diabetic polyneuropathi*" or "diabetic peripheral neuropathy" or "diabetic peripheral neuropathi*" or "neuropathic pain":ti,ab,kw (Word variations have been 2310 searched) 5. MeSH MeSH descriptor: [Neuralgia] explode all trees (639) AND 2. (43) OR 4. OR 6. (15028) MeSH MeSH descriptor: [Anticonvulsants] explode all trees 9. FT/TI, AB, KW anticonvulsants or gabapentin or "cyclohexane- GABA" or convalis or neurontin:ti,ab,kw (Word variations have been searched) (1844) 2081 (2487) OR 9. (2487) AND 10. (161) from 2007 i (81: CDSR/11 DARE/4 HTA/2 Central/57) : Uppdatering 11 from CDSR/8 DARE/1 HTA/0 Central/29) (Övriga fyra är economic evaluations) *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Referenser

60 1. Wiffen, PJ, McQuay, HJ, Edwards, JE, Moore, RA. Gabapentin for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev. 2005; (3):CD Moore, RA, Wiffen, PJ, Derry, S, McQuay, HJ. Gabapentin for chronic neuropathic pain and fibromyalgia in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2011; (3):CD i Tidigare sökning gjordes

61 Rad: E10 Tillstånd: Diabetes med smärtsam neuropati Åtgärd: Behandling med duloxetin Tabellering av inkluderade studier Författare, år Wong 2007 [1] Wenicke 2006 [2] STUDIE- Design Systematisk översikt över 25 RCT varav 2 st [Raskin 2005, Goldstein 2005] jämför duloxetin med placebo. 12 v. ITT analys, blindade studier Som ovan, 28 center Länder? Blockrandomise-ring Patient-population Intervention Effektmått A Effektmått B Effektmått C Övrigt K =kontroll I= intervention med duloxetin (dx) 2 RCT, totalt 805 pat K: placebo Diabetesneuropati > 6 mån, T1 och T2, >18 år, 61 år i snitt, 64 % män, duration 10 år. Patienter med de- I1: 60 mg I2: 120 mg K: Placebo (108) I1: Dx 60 mg (114) I2: Dx 120 mg (112) Minskning av smärtscore (0-10) 24 timmars smärta -1,4-2,7-2,8 Andel med 50% minskning av A (n) OR 2,6 (1,7-3,8) OR 2,1 (1,03-4.3) 27 % (29) 43 % (49) 53 % (59) Bortfall pga biverkningar OR 2,4 (1,1-4,3) OR 4,7 (2,2-10) 7,4 % (8) 14,9 % (17) 17,9 % (20) Goldstein: SF-36, EQ- 5D förbättrades med 120 mg förutom den fysiska dimensionen i SF Med 120 mg förbättrades 6/10 dimensioner i SF-36.

62 Kaur 2011 [3] Boyle, 2012 [4] per center pression uteslöts p<0,001 p<0,001 p=0,025 Båda doserna förbättrade EQ-5D RCT, dubbelblind, crossover, 58 patienter RCT, 83 patienter 4 veckor K: amitriptylin (TCA) I: duloxetin K: amitriptylin (TCA) I1: duloxetin I2: pregabalin Ingen skillnad i smärtskattning mellan amitriptylin och duloxetin Inga skillnader i smärtskattning mellan amitryptilin, pregabalin och duloxetin Summering av effekt och evidensstyrka Fråga: Effekten av duloxetin 120 mg vs placebo Patientpopulation: Smärtsam diabetesneuropati Vårdmiljö: Sannolikt diabetesmottagningar Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk/förändring i kontrollgruppen (range) Absolut effekt/risk-differens (range) Relativ effekt (95% KI) Evidens-styrka Kommentarer Andel med mer än 50 % smärtreduktion 455 (2) % 9-26 % OR 2,1 (1,03-4.3) Starkt vetenskapligt underlag (++++) SÖ av Wong Utsättning pga biverkningar 460 (2) 2-7 % % OR 4,7 (2,2-10) Starkt vetenskapligt underlag (++++) SÖ av Wong

63 Livskvalitet 220 (2) Förbättring åtminstone med 120 mg Starkt vetenskapligt underlag? (++++) Goldstein + Wenicke? Fråga: Effekten av duloxetin jämfört med amitriptylin respektive vs pregabalin Patientpopulation: Smärtsam diabetesneuropati Vårdmiljö: Sannolikt diabetesmottagningar Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk/förändring i kontrollgruppen (range) Absolut effekt/riskdifferens (range) Relativ effekt (95% KI) Evidens-styrka Kommentarer Smärtskattning Duloxetin vs amitriptylin 58 (1) Ingen skillnad mellan grupperna Måttligt starkt vetenskapligt underlag? Kaur Smärtskattning Duloxetin vs pregabalin 55 (1) Ingen skillnad mellan grupperna Begränsat vetenskapligt underlag? Boyle

64 Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Smärtsam diabetesneuropati Åtgärd: Duloxetin vs placebo (SÖ av Wong) Effektmått: Andelen med minst 50 % smärtreduktion, utsättning på grund av biverkningar Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier: 2 Antal pt: 455 i jämförelsen av dosen 120 mg vs placebo Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande,, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Endast 12 v beh Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Inga problem Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Alla tre studierna gjorda av tillverkaren Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Smärtsam diabetesneuropati Åtgärd: Duloxetin vs placebo Effektmått: Livskvalitet

65 Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier:2 (Goldstein +Wenicke) Antal pt: 220 Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande,, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Endast 12 v beh Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Inga problem Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Alla tre studierna gjorda av tillverkaren Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Smärtsam diabetesneuropati Åtgärd: Duloxetin vs amitriptylin Effektmått: Smärtskattning Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier:1 (Kaur) Antal pt: 58

66 Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande,, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Endast 12 v beh Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Inga problem Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Alla tre studierna gjorda av tillverkaren Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Smärtsam diabetesneuropati Åtgärd: Duloxetin vs pregabalin Effektmått: Smärtskattning Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier:1 (Boyle) Antal pt: 55 i jämförelsen duloxetin vs pregabalin

67 Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande,, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Endast 12 v beh Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Inga problem Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Alla tre studierna gjorda av tillverkaren Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Uppdaterad Ämne: Diabetes med smärtsam neuropati - Behandling med duloxetin som andrahandsval efter tricykliska antidepressiva (rad E10) Sökning gjord av: Edith Orem På uppdrag av: Mats Eliasson/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) (2013 års resultat inom parentes) 1. MeSH "Diabetic Neuropathies"[MeSH] OR "Diabetes (288899)

68 Mellitus"[MeSH] FT diabetic neuropathy[tiab] OR diabetic neuropathi*[tiab] OR diabetic polyneuropathy[tiab] OR diabetic polyneuropathi*[tiab] OR diabetic peripheral neuropathy[tiab] OR diabetic peripheral neuropathi*[tiab] OR neuropathic pain[tiab] (14813) MeSH "Neuralgia"[MeSH] AND "Diabetes Mellitus"[MeSH] (305) OR 2. OR 3. (298515) MeSH Antidepressive Agents[MeSH] OR Antidepressive Agents [Pharmacological Action] (118510) MeSH duloxetine [Supplementary Concept] (923) FT Duloxetine[tiab] OR Cymbalta[tiab] OR Yentreve[tiab] OR SNRI[tiab] OR serotonin norepinephrine reuptake inhibitor*[tiab] (1900) OR 6. OR 7. (119099) MeSH/FT "Pain/drug therapy"[mesh] OR pain*[tiab] (432189) AND 8. AND 9. (777) AND Filters: Publication date from 2008/01/ AND Filters: Publication date from 2012/07/01 (322) SB 11. AND systematic[sb] (42) AND (randomized controlled trial[publication Type] OR (randomized[tiab] AND controlled[tiab] AND trial[tiab])) 14. SB 11. AND in process[sb] (9) 12 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) ännu ej MeSH-indexerade artiklar (in process[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Jämfört med tidigare sökning ( ): Tillagt: Sökrad 2: diabetic neuropathi*[tiab] OR diabetic polyneuropathi*[tiab] OR diabetic peripheral neuropathy[tiab] OR diabetic peripheral neuropathi*[tiab] Sökrad 6: duloxetine [Supplementary Concept] Sökrad 7: OR Cymbalta[tiab] OR Yentreve[tiab] OR SNRI[tiab] OR serotonin norepinephrine reuptake inhibitor*[tiab] Sökrad 9: OR pain*[tiab] Borttaget: Sökrad 3: /drug therapy[mesh] Sökrad 7: Antidepressive agents[tiab] OR antidepressives[tiab] Söksträng: (30) 14

69 (((((("Diabetic Neuropathies"[MeSH] OR "Diabetes Mellitus"[MeSH])) OR (diabetic neuropathy[tiab] OR diabetic neuropathi*[tiab] OR diabetic polyneuropathy[tiab] OR diabetic polyneuropathi*[tiab] OR diabetic peripheral neuropathy[tiab] OR diabetic peripheral neuropathi*[tiab] OR neuropathic pain[tiab])) OR ("Neuralgia"[MeSH] AND "Diabetes Mellitus"[MeSH]))) AND (((("duloxetine"[supplementary Concept])) OR (Antidepressive Agents[MeSH] OR Antidepressive Agents[Pharmacological Action])) OR (Duloxetine[tiab] OR Cymbalta[tiab] OR Yentreve[tiab] OR SNRI[tiab] OR serotonin norepinephrine reuptake inhibitor*[tiab]))) AND ("Pain/drug therapy"[mesh] OR pain*[tiab]) Filters activated (se sökraderna ): Publication date from 2008/01/01 systematic[sb] in process[sb] Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: Uppdaterad Ämne: Diabetes med smärtsam neuropati - Behandling med duloxetin som andrahandsval efter tricykliska antidepressiva (rad E10) Sökning gjord av: Edith Orem På uppdrag av: Mats Eliasson/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Databas/ Antal ref. **) (2013 års resultat inom parentes) 1. MeSH MeSH descriptor: [Diabetic Neuropathies] explode all trees 2. MeSH MeSH descriptor: [Diabetes Mellitus] explode all trees (996) 1146 (13841) OR 2. (13841) FT/TI, AB, KW "diabetic neuropathy" or "diabetic neuropathi*" or "diabetic polyneuropathy" or "diabetic polyneuropathi*" or "diabetic peripheral neuropathy" or "diabetic peripheral neuropathi*" or "neuropathic pain":ti,ab,kw (Word variations have been (1887) 2310 searched) 5. MeSH MeSH descriptor: [Neuralgia] explode all trees (639) AND 2. (43) OR 4. OR 6. (15028) MeSH MeSH descriptor: [Antidepressive Agents] explode all trees 9. FT/TI, AB, KW Duloxetine or Cymbalta or Yentreve or SNRI or "serotonin norepinephrine reuptake inhibitor*":ti,ab,kw (Word variations have been searched) (4380) 4896 (433) OR 9. (4696) MeSH MeSH descriptor: [Pain] explode all trees (29246) FT/TI, AB, KW pain*:ti,ab,kw (Word variations have been searched) (56898) OR 12. (62281) 75842

70 AND 10. AND 13. (77) from 2007 i 14. Publication Year from 2012 (47:) (CDSR/5) (DARE/6) (HTA/2) (Central/28) 23: CDSR/5 DARE/1 HTA/0 Central/15 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Referenser 1. Wong, MC, Chung, JW, Wong, TK. Effects of treatments for symptoms of painful diabetic neuropathy: systematic review. BMJ. 2007; 335(7610): Wernicke, JF, Pritchett, YL, D'Souza, DN, Waninger, A, Tran, P, Iyengar, S, et al. A randomized controlled trial of duloxetine in diabetic peripheral neuropathic pain. Neurology. 2006; 67(8): Kaur, H, Hota, D, Bhansali, A, Dutta, P, Bansal, D, Chakrabarti, A. A comparative evaluation of amitriptyline and duloxetine in painful diabetic neuropathy: a randomized, double-blind, cross-over clinical trial. Diabetes Care. 2011; 34(4): Boyle, J, Eriksson, ME, Gribble, L, Gouni, R, Johnsen, S, Coppini, DV, et al. Randomized, placebo-controlled comparison of amitriptyline, duloxetine, and pregabalin in patients with chronic diabetic peripheral neuropathic pain: impact on pain, polysomnographic sleep, daytime functioning, and quality of life. Diabetes Care. 2012; 35(12): i Tidigare sökning gjordes

71 Rad: E11 Tillstånd: Diabetes med smärtsam neuropati Åtgärd: Behandling med pregabalin Tabellering av inkluderade studier Författare, år STUDIEDesign Patientpopulation Moore, 2009 Cochraneöversikt [1] Satoh, 2011 [2] Boyle, 2012 [3] Uppdaterad till maj Sju placebokontrollerade RCT med 2986 patienter. RCT, dubbel-blind, 14 veckor, Japan RCT, dubbelblind, 4 veckor Interven-tion K =placebo I= Pregabalin Doser över 300 mg vs placebo 319 patienter K=placebo I=pregabalin 300 eller 600 mg 83 patienter, både typ 1 och typ 2 Amitryptilin 75 mg Duloxetin 120 mg Pregabalin 600 mg effektmått Andel med 50% minskning av smärta RR 1,5 till 1,7 K=22% 300 mg= 29% 600 mg=36% Inga skillnader i smärtskattning mellan amitryptilin, pregabalin och duloxetin KommentaR Gott underlag för effektiv behandlingsmetod Bansal, 2009 [4] RCT, 5 v dubbel-blind, crossover, Indien 51 diabetiker K=Amitryptilin 50 mg I=Pregabalin 600 mg Inga signifikanta skillnader mellan grupperna i flera olika skalor för smärtskattning

72 Summering av effekt och evidensstyrka Fråga: Effekten av pregabalin vs placebo Patientpopulation: smärtsam diabetesneuropati Vårdmiljö: Sannolikt diabetesmottagningar Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk/förändring i kontrollgruppen (Range) Absolut effekt* (95% KI) Relativ effekt (95% CI) Evidensstyrka Kommentarer Andel med mer än 50% smärtreduktion 2986 (7) RR 1,5-1,7 Hög Utsättning pga biverkningar (%) 2986 (7) 5-8 %-enh RR 3.4 Hög

73 Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Smärtsam diabetesneuropati Åtgärd: Pregabalin (pgb) Effektmått: Genomsnittlig 24-timmars smärta, andel med 50% smärtreduktion, utsättning pga biverkningar Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier: 7 Antal pt: 2986 Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: ganska stora skillnader i riske hos kontrollgruppen och stor rpsidning i absoluta beh-effekter men dock konsistent i riktining Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Maximalt 12 veckors behandling Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Inga problem Möjliga problem? Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Alla studierna drivna av tillverkaren Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+)

74 Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Uppdaterad Ämne: Diabetes med smärtsam neuropati - Behandling med pregabalin som andrahandsval efter tricykliska antidepressiva (rad E11) Sökning gjord av: Edith Orem På uppdrag av: Mats Eliasson/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) (2013 års resultat inom parentes) 1. MeSH "Diabetic Neuropathies"[MeSH] OR "Diabetes Mellitus"[MeSH] 2. FT diabetic neuropathy[tiab] OR diabetic neuropathi*[tiab] OR diabetic polyneuropathy[tiab] OR diabetic polyneuropathi*[tiab] OR diabetic peripheral neuropathy[tiab] OR diabetic peripheral neuropathi*[tiab] OR neuropathic pain[tiab] (288768) (14793) MeSH "Neuralgia"[MeSH] AND "Diabetes Mellitus"[MeSH] (304) OR 2. OR 3. (298370) MeSH "Anticonvulsants"[Mesh] OR "Anticonvulsants" [Pharmacological Action] OR "pregabalin" [Supplementary Concept] 6. FT anticonvulsants[tiab] OR pregabalin[tiab] OR lyrica[tiab] (124229) (6850) OR 6. (126696) AND 7. (1964) AND Filters activated: Publication date from 2008/01/01 8. AND Filters: Publication date from 2012/07/01 (728) SB 9. AND systematic[sb] (67) AND (randomized controlled trial[publication Type] OR (randomized[tiab] AND controlled[tiab] AND trial[tiab])) (82) SB 9. AND in process[sb] (32) 53 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) ännu ej MeSH-indexerade artiklar (in process[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Jämfört med tidigare sökning ( ): Tillagt: Sökrad 2: diabetic neuropathi*[tiab] OR diabetic polyneuropathi*[tiab] OR diabetic peripheral neuropathy[tiab] OR diabetic peripheral neuropathi*[tiab]

75 Sökrad 5: OR "pregabalin" [Supplementary Concept] Sökrad 6: OR pregabalin[tiab] OR lyrica[tiab] Borttaget: Sökrad 3: /drug therapy[mesh] Sökrad 5: OR "pregabalin" [Supplementary Concept] Söksträng: ((((("Diabetic Neuropathies"[MeSH] OR "Diabetes Mellitus"[MeSH])) OR (diabetic neuropathy[tiab] OR diabetic neuropathi*[tiab] OR diabetic polyneuropathy[tiab] OR diabetic polyneuropathi*[tiab] OR diabetic peripheral neuropathy[tiab] OR diabetic peripheral neuropathi*[tiab] OR neuropathic pain[tiab])) OR ("Neuralgia"[MeSH] AND "Diabetes Mellitus"[MeSH]))) AND ((("Anticonvulsants"[Mesh] OR "Anticonvulsants"[Pharmacological Action] OR "pregabalin"[supplementary Concept])) OR (anticonvulsants[tiab] OR pregabalin[tiab] OR lyrica[tiab])) Filters activated (se sökraderna ): Publication date from 2008/01/01 systematic[sb] Filters: Randomized Controlled Trial in process[sb] Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: Uppdaterad Ämne: Diabetes med smärtsam neuropati - Behandling med pregabalin som andrahandsval efter tricykliska antidepressiva (rad E11) Sökning gjord av: Edith Orem På uppdrag av: Mats Eliasson/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) (2013 års resultat inom parentes) 1. MeSH MeSH descriptor: [Diabetic Neuropathies] explode all trees 2. MeSH MeSH descriptor: [Diabetes Mellitus] explode all trees (996) 1146 (13841) OR 2. (13841) FT/TI, AB, KW "diabetic neuropathy" or "diabetic neuropathi*" or "diabetic polyneuropathy" or "diabetic polyneuropathi*" or "diabetic peripheral neuropathy" or "diabetic peripheral neuropathi*" or "neuropathic pain":ti,ab,kw (Word variations have been searched) (1887) MeSH MeSH descriptor: [Neuralgia] explode all trees (639) AND 2. (43) OR 4. OR 6. (15028) MeSH MeSH descriptor: [Anticonvulsants] explode all trees 9. FT/TI, AB, KW anticonvulsants or pregabalin or lyrica:ti,ab,kw (Word variations have been searched) (1844) 2081 (2235) OR 9. (2235) AND 10 (131) 197

76 from 2007 i 11. Publication Year from 2012 (84:) (CDSR/10) (DARE/5) (HTA/2) (Central/58) 65: CDSR/8 DARE/2 HTA/0 Central/42 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Referenser 1. Moore, RA, Straube, S, Wiffen, PJ, Derry, S, McQuay, HJ. Pregabalin for acute and chronic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2009; (3):CD Satoh, J, Yagihashi, S, Baba, M, Suzuki, M, Arakawa, A, Yoshiyama, T, et al. Efficacy and safety of pregabalin for treating neuropathic pain associated with diabetic peripheral neuropathy: a 14 week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabet Med. 2011; 28(1): Boyle, J, Eriksson, ME, Gribble, L, Gouni, R, Johnsen, S, Coppini, DV, et al. Randomized, placebo-controlled comparison of amitriptyline, duloxetine, and pregabalin in patients with chronic diabetic peripheral neuropathic pain: impact on pain, polysomnographic sleep, daytime functioning, and quality of life. Diabetes Care. 2012; 35(12): Bansal, D, Bhansali, A, Hota, D, Chakrabarti, A, Dutta, P. Amitriptyline vs. pregabalin in painful diabetic neuropathy: a randomized double blind clinical trial. Diabet Med. 2009; 26(10): i Tidigare sökning gjordes

77 Rad: E12 Tillstånd: Diabetes med smärtsam neuropati Åtgärd: Behandling med capsaicin Tabellering av inkluderade studier Författare, år Delfino 1991 [1] Tandan 1992 [2] Studiedesign RCT 8 veckor Dubbelblind,placebo RCT 8 veckor Dubbelblind,placebo Patient-population Intervention Effektmått A Effektmått B Övrigt K =kontroll I= Intervention 251 pt K= Placebo 60 år I= Capsaicinsalva 0,075 % fyra ggr dagligen 80 pt K= Placebo I= Capsaicinsalva 0,075 % fyra ggr dagligen RR för andelen med global improvement (95 % KI) K 65% I 58% RR 0,88 (0,62; 1.26) OR för andelen utsättning pga biverkningar 4,0 (1,5-11) K= 58 I=45 P=0.004 Medelvärde eller minskning av smärtskattning på VAS 100 mm K= -16 mm I = -49 mm P=0.02

78 Summering av effekt och evidensstyrka Fråga: Effekten av capsaicin 0,075 vs placebo Patientpopulation: Smärtsam diabetesneuropati Vårdmiljö: Sannolikt diabetesmottagningar Effektmått Antal deltagare (antal studier) Relativ effekt, RR (95% KI) Evidensstyrka Kom-mentarer Global improvement 80 (1) 0,88 (062; 1.26) Begränsad (++) Tandan Minskad smärtintensitet 331 (2) Minskning med 22 resp 67% Måttlig (++) Effektmåttet betraktas som något mindre tillförlitligt än andel med minst 50% förbättring Donofrio + Tandan Andelen utsättning pga biverkningar 251 (1) 4,0 (1,5-11) Begränsad (++) Donofrio

79 Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Smärtsam diabetesneuropati Åtgärd: Typisk behandling med capsaicinkräm Effektmått: Global improvement, minskning av smärtskattning, Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier: 2 Antal pt: 331 Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Omöjligt att blinda caspiacin eftersom de flesta patienter upplever lokal irritation av applikationen. Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Endast en studie på global improvement, likartade fynd i två studier avseende minskning av smärtskattning på VAS Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Endast 8 veckors behandling Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem för smärtskattning på VAS Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) för global improvement Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Total sett sett få patienter 331 för smärtskattning och endast 80 för global improvement och mindre än 200 med event, breda KI. Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Inga problem Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Studiekvalitet och sammanvägd enl NICE-rapporten Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) för smärtskattning på VAS Låg (++) för global improvement Mycket låg (+)

80 Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Uppdaterad Ämne: Diabetes med smärtsam neuropati - Behandling med capsaicin som andrahandsval efter tricykliska antidepressiva (rad E12) Sökning gjord av: Edith Orem På uppdrag av: Mats Eliasson/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) (2013 års resultat inom parentes) 1. MeSH "Diabetic Neuropathies"[MeSH] OR "Diabetes Mellitus"[MeSH] 2. FT diabetic neuropathy[tiab] OR diabetic neuropathi*[tiab] OR diabetic polyneuropathy[tiab] OR diabetic polyneuropathi*[tiab] OR diabetic peripheral neuropathy[tiab] OR diabetic peripheral neuropathi*[tiab] OR neuropathic pain[tiab] (288899) (14813) MeSH "Neuralgia"[MeSH] AND "Diabetes Mellitus"[MeSH] (304) OR 2. OR 3. (298515) MeSH Capsaicin[MeSH] (8194) FT Capsaicin[tiab] OR Axsain[tiab] OR Zostrix[tiab] OR Capsin[tiab] (10251) OR 6. (11283) AND 7. (509) AND Filters: Publication date from 2008/01/01 8. AND Filters: Publication date from 2012/07/01 (215) SB 9. AND systematic[sb] (15) AND (randomized controlled trial[publication Type] OR (randomized[tiab] AND controlled[tiab] AND trial[tiab])) (15) SB 9. AND in process[sb] (11) 20 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) ännu ej MeSH-indexerade artiklar (in process[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Jämfört med tidigare sökning ( ): Tillagt: Sökrad 2: diabetic neuropathi*[tiab] OR diabetic polyneuropathi*[tiab] OR diabetic peripheral neuropathy[tiab] OR diabetic peripheral neuropathi*[tiab] Sökrad 6: Capsaicin[tiab] OR Axsain[tiab] OR Zostrix[tiab] OR Capsin[tiab]

81 Borttaget: Sökrad 3: /drug therapy[mesh] Sökrad 5: OR Capsaicin[tw] Söksträng: ((((("Diabetic Neuropathies"[MeSH] OR "Diabetes Mellitus"[MeSH])) OR (diabetic neuropathy[tiab] OR diabetic neuropathi*[tiab] OR diabetic polyneuropathy[tiab] OR diabetic polyneuropathi*[tiab] OR diabetic peripheral neuropathy[tiab] OR diabetic peripheral neuropathi*[tiab] OR neuropathic pain[tiab])) OR ("Neuralgia"[MeSH] AND "Diabetes Mellitus"[MeSH]))) AND ((("Capsaicin"[Mesh])) OR (Capsaicin[tiab] OR Axsain[tiab] OR Zostrix[tiab] OR Capsin[tiab])) Filters activated (se sökraderna ): Publication date from 2008/01/01 systematic[sb] in process[sb] Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: Uppdaterad Ämne: Diabetes med smärtsam neuropati - Behandling med capsaicin som andrahandsval efter tricykliska antidepressiva (rad E12) Sökning gjord av: Edith Orem På uppdrag av: Mats Eliasson/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Databas/ Antal ref. **) (2013 års resultat inom parentes) 1. MeSH MeSH descriptor: [Diabetic Neuropathies] explode all trees 2. MeSH MeSH descriptor: [Diabetes Mellitus] explode all trees (1005) 1146 (13943) OR 2. (13943) FT/TI, AB, KW "diabetic neuropathy" or "diabetic neuropathi*" or "diabetic polyneuropathy" or "diabetic polyneuropathi*" or "diabetic peripheral neuropathy" or "diabetic peripheral neuropathi*" or "neuropathic pain":ti,ab,kw (Word variations have been (1891) 2310 searched) 5. MeSH MeSH descriptor: [Neuralgia] explode all trees (643) AND 2. (43) OR 4. OR 6. (15131) MeSH MeSH descriptor: [Capsaicin] explode all trees (337) FT/TI, AB, KW Capsaicin or Axsain or Zostrix or Capsin:ti,ab,kw (Word variations have been searched) (509) OR 9. (509) AND 10. (59) from 2007 i 11. Publication Year from 2012 (17:) (CDSR/2)

82 (DARE/1) (HTA/0) (Central/14) 17: CDSR/2 DARE/1 HTA/0 Central/14 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Referenser 1. Delfino, M, D'Anna, F, Ianniello, S, Donofrio, V. Multiple hereditary trichoepithelioma and cylindroma (Brooke-Spiegler syndrome). Dermatologica. 1991; 183(2): Tandan, R, Lewis, GA, Krusinski, PB, Badger, GB, Fries, TJ. Topical capsaicin in painful diabetic neuropathy. Controlled study with long-term follow-up. Diabetes Care. 1992; 15(1):8-14. i Tidigare sökning gjordes

83 Rad: E13 Tillstånd: Diabetes med smärtsam neuropati Åtgärd: Behandling med transkutan elektrisk nervstimulering (TENS) Tabellering av inkluderade studier # Författare, år 1 Kumar 1997 [1] 2 Forst 2004 [2] 3 Gossrau 2011 RCT Enkel-blind 4 v RCT Dubbelblind 12 v RCT Studiedesign Patientpopulation 31 pt T2DM, PDN > 2 m 56 år, mer kvinnor, duration 10 år, genomsnittlig smärta 3 (0 5) Hba1c >8% 24 diabetiker PDN >2 m, smärta mer 3 på skalan NTSS-6 58 år, duration 17 år, m=kv, HbA1c 6,5% 41 diabetiker med PDN, 68 K=Sham-TENS (13) I= TENS 30 /d i 4 v (?) K=sham-TENS (7) I= TENS ( Salutaris ) >30 /d i 12 v (12) Ändring av smärtskattning -0,54-1,73 Riskdifferens 1,19 P <0,03 Skala 0 5, validerad Från 7,6 till 6,5 Från 10,0 till 6,8 NTSS-6 (0-22) skala Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna Ändring smärtskattning VAS (0 100) av Riskdifferens 25 P <0,05 Från 15,3 till 15 Från 19,8 till 14,4 (Anger att att man använt VAS 0-10!) Övrigt Utvärderare inte blindade, Bortfall ej beskrivet. Oklart om ITT, kort beh-tid En pt i I-gruppen och 4 i K- gruppen uteslöts pga bristande compliance. Ingen ITT eller signifikans-test mellan grupper K: Sham (19) K: 25% Andel med mer än 30% smärtreduktion ( respon-

84 [3] Enkel-blind 4v, uppföljning efter ytterligare 4 v år, smärta minst 4/10 I1: Low frequency micro- TENS (21) I1: 23% (ns) ders ) K:53% I: 29% Summering av effekt och evidensstyrka Effektmått För TENS Antal deltagare (antal studier), samt referens # enligt tabellen ovan ef- Absolut fekt/risk (K I) Utfall/risk i kontrollgruppen Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) Kommentarer Minskning av smärtscore (0-5) 31 (1) 0,54 1,19 Otillräckligt vetenskapligt underlag (+) Kumar Minskning av VAS (0-100) 31 (1) Otillräckligt vetenskapligt underlag (+) Kumar Effektmått för Low frequency micro-tens (21) Ändring av smärtskattning Andel med >30% smärtreduktion 41 (1) 25% +2% Otillräckligt vetenskapligt underlag 41 (1) 53% -24%-enheter Otillräckligt vetenskapligt underlag (+) (+) Gossrau Gossrau

85 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Samtliga effektmått Antal Antal studier 1 på TENS, 1 på mikro- TENS Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ TENS ja. mikro-tens nej Kommentarer Metoderna så olika att de inte kan poolas Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Kommentarer Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Övriga kommentarer Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) -1 Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) -1 Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) -1 Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag X Nej Ange ev. uppgradering X Kommentarer Enkelblind, ingen ITT, bortfall ej beskrivet Endast 4 v behandlingstid Data baseras på en studie med 31 patienter resp 41. Kommentarer Summering av evidensstyrka Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) eller Otillräckligt (+) vetenskapligt underlag Otillräckligt Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Uppdaterad

86 Ämne: Diabetes med smärtsam neuropati - Behandling med TENS (rad E13) Sökning gjord av: Edith Orem På uppdrag av: Mats Eliasson/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) (2013 års resultat inom parentes) 1. MeSH "Diabetic Neuropathies"[MeSH] OR "Diabetes Mellitus"[MeSH] FT diabetic neuropathy[tiab] OR diabetic neuropathi*[tiab] OR diabetic polyneuropathy[tiab] OR diabetic polyneuropathi*[tiab] OR diabetic peripheral neuropathy[tiab] OR diabetic peripheral neuropathi*[tiab] OR neuropathic pain[tiab] (288953) (14815) MeSH "Neuralgia"[MeSH] AND "Diabetes Mellitus"[MeSH] (306) OR 2. OR 3. (298569) "Transcutaneous Electric Nerve Stimulation"[MeSH] 5. transcutaneous electric nerve stimulation[tiab] OR TENS[tiab] OR transcutaneous electrical nerve stimulation[tiab] OR transcutaneous electrical stimulation[tiab] OR percutaneous electric nerve stimulation[tiab] OR percutaneous electrical nerve stimulation[tiab] OR transdermal electrostimulation[tiab] OR transcutaneous nerve stimulation[tiab] OR transcutaneous electric stimulation[tiab] OR electroanalgesia[tiab] OR analgesic cutaneous electrostimulation[tiab] (5272) 5807 (9368) OR 5. (13334) AND 6. (217) AND Filters: Publication date from 2008/01/01 7. AND Filters: Publication date from 2012/07/ AND systematic[sb] (9) AND (randomized controlled trial[publication Type] OR (randomized[tiab] AND controlled[tiab] AND trial[tiab])) AND inprocess[sb] (4) 5 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) ännu ej MeSH-indexerade artiklar (in process[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Jämfört med tidigare sökning ( ): (92) 46 (8) 3 Tillagt:

87 Sökrad 2: diabetic neuropathi*[tiab] OR diabetic polyneuropathi*[tiab] OR diabetic peripheral neuropathy[tiab] OR diabetic peripheral neuropathi*[tiab] Sökrad 6: OR transcutaneous electrical nerve stimulation[tiab] OR transcutaneous electrical stimulation[tiab] OR percutaneous electric nerve stimulation[tiab] OR percutaneous electrical nerve stimulation[tiab] OR transdermal electrostimulation[tiab] OR transcutaneous nerve stimulation[tiab] OR transcutaneous electric stimulation[tiab] OR electroanalgesia[tiab] OR analgesic cutaneous electrostimulation[tiab] Borttaget: Sökrad 3: /drug therapy[mesh] Söksträng: ((((("Diabetic Neuropathies"[MeSH] OR "Diabetes Mellitus"[MeSH])) OR (diabetic neuropathy[tiab] OR diabetic neuropathi*[tiab] OR diabetic polyneuropathy[tiab] OR diabetic polyneuropathi*[tiab] OR diabetic peripheral neuropathy[tiab] OR diabetic peripheral neuropathi*[tiab] OR neuropathic pain[tiab])) OR ("Neuralgia"[MeSH] AND "Diabetes Mellitus"[MeSH]))) AND ((("Transcutaneous Electric Nerve Stimulation"[Mesh])) OR (transcutaneous electric nerve stimulation[tiab] OR TENS[tiab] OR transcutaneous electrical nerve stimulation[tiab] OR transcutaneous electrical stimulation[tiab] OR percutaneous electric nerve stimulation[tiab] OR percutaneous electrical nerve stimulation[tiab] OR transdermal electrostimulation[tiab] OR transcutaneous nerve stimulation[tiab] OR transcutaneous electric stimulation[tiab] OR electroanalgesia[tiab] OR analgesic cutaneous electrostimulation[tiab])) Filters activated (se sökraderna ): Publication date from 2008/01/01 systematic[sb] in process[sb] Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: Uppdaterad Ämne: Diabetes med smärtsam neuropati - Behandling med TENS (rad E13) Sökning gjord av: Edith Orem På uppdrag av: Mats Eliasson/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Databas/ Antal ref. **) (2013 års resultat inom parentes) 1. MeSH MeSH descriptor: [Diabetic Neuropathies] explode all trees 2. MeSH MeSH descriptor: [Diabetes Mellitus] explode all trees (1005) 1146 (13943) OR 2. (13943) FT/TI, AB, KW "diabetic neuropathy" or "diabetic neuropathi*" or "diabetic polyneuropathy" or "diabetic polyneuropathi*" or "diabetic peripheral neuropathy" or "diabetic peripheral neuropathi*" or "neuropathic pain":ti,ab,kw (Word variations have been (1891) 2310 searched) 5. MeSH MeSH descriptor: [Neuralgia] explode all trees (643) AND 2. (43) OR 4. OR 6. (15131) MeSH MeSH descriptor: [Transcutaneous Electric Nerve Stimulation] explode all trees (1006) 1189

88 9. FT/TI, AB, KW "transcutaneous electric nerve stimulation" or "transcutaneous electrical nerve stimulation" or "transcutaneous electrical stimulation" or "percutaneous electric nerve stimulation" or "percutaneous electrical nerve stimulation" or "transdermal electrostimulation" or "transcutaneous nerve stimulation" or "transcutaneous electric stimulation" or electroanalgesia or "analgesic cutaneous electrostimulation":ti,ab,kw (Word variations have been searched) (1106) OR 9. (1480) AND 10. (20) from 2007 i 11. Publication Year from 2012 (12:) (CDSR/1) (DARE/2) (HTA/0) (Central/9) 5: CDSR/2 DARE/1 HTA/0 Central/2 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials Referenser 1. Kumar, D, Marshall, HJ. Diabetic peripheral neuropathy: amelioration of pain with transcutaneous electrostimulation. Diabetes Care. 1997; 20(11): Forst, T, Nguyen, M, Forst, S, Disselhoff, B, Pohlmann, T, Pfutzner, A. Impact of low frequency transcutaneous electrical nerve stimulation on symptomatic diabetic neuropathy using the new Salutaris device. Diabetes, Nutrition & Metabolism - Clinical & Experimental. 2004; 17(3): Gossrau, G, Wahner, M, Kuschke, M, Konrad, B, Reichmann, H, Wiedemann, B, et al. Microcurrent transcutaneous electric nerve stimulation in painful diabetic neuropathy: a randomized placebo-controlled study. Pain Med. 2011; 12(6): i Tidigare sökning gjordes

89 Rad: E14 Tillstånd: Diabetes och erektil dysfunktion Åtgärd: Behandling med PDE5-hämmare Tabellering av inkluderade studier Författare, år STUDIE -Design Patientpopulation Intervention Effekt-mått A effekt-mått B effekt-mått C effekt-mått D effekt-mått E Vardi and Nini 2007 [1] SÖ Män med diabetes och ED. 8 RCT, 1717 pat Sildenafil mg N=1074, I:553P:553 Vardenafil mg N=452, I:302; P:150 Tadalafil 10-20mg N=216, I:145, P:71 IIEF Q 3 Erektion tillräcklig för penetration (WMD) IIEF Q 4 Erektion under hela samlaget (WMD) IIEF Erektions domän fråga (WMD) Global, effekt Ökade behandlingen förmåga att få erektion (RR) Lyckade försök till samlag (WMD) 0.94 (0.81, 1.07) OR 95 % KI 1.09 (0.95, 1.23) OR 95 % KI) 6,56 (5,18, 9,93) 95% konf intervall 3.75 (3,12, 4,51) 95 % KIl (23.11, 30.28) 95 % KIl Summering av effekt och evidensstyrka Fråga: Effekt av PDE5 hämmare Patientpopulation: Män med diabetes och erektil dysfunktion Vårdmiljö: Öpppenvård Effektmått Antal deltagare Risk i kontrollgruppen Relative effekt (95% CI) Absolut effekt (mean eller Evidensstyrka Kommentarer

90 (antal studier) (Range) range) IIEF Q3 IIEF Q 4 IIEF EF domän Global effekt bättre av behandlingen Lyckade samlagsförsök 968: I 493, P 475 (5) 904: I 434, P 470 (5) 1542: I 862, P 680 (7) 1645: I 943, P 702 (8) 557, I 557, P 367 (4) 0.94 (0.81, 1.07) Hög 1.09 (0.95, 1.23) Hög 6.56 (5.18, 7.93) Hög 3.75 (3.12, 4.51) Hög (23.11, 30.28) Hög

91 Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Erektil Dysfunktion hos män med diabetes (typ 1 typ 2) Åtgärd: PDE 5 inhibitor Effektmått: Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier 8: Antal pt: 1717 Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Inga problem Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+)

92 Litteratursökning PubMed Diabetes Nerver, njurar, diabetesfoten. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. Diabetes Mellitus[MeSH] Diabetes[Tiab] OR diabetic[tiab] OR Rad 38: Erektil dysfunktion - Behandling med perorala läkemedel Rad 39: Erektil dysfunktion - Behandling med lokala läkemedel Rad 40: Erektil dysfunktion - Tekniska hjälpmedel Rad 41: Erektil dysfunktion -Kirurgi 38. Impotence, Vasculogenic/drug therapy"[mesh] OR "Impotence, Vasculogenic/surgery"[Mesh] OR "Impotence, Vasculogenic/therapy"[Mesh] OR "Impotence/drug therapy"[mesh] OR "Impotence/surgery"[Mesh] OR "Impotence/therapy"[Mesh] Erecti* dysfunc*[tiab] OR AND 3 1 AND systematic[sb] AND Limits: published in the last 2 years 7 PubMed sökning ändrad och uppdaterad feb Cochrane Diabetes Nerver, njurar, diabetesfoten. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 4. (diabetes OR diabetic) in Title, Abstract or Keywords CDSR/153 DARE/166 HTA/173 Rad 38: Erektil dysfunktion - Behandling med perorala läkemedel Rad 39: Erektil dysfunktion - Behandling med lokala läkemedel Rad 40: Erektil dysfunktion - Tekniska hjälpmedel Rad 41: Erektil dysfunktion -Kirurgi 10. Erecti* dysfunc* CDSR/7 DARE/11 HTA/ AND 1 CDSR/1 DARE/0 HTA/0 **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database Embase Diabetes Nerver, njurar, diabetesfoten. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 5. DIABETES MELLITUS Söker man på rad 40 AND 3 får man 1197 studier, varav 47 RCT.

93 Rad 38: Erektil dysfunktion - Behandling med perorala läkemedel Rad 39: Erektil dysfunktion - Behandling med lokala läkemedel Rad 40: Erektil dysfunktion - Tekniska hjälpmedel Rad 41: Erektil dysfunktion -Kirurgi 7. "ERECTILE DYSFUNCTION" AND AND EVIDENCE-BASED MEDICINE 2 12 Cinahl Diabetes Nerver, njurar, diabetesfoten. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 6. (MH "Diabetes Mellitus+") AB ( diabetes OR diabetic ) OR Rad 38: Erektil dysfunktion - Behandling med perorala läkemedel Rad 39: Erektil dysfunktion - Behandling med lokala läkemedel Rad 40: Erektil dysfunktion - Tekniska hjälpmedel Rad 41: Erektil dysfunktion -Kirurgi 34. (MH "Impotence/DT/SU/TH") AB ("Erecti* dysfunc*") OR AND (0 översikter) Referenser 1. Vardi, M, Nini, A. Phosphodiesterase inhibitors for erectile dysfunction in patients with diabetes mellitus [cited; Available from: 2 Termen EVIDENCE-BASED MEDICINE innefattar tex systematiska översikter, metaanalyser

94 Rad: E15 Tillstånd: Diabetes och erektil dysfunktion Åtgärd: Behandling med PGE1 tillfört uretralt Tabellering av inkluderade studier Författare, år Padma- Nathan H et al 1997 [1] Studie- Design RCT Patient-population Intervention Effekt-mått A effekt-mått B effekt-mått C Effekt mått D Effket mått E Män med ED 20 % diabetiker N=996 ålder 61 (27-88) I:485, P:511 Uretralt stift med PGE1 inför samlag µg Andel lyckade administrationer % Alla män I 50,4 % Män som haft coitus I 69,2 % Placebo:18 %, P<0,001 Orgasm Medelvärde % Alla män I 56,3 % Män som haft samlag 72,8 % Placebo 15,4 % P<0,001 Samlag, orgasm eller erektion > 10min medelvärde % Alla män I: 73,7 % Män som haft samlag 79,7 % Placebo 15,4 % P< 0,001 Haft samlag minst en gång under 3 mån I 64,9 % P 18,6 % P<0,001 Smärta I 32,7 % P 3,3 % Summering av effekt och evidensstyrka Fråga: Effekt av uretralt tillfört PGE 1 Patientpopulation: Män med erektil dysfunktion Vårdmiljö: Öppenvård

95 Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i kontrollgruppen (Range) Relative effekt (95 % CI) Absolut effekt (mean eller range) Evidensstyrka Kommentarer Lyckad administration Alla män med Intervention (461) Män som haft samlag (299) Placebo grupp 50,4 % 69,2% 10,4% Låg Går ej att särskilja män med diabetes från övriga deltagare. 20 % av deltagarna hade diabetes (icke definierade kriterier) Samlag eller orgasm efter administration Alla män med Intervention (461) Män som haft samlag (299) Placebo grupp 56,3 % 72,8 % 15,4 % Låg Går ej att särskilja män med diabetes från övriga deltagare. 20 % av deltagarna hade diabetes (icke definierade kriterier) Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i kontrollgrup pen (Range) Relative effekt (95% CI) Absolut effekt (mean eller range) Evidensstyrka Kommentarer Samlag, orgasm eller erektion >10 min tillräcklig för samlag Alla män med Intervention (461) Män som haft samlag (299) Placebo grupp 57,0 % 73,7 % 15,4 % Låg Går ej att särskilja män med diabetes från övriga deltagare. 20% av deltagarna hade diabetes (icke definierade kriterier)

96 Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Erektil Dysfunktion Åtgärd: Uretralt administrerat PGE1 Effektmått: Subjektiv utvärdering av erektionsförmåga Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier: 1 Antal pt: 996 Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Diabetiker var 20 procent av studiepopulationen, andel diabetiker som försvann i screeningfas okänt och repson i diabetes gruppen specifikt ej redovisade Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) precisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Få händelser grund för bedömning av effiktivitet Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Inga problem Viss risk för publikationsbias (men inte nog för nedgradering) Kommentera grundvalen för nedgradering En studie Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Litteratursökning

97 Databas: Cochrane Databasleverantör: Wiley Datum: Ämne: Diabetes NR E, Ny rad: Behandling av kompartmentsyndrom med fasciotomi (helst på underbenet) Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Claes-Göran Östenson och Magnus Löndahl Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. FT/TI, AB, KW 2. FT/TI, AB, KW fasciotomy:ti,ab,kw (Word variations have been searched) "compartment syndrome*" and (diabetes or diabetic):ti,ab,kw (Word variations have been searched) 3. MeSH MeSH descriptor: [Fascia] explode all trees and with qualifiers: [Surgery - SU] DARE: 1 4. FT #3 and (diabetes or diabetic) CENTRAL: 2 5. Totalt 3 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials 0 Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Ämne: Diabetes NR E, Ny rad: Behandling av kompartmentsyndrom med fasciotomi (helst på underbenet) Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Claes-Göran Östenson och Magnus Löndahl Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. fasciotomy and (diabetes or diabetic) fascia/su and compartment* and (diabetes or diabetic) 3. compartment syndromes/su and (diabetes or diabetic) 4. ("compartment syndrome*" and fascia and (diabetes or diabetic)) 5. ("compartmental syndrome*" and fascia and (diabetes or diabetic)) 6. #1 or #2 or #3 or #4 or #5 37 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten Databas: Cinahl Databasleverantör: Ebsco Datum: Ämne: Diabetes NR E, Ny rad: Behandling av kompartmentsyndrom med fascio-

98 tomi (helst på underbenet) Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Claes-Göran Östenson och Magnus Löndahl Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. FT fasciotomy and (diabetes or diabetic) 6 *) FT = fritextsökning i fälten för all authors, all subjects, all keywords, all title info (including source title) and all abstracts Referenser 1. Padma-Nathan, H, Hellstrom, WJ, Kaiser, FE, Labasky, RF, Lue, TF, Nolten, WE, et al. Treatment of men with erectile dysfunction with transurethral alprostadil. Medicated Urethral System for Erection (MUSE) Study Group. N Engl J Med. 1997; 336(1):1-7.

99 Rad: E16 Tillstånd: Diabetes och erektil dysfunktion Åtgärd: Behandling med PGE1 tillfört intrakavernöst Tabellering av inkluderade studier Författare, år Studie-Design Patient-population Intervention Effekt-mått A effekt-mått B Övrigt Tsai et al 2000 [1] Öppen kohort stuide utan kontroll Män med Diabetes och erektil dysfunktion N = 31 Intracavernös injektion av PGE1 Lyckade injektioner/totalt antal injektioner (%) Smärt ngn grad efter injektion Summering av effekt och evidensstyrka Fråga: Effekt av PGE1 injektion intracavernöst Patientpopulation: Män med diabetes Vårdmiljö: Öppen vård Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i kontrollgruppen (Range) Relative effekt (95% CI) Absolut effekt (mean eller range) Evidensstyrka Kommentarer Lyckade injektioner/totalt antal injektioner (%) 29 76,5 % 548 injekt/716 totalt) Mycket låg Fråga:

100 Patientpopulation: Vårdmiljö: Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i kontrollgruppen (Range) Relative effekt (95% CI) Absolut effekt (mean eller range) Evidensstyrka Kommentarer Smärta vid något tillfälle 29 61,3 %

101 Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Erektil dysfunktion hos män med diabetes (typ 1 och 2) Åtgärd: Intrakavernös injektion av PGE 1 Effektmått: Grad av erektion, tid till onset efter injektion, Kvalitet på sexuellaktivitet, Partner evaluering av behandling (bra eller dålig) Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier: 1 Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Kohort, öppen studie utan placebo kontroll Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: x Chi-2 x I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: 9 olika länder oklart vilka Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Få personer Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Inga problem Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering En studie x Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Resultaten överensstämmer med RCT och kohortstudier genomförda på ur diabetes synpunkt icke klassificerade patienter. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+)

102 Litteratursökning PubMed Diabetes Nerver, njurar, diabetesfoten. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. Diabetes Mellitus[MeSH] Diabetes[Tiab] OR diabetic[tiab] OR Rad 38: Erektil dysfunktion - Behandling med perorala läkemedel Rad 39: Erektil dysfunktion - Behandling med lokala läkemedel Rad 40: Erektil dysfunktion - Tekniska hjälpmedel Rad 41: Erektil dysfunktion -Kirurgi 38. Impotence, Vasculogenic/drug therapy"[mesh] OR "Impotence, Vasculogenic/surgery"[Mesh] OR "Impotence, Vasculogenic/therapy"[Mesh] OR "Impotence/drug therapy"[mesh] OR "Impotence/surgery"[Mesh] OR "Impotence/therapy"[Mesh] Erecti* dysfunc*[tiab] OR AND 3 1 AND systematic[sb] AND Limits: published in the last 2 years 7 PubMed sökning ändrad och uppdaterad feb Cochrane Diabetes Nerver, njurar, diabetesfoten. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 4. (diabetes OR diabetic) in Title, Abstract or Keywords CDSR/153 DARE/166 HTA/173 Rad 38: Erektil dysfunktion - Behandling med perorala läkemedel Rad 39: Erektil dysfunktion - Behandling med lokala läkemedel Rad 40: Erektil dysfunktion - Tekniska hjälpmedel Rad 41: Erektil dysfunktion -Kirurgi 10. Erecti* dysfunc* CDSR/7 DARE/11 HTA/ AND 1 CDSR/1 DARE/0 HTA/0 **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database Embase Diabetes Nerver, njurar, diabetesfoten. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 5. DIABETES MELLITUS Rad 38: Erektil dysfunktion - Behandling med perorala läkemedel 1 Söker man på rad 40 AND 3 får man 1197 studier, varav 47 RCT.

103 Rad 39: Erektil dysfunktion - Behandling med lokala läkemedel Rad 40: Erektil dysfunktion - Tekniska hjälpmedel Rad 41: Erektil dysfunktion -Kirurgi 7. "ERECTILE DYSFUNCTION" AND AND EVIDENCE-BASED MEDICINE 2 12 Cinahl Diabetes Nerver, njurar, diabetesfoten. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 6. (MH "Diabetes Mellitus+") AB ( diabetes OR diabetic ) OR Rad 38: Erektil dysfunktion - Behandling med perorala läkemedel Rad 39: Erektil dysfunktion - Behandling med lokala läkemedel Rad 40: Erektil dysfunktion - Tekniska hjälpmedel Rad 41: Erektil dysfunktion -Kirurgi 34. (MH "Impotence/DT/SU/TH") AB ("Erecti* dysfunc*") OR AND (0 översikter) Referenser 1. Tsai, YS, Lin, JS, Lin, YM. Safety and efficacy of alprostadil sterile powder (S. Po., CAVERJECT) in diabetic patients with erectile dysfunction. Eur Urol. 2000; 38(2): Termen EVIDENCE-BASED MEDICINE innefattar tex systematiska översikter, metaanalyser

104 Rad: E17 Tillstånd: Diabetes med misstänkt karpaltunnelsyndrom Åtgärd: Diagnostik med neurografi Metod Litteratursökningen identifierade inga systematiska översikter eller random-iserade kontrollerade studier som studerar värdet av neurografi vid kompressionsneuropati och diabetes. En konsensuspanel fick ta ställning till påståendet Vid diabetes och misstänkt nervkompression i handleden, kliniskt karpaltunnelsyndrom, är elektrofysiologisk undersökning både i handen och nedre extremiteterna av värde för val av behandling, och ger därmed en patientnytta som är större än olägenheten. Konsensus uppnåddes. Tabellering av inkluderade studier Författare År Albers et al 1996 [1] Studiedesign Intervention Population Effektmått A Effektmått B Resultat Kommentar Double-blind placebocontrolled randomized effect of tolrestat (dvs alla patienter hade DPN). Data i studie är före behandling. Undersöka frekvens av medianus mononeuropati 41 centra. 414 patienter: 155 typ 1 o 259 typ 2 DM med DPN. Excl: HbA1c<6,7 %; systemsjkd som ger neuropati eller familjär neuropati, annan mononeurpati än CTS. Criterium CTS: sensorisk or motorisk latens > 3,8 resp 4,4 ms samt Sensorisk och motorisk distal latens (3,8 resp 4,4 ms). Skillnad latens medianus och ulnarisnerv (>0,5 ms). 138/414 patienter (31/155 typ 1 o 64/259 typ 2; 33 %) förlängd sensorisk latens med el utan förlängd motorisk latens. 95/414 (23 %) hade median/ulnaris skillnad >0,5 ms Patienter med mononeuropati hade längre duration av diabetes, längre duration DPN (typ1), Resultaten insamlade före exposition av tolrestat; dvs alla patienterna hade DPN. Avsikt är att belysa electrofysiologiska aspekter. Severe DPN excluderade pga ej mätbar suralis. Saknas annan nervkompression än CTS. Ingen uppgift finns om CTS symtom eller kliniska tecken till CTS. Skillnad på typ 1 o 2 (2: äldre, tyngre och högre

105 förstnämnnda skillnad medianus o ulnarisnerv >0,5ms (kriterier baserade på annat material av asymptomatiska personer utan trauma) 86/102 IDDM elekrtofysiologi gjord (medelålder 41 år; 45 % män; duration 14 år; BMI 25) o 255/278 NIDDM elektrofysiologi gjord (63 år; duration 8 år;39 %insulinbeh; 50 % män; BMI 30) kortare (typ 2) samt högre BMI (typ 2). BMI). Dyck et al 1993 [2] Populationsbaserad kohort (inkl de flesta patienter med diabetes boende i Rochester, US) Undesöka prevalens av neuropati, retinopati o nefropati (endast CTS här presenterat) Olika stadier av CTS (0=inga; 1= electrofys men ej symtom; 2a=symtom som liknar CTS med el utan electrofys; 2b=electrofys o klin symptom o tecken på CTS). IDDM: 0=70 % 1=22 % 2a=9 % 2b=2 % NIDDM: 0=65 % 1=29 % 2a=4 % 2b=2 % Concl: ca 25 % hade electrofys men inga CTS symtom o bara 7,7 % symtomatisk CTS. Skillnad medianusradialis latenser sign större hos CTS än hos diab o kontroller medan medianusulnaris latenser större hos CTS och diab än hos kontroller. Abnormaliteter: Kriterier för elektrofysiologi ej definierade eller vilken kontrollpopulation som relaterats till. Inte klart vilka symptom eller kliniska tecken för CTS. I 0 och 1 inkluderades patienter med tidigare op CTS resp tid op och electrofys tecken till CTS. Ingen uppgift om de med neuropati också hade CTS. Imada et al 2007 [3] Prospektiv us av patienter remitterade för EMG 2006 Undersöka medianus och radialis nerver för att detektera medianus mononeuropati 120 DM (72 män o 48 kvinnor; 16 typ 1 och 104 typ 2) 64 åldersmatchade friska (32/32 gender) och 30 patienter med CTS (ingen uppgift om gender) Median radial resp median ulnar latens Motor distal latency, sensory NCV, SNAP amplitude Många män inger misstanke att fler män remitterade till us pga oklar misstanke på annan neuropati. Ingen uppgift att diabetes exkluderats med glukos belastning. 39 personer med diabetetes hade symptom

106 Motor distal latens: 38 % DM o 65 % CTS: SensorNCV 40 resp 74 %; SNAP amplitud 38 resp 42 %; med-rad jämförelse: 58 resp 94 % och med-uln jämförelse 49 resp 86 %. Klinisk CTS: 2 % hos referenspatienter; 14 % CTS hos icke DPN; 30 % CTS hos DPN. Medelvärden ingen skillnad mellan CTS och ingen CTS (utom en parameter men bara hos referenspatienter) hos DM. Ratio distal sensorisk ampl medianus o ulnaris hos CTS ca 50 % av de utan CTS. Medelvärden av elektrofys tenderade vara sämre med ökande grad av DPN. från händer (parestesier o smärta). Oklart hur detta relaterades till elektrofysiologi Perkins et al 2002 [4] Cross-sectional design Undersöka prevalens av CTS i diabetes-population med brett spektrum av DPN samt identifiera mest valida electrodiagnsotiska testet för CTS från DPN Patienter från oselekterad diabetes klinik; remitterade patienter för DPN; annonser i tidningoch referens personer. Referenspersoners: 52 (46 % män; 2 %CTS symptom) DM utan DPN: 81 (68 % ;typ 1 19 %; 14 % CTS ) DM mild DPN: 94 (65 %; typ 1 13 %; 31 % CTS) DM moderate DPN: 109 (75 %; typ 1 13 %; 23 % CTS) DM severe DPN: 134 (65 %;typ1 Elektrofysiologi : 1. distal motor latens o amplitud; 2. distal sensorisk latens, amplitud o hastighet; 3. prox medianus latens, amplitud o hastighet; 4. distal motorisk ulnaris latens o ampl; 5. distal sensorisk latens, ampl o hast;6. suralis latens, ampl o hast Definitionen av CTS enbart symptom o ej klin tecken. Stratifiering i DPN omfattning presenterad. Referenspersoner yngre o fler kvinnor Konklusionen är att det finns ingen skillnad mellan CTS och icke CTS vid DM; begränsat värde av elektrofysiologi vid CTS hos DM, men är viktigt för att urskilja DPN. Elektrodiagnosiska kriterier är olika mellan DM och referenspersoner med CTS.

107 20 %; 34 % CTS) 39 nydebut typ 2 DM; 22 män o 17 kvinnor, medelålder pat minst en abnormal nerv. Duration 3 mån. Kontrollpatiente 40 st; hälften av vardera. Rota et al 2005 [5] Prospektiv studie av konsekutiva patienter remitterade Diabetesenhet nov 2001-maj 2004 Tidiga elektrofysiologiska fynd vid typ 2 diab vid diagnos Mononeuropati: Distal motorisk latens, sensorisk hast o amplitud samt medianus o ulnaris terminal latens index (TLI) Flera andra parametrar 14 DM (7 män o 7 kvinnor; 42 %) samt 2 kontroller (en av vardera) förändringar som mononeuropati redan vid diagnos. 9 DM (4 män o 5 kvinnor) med mononeuropati också kliniska tecken CTS (28 %). TLI skiljde sig mellan mononeuropati o ingen mononeuropati. Inga data för kontrollerna. Definition för CTS ej presenterat. Endast typ 2 samt kort DM duration. Ulnarisnerv var också påverkad tidigt.

108 Litteratursökning Pubmed Kompressionsneuropatier - Diagnostik med neurografi, Behandling med ortos, Kirurgisk behandling Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. Diabetes Mellitus[MeSH] Diabetes[tiab] OR diabetic*[tiab] OR Nerve Compression Syndromes[MeSH] OR Mononeuropathies[MeSH] 5. carpal tunnel syndrome[tiab] OR nerve compression[tiab] OR nerve entrapment[tiab] OR AND AND systematic[sb] AND RCT 4 (varav 2 relevanta) Kompressionsneuropatier - Diagnostik med neurografi 10. Electrodiagnosis[MeSH] OR Carpal Tunnel Syndrome/diagnosis[MeSH] OR Diagnostic Techniques, Neurological[MeSH] OR Electrophysiology[MeSH] 11. Electrodiagnostic testing[tiab] OR Electrodiagnosis[tiab] OR AND 6 AND AND Limits: Humans 123 Behandling - Kirurgisk behandling eller med ortos 15. Decompression, Surgical[MeSH] OR Splints[MeSH] OR Orthotic Devices[MeSH] OR Steroids[MeSH OR Vitamin B 6[MeSH] OR Vitamin B 12[MeSH] OR Anti-Inflammatory Agents[MeSH] OR Carpal Tunnel Syndrome/surgery[MeSH] 16. Neurolysis[tiab] OR Orthotic Device*[tiab] OR orthoses[tiab] OR Decompression[tiab] OR corticosteroid injection[tiab] OR splint*[tiab] OR AND 6 AND AND Limits: Humans 98 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) Tiab= söker i title- och abstractfälten Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) Cochrane Diabetes Nerver, njurar, diabetesfoten.

109 Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 20. (diabetes OR diabetic) in Title, Abstract or Keywords neuropati, gastropares, erektion Rad 46: Kompressionsneuropatier -Behandling med ortos Rad 47: Kompressionsneuropatier -Kirurgisk behandling Även läkemedel Rad 45: Kompressionsneuropatier - Diagnostik med neurografi CDSR/153 DARE/166 HTA/ "Nerve Compression Syndromes"[Mesh] CDSR/5 DARE/15 HTA/ AND 2 CDSR/1 DARE/0 HTA/0 **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database Referenser 1. Albers, JW, Brown, MB, Sima, AA, Greene, DA. Frequency of median mononeuropathy in patients with mild diabetic neuropathy in the early diabetes intervention trial (EDIT). Tolrestat Study Group For Edit (Early Diabetes Intervention Trial). Muscle Nerve. 1996; 19(2): Dyck, PJ, Kratz, KM, Karnes, JL, Litchy, WJ, Klein, R, Pach, JM, et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology. 1993; 43(4): Imada, M, Misawa, S, Sawai, S, Tamura, N, Kanai, K, Sakurai, K, et al. Median-radial sensory nerve comparative studies in the detection of median neuropathy at the wrist in diabetic patients. Clin Neurophysiol. 2007; 118(6): Perkins, BA, Olaleye, D, Bril, V. Carpal tunnel syndrome in patients with diabetic polyneuropathy. Diabetes Care. 2002; 25(3): Rota, E, Quadri, R, Fanti, E, Isoardo, G, Poglio, F, Tavella, A, et al. Electrophysiological findings of peripheral neuropathy in newly diagnosed type II diabetes mellitus. J Peripher Nerv Syst. 2005; 10(4):

110 Rad: E18 Tillstånd: Diabetes med symtomgivande karpaltunnelsyndrom Åtgärd: Behandling med ortos Metod Litteratursökningen identifierade inga systematiska översikter eller randomiserade kontrollerade studier av nervkompressionstillstånd där ortosbehandling studerats eller jämförts mellan patienter med eller utan diabetes. Vi identifierade en systematisk översikt från Cochrane [1] som jämför olika icke-kirurgiska behandlingar (utan steroidinjektioner) vid karpaltunnelsyndrom, men endast en studie [2] i denna översikt har undersökt patienter med diabetes. Cochraneöversikten rapporterar en signifikant förbättring av symtom och funktion hos patienter med karpaltunnelsyndrom efter fyra veckors behandling med ortos nattetid, men ingen av de rapporterade patienterna hade diabetes. Det vetenskapliga underlaget för ortosbehandling vid karpaltunnelsyndrom och andra nervkompressionstillstånd hos patienter med diabetes är otillräckligt. En konsensuspanel fick ta ställning till påståendet Vid karpaltunnelsyndrom eller ulnarisnervkompression hos patienter med diabetes ger nattortos en patientnytta som är större än olägenheten. Konsensus uppnåddes. Referenser 1. O'Connor, D, Marshall, S, Massy-Westropp, N. Non-surgical treatment (other than steroid injection) for carpal tunnel syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2003; (1):CD Ozkul, Y, Sabuncu, T, Yazgan, P, Nazligul, Y. Local insulin injection improves median nerve regeneration in NIDDM patients with carpal tunnel syndrome. Eur J Neurol. 2001; 8(4):

111 Rad: E19 Tillstånd: Diabetes med konstant symtomgivande kompressionsneuropatier Åtgärd: Remiss för ställningstagande till kirurgisk behandling då behandling med ortos varit otillräcklig Metod Litteratursökningen identifierade inga systematiska översikter eller någon randomiserad kontrollerad studie av nervkompressionstillstånd där resultatet av kirurgisk behandling studerats och jämförts hos patienter med eller utan diabetes. Två kohortstudier [1, 2] hittades som undersökt kirurgisk behandling av karpaltunnelsyndrom hos patienter med och utan diabetes. Vi kunde inte dra några slutsatser om effekt av åtgärden på basen av dessa studier. En konsensuspanel fick ta ställning till påståendet Vid karpaltunnelsyndrom eller ulnarisnervkompression hos patienter med diabetes medför öppen kirurgisk behandling en patientnytta som är större än olägenheten. Konsensus uppnåddes. Tabellering av inkluderade studier Författare år Mondelli et al 2004 [2] Studiedesign Intervention Population Effektmått A Effektmått B Effektmått C Kommentar Kommentar Prospektiv case series. CTS och polyneuropati diagnos baserat på anamnes, symptom och electrofysiologisk undersökning. Öppen kirurgisk behandling (mini-incision) av CTS under åren ; follow up 1 och 6 mån postop. 369 Konsekutiva patienter där 24 DM (19 IDDM o 5 NIDDM; duration medel 18 år; 6 patienter had polyneuropati) matchades för kön och ålder med 72 för övrigt friska patienter med idiopatisk CTS. Bortfall av 5-gradig skala avseende severity. Nästan alla patienter rapporterade symptomfrihet eller förbättring. Kirurgisk komplikation (8 olika): ingen skillnad DM och fö friska efter 6 mån. Boston frågeformulär (symptom och funktion): Båda grupperna förbättrades över tid men ingen skillnad mellan grupperna. Oklart beträffande rekrytering av patienter (patienter med idiopatisk CTS helt friska?; ingen glukos- belastning). Inga blodparametrar mätta. Ffa IDDM. Matchning av DM och fö frisk patienter kan ifrågasättas. Patienter (n=6) med neuropati ej redovisade separat. Inte helt Samma patientmaterial rapporterad med infallsvinkel: resultat hos äldre patienter av kirurgisk behandling av

112 46 händer (12 %). klar statistisk analys. Kirurgiska komplikationer oklart definierade. Elekrofysiologi (surrogatmått): båda grupperna förbättrades över tid men ingen skillnad mellan grupperna (förbättring av distal motor latency och sensory conduction velocity).. - Peroral glukosbelastning av de idiopatiska gjord preoperativt (blodparametrar ej presenterade). Diet- o peroralbeh enbart. Electro- fysiologi (surrogatmått): distal motor latency och sensorisk hastighet förbättrad i båda grupperna, men större förbättring vid idiopatisk CTS. Bortfall suboptimalt presenterat (6/53 patienter; dessa hade kirurgisk medianusnerv- skada). Ingen patient hade CTS, se referens [3] Ozkul et al 2002 [1] Prospektiv studie. Öppen kirurgisk behandling (begränsad incision). Uppföljning vid 1 och 12 mån. 22 DM (peroral eller dietbehandling; insulinbehandlade excluderade; medel 4.9 års duration ) och 25 patienter med idiopatisk CTS. DM patienter: faste-b-glukos <7,78 mmol/l samt HbA1c < 12 %. Likartad duration CTS (drygt 3 år). Global symptom score: båda grupperna förbättrade; signifikant större förbättring vid idiopatisk CTS.

113 elektrofysio- logisk polyneuropati. Ingen skillnad i BMI, ålder, duration av CTS. Övervägande kvinnor i båda grupperna. Symptomfråge- formulär som använts troligen ej validerad. Statistik inte helt klart presenterad. Summering av effekt och evidensstyrka Fråga: Effekten av kirurgisk friläggning av medianusnerven i handledsnivå vid karpaltunnelsyndrom hos patienter med eller utan diabetes Patientpopulation: Patienter med kliniska symptom och elektrofysiologiskt verifierat karpaltunnelsyndrom. Vårdmiljö: Farmakabehandlad/kostbehandlad samt insulinbehandlad diabetes kirurgi utförd som polikliniskt ingrepp Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i kontrollgruppen (Range) Relative effekt (95% CI) Absolut effekt (mean eller range) Evidensstyrka Kommentarer Severity (5 gradig skala) 24 DM och 72 icke DM (1 studie) Resultat 6 mån Diab: 3,6=>3,1=-0,5 Kont: 3,7=>2,8=-0,9 Diab Kontr: 0,4 (icke sign) Mycket låg evidensstyrka Tveksamhet beträffande patientselektion. Ingen vedertagen evalueringsskala. Kirurgisk komplikation 24 DM och 72 icke DM (1 studie) Resultat 6 mån Diab Kontr: Mycket låg evidensstyrka Tveksamhet beträffande patientselektion. Ej

114 % med minst en komplikation Diab: 4,2 % -1,3 % (icke sign) definierade komplikationer. Kon: 5,5 % Boston frågeformulär (symptom och funktion) 24 DM och 72 icke DM (1 studie) Resultat 6 mån Diab: 5,8=>3,7=-2,1 Kont: 5,7=>3,1=-2,6 Diab Kontr: 0,5 (icke sign) Mycket låg evidensstyrka Tveksamhet beträffande patientselektion. Frågeformulär tidigare använt på icke DM. Resultat 1 år Global symptom score 22 DM och 25 icke DM (1 studie) Diab 27,6=>17,0= -10,6 Kont 27,2=>5,9= Diab-Kontr: 10,7 Sign skillnad Mycket låg evidensstyrka Tveksamhet beträffande patientselektion. Ej validerat (?) frågeformulär -21,3

115 Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Kompressionsneuropati Åtgärd: Kirurgisk behandling av karpaltunnelsyndrom Effektmått: Fyra olika effektmått [två olika ickevaliderade score; ett konventionellt frågeformulär (Boston: symptom och funktion) samt kirurgisk komplikation]. Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier:2 studier Antal pt:totalt 46 DM och 99 icke DM Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Icke validerade effektmått, stor osäkerhet beträffande patientselektion, exklusion och definition av patienterna samt uppgifter om blindning och bortfall saknas. Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Osäkerhet effektmåttens relevans (se ovan). Uppföljningstid relativt kort i en studie. Selektion av patienter oklart. Ingen uppdelning i typ 1 o typ 2 diabetes. Inget beskrivet om recidiv mm. Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Se under andra punkter. Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Inga problem Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Se under andra punkter. Studien av Mondelli et al har använt utdrag ur samma kontrollmaterial i annan publikation. Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Se kommentarer i arbetsdokument beträffande patientselektion Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg?

116 Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Referenser 1. Ozkul, Y, Sabuncu, T, Kocabey, Y, Nazligul, Y. Outcomes of carpal tunnel release in diabetic and non-diabetic patients. Acta Neurol Scand. 2002; 106(3): Mondelli, M, Padua, L, Reale, F, Signorini, AM, Romano, C. Outcome of surgical release among diabetics with carpal tunnel syndrome. Arch Phys Med Rehabil. 2004; 85(1): Mondelli, M, Padua, L, Reale, F. Carpal tunnel syndrome in elderly patients: results of surgical decompression. J Peripher Nerv Syst. 2004; 9(3):

117 Rad: E20, E21, E22 Tillstånd: Diabetes utan känd cirkulationsrubbning (rad 20) Diabetes utan känd eller misstänkt cirkulationsrubbning (rad 21) Diabetes med fotsår och misstänkt cirkulationsrubbning (rad 22) Åtgärd: Testa för cirkulationsrubbningar i foten med palpation av fotpulsar (rad 20) Testa för cirkulationsrubbningar i foten med mätning av ankeltryck eller tåtryck (rad 21) Mätning av ankeltryck eller tåtryck (rad 22) Metod (rad E20) Litteratursökningen identifierade inga systematiska översikter eller randomiserade kontrollerade studier som undersökt nyttan av screening för cirkulationsrubbning med palpation av fotpulsar. En accuracy-studie [1] med sammanlagt 68 patienter visar att, vid etablerad fotskada och förekomst av neuropati, har palpation av fotpulsar hög sensitivitet (81 procent) men lägre specificitet (56 procent). Undersökningens positiva prediktiva värde var i denna studie 42 procent. Två konsensusdokument som baseras på systematiska litteraturöversikter [2, 3] har använts i underlaget. Metod (rad E21, E22) Litteratursökningen identifierade inga systematiska översikter eller randomiserade kontrollerade studier som undersökt nyttan av screening för cirkulationsrubbning med mätning av ankeltryck eller tåtryck. Tre accuracy-studier [4-6] visar att ankeltryck och tåtryck har samma diagnostiska precision, under förutsättning att ett falskt negativt utfall på grund av mediaskleros beaktas. Tabellering av inkluderade studier Författare, år Williams, Harding, Price, STUDIE- Design Tvär- snittsstu- Patient-population Intervention Effekt-mått effekt-mått effekt-mått Övrigt 68 patienter (130 ben) utan känd kritisk Efter 20 vila i sittande i 24 o C: Palpation av fotpulsar vs Diab + Neuropati Diab + Neuropati +

118 2005 [1] die ischemi. Gruppering utifrån diabetesförekomst (89+, 41-), neuropati (57), perifer kärlsjukdom (23). Exkl. kri; rökning, neuropati av annan genes, genomgången kärlkirurgi, uttalad hjärt- eller njursjukdom. 437 patienter ( K=134, T1D=166, T2D=137) utan känd perifer kärlsjd Konsekutiv rekrytering från diabetesmottagning Ålder 50, 44, 55 år, Diabdur: 0, 26, 9 år - Palpation av fotpulsar av 2 erfarna läkare - Tåtrycksmätning (PPG) - Ankeltrycksmätning (PPG/Doppler) - Kvalitativ & kvantitativ doppler vågform analys - Färgduplex helben Arm, ankel och tåtryck mättes i sittande efter 5 minuters vila. Hud temp minst 27 o C gold std (Duplex): Sensivitet 81 % Specificitet 56 % PPV 39 % (n=32) (%) Sensi/Spec/PP V Puls 87 /53/39 ABI 100/88/70 TBI 91 / 65/42 Våg 100 /92/78 (n=57) (%) Sensi/Spec/PP V Puls 81/56/42 ABI 53/95/80 TBI 100/61/48 Våg 94/66/52 Sahli et al, 2004 [4] Tvärsnittsstudie Andel nedsatt cirkulation def som 2 Sd för kontrollgrpn (%): K /T1D/T2D ABP(<0,90) 3,0/9,0/10,9 ABI <0,95 3,7 / 9,6 / 12,4 TBI, <0,74 3,0 / 21,7 /27,7 K /T1D/T2D(%) Lågt Tå P/I & normal ankel P/I 1,1 / 7,8 / 10,2 Lågt ankel P/I & normalt tå I/P 1,9 / 2,1 / 2,2 Normala pulsar & lågt P/I 4,9 / 8,7 / 12 1 normal puls & lågt tryck/index 4,9 / 18 / 19 Jämförelse mellan TBI och ABI ABI TBI <0,9 Normal >1,3 0, Brooks et al, 2001 [5] Tvärsnittsstudie 174 (9 T1D & 165 T2D) (128 M/46 K) patienter på diabetesmottagning. Diabe- Arm, ankel och tåtryck mättes med dopplerteknik efter 10 minuters vila i sittande. Om Range ABI: D+ 0,3-2,4 D- 0,93-1,28 16/174 ABI>1,3

119 tesdur 11,1 år. 53 (28 M / 25 K) kontrollpatienter. Ålder 60,3 vs 52,6 år. Systolisk blodtryck 142 vs 129. tåtryck inte kunde mätas med doppler användes PPG. ABI <0,9 tecken på PVD, 0,9-1,3 normalt. >1,3 tecken på mediascleros Utvärdering av precision och reproducerbarhet för ankelblodtryck, tåtryck och pole test hos patienter med diabetes men utan känd perifer kärlsjukdom. Blodtryck mättes med en veckas intervall. Tåtryck mättes i dig I samt dig II. 25/174 ABI<0,9 Normal , Samband mellan ABI och TBI, r=0,38, p=0,00001 Sahli et al, 2005 [6] Prospektiv kohortstudie 12 (2 T1D och 10 T2D) (7 M & 5 K) och 13 kontroll (11 M & 2 K) patienter. Ålder 40,9 (K) vs 55,0. Diabetesduration 14,2 år HbA1c 6,7 % Variationskoefficient (%): A tib a Index 8,9 A tib p Index 5,8 TBI 8,5 Korrelation dig1 vs dig 2 r=0,99, p<0,0001 Förekomst av ischemi D+ D- TBP<79 mm Hg 25% 4% TBI<0,74 29% 12% ATA<98 mm Hg 12% 4% ABI<0,9 21% 4% ABI>1,3 12% 0%

120 Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Typ 1 och typ 2 diabetes Åtgärd: Screening med klinisk undersökning för cirkulationsrubbning i foten Effektmått: Värdet av ankeltryck jämfört med tåtryck Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier ACcuracystudier Antal studier : 4 tvärsnittsstudier Antal pt: 691 Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Endast accuracy, inga data avseende patientnytta Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Inte tillämplig Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Inga problem Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej

121 Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Litteratursökning Pubmed UPPDATERING Diabetes Nerver, njurar, diabetesfoten. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. Diabetes Mellitus[MeSH] (Diabetes[Tiab] OR diabetic[tiab]) NOT medline[sb] OR Rad 57: Typ 1 och typ 2 diabetes- Screening med klinisk undersökning för cirkulationsrubbningar i foten 64. Peripheral Vascular Diseases[MeSH] Peripheral Vascular Diseases[tiab] OR PAD[tiab] OR Mass screening[mesh] Screening[tiab] OR screen*[tiab] OR AND 69 AND AND Limits: Entrez Date from 2007/07/ AND systematic[sb] 0 Rad 58: Patienter med fotsår och misstänkt cikrulationsrubbning -Ultraljud, angiografi 73. Foot Ulcer[MeSH] OR Amputation[MeSH] OR Wound Healing[MeSH] 74. Foot ulcer[tiab] OR Diabetic foot wounds[tiab] OR foot infection*[tiab] OR foot ulcers[tiab] OR Diagnostic Imaging[MeSH] Ultrasonograp*[tiab] OR angiograp*[tiab] OR radioisotope[tiab] OR systolic toe or ankle pressure[tiab] OR systolic blood pressure*[tiab] OR Ischemia[MeSH] OR ischemia[tiab] OR Peripheral Vascular Diseases[MeSH] OR Peripheral Vascular Diseases[tiab] OR PAD[tiab] 80. Regional Blood Flow[MeSH] AND (foot[tiab] OR feet[tiab] OR AND 78 AND 81 AND AND Limits: Entrez Date from 2007/07/

122 AND systematic[sb] AND RCT 0 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) Tiab= söker i title- och abstractfälten Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade i filer döpta efter principen Databas studietyp antalet referenser (radnummer från tillstånds- och åtgärdslistan) Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: , Uppdatering Ämne: Diabetes utan känd cirkulationsrubbning - Screening för cirkulationsrubbningar i foten med mätning av ankeltryck eller tåtryck Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Claes-Göran Östenson & Magnus Löndahl/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 2013 års resultat inom parentes 1. Peripheral Vascular Diseases[MeSH] (42473) Peripheral Vascular Diseases[tiab] OR PAD[tiab] (14822) (#1 or #2) (55273) Mass screening[mesh] (92665) Screening[tiab] OR screen*[tiab] (418202) (#4 or #5) (450598) (#3 and #6) (1347) (diabetes or diabetic[title/abstract]) (445559) diabetes mellitus[mesh Terms] (288720) (#8 or #9) (445559) (#7 and #10) (186) diabetic foot[mesh Terms] (5195) "diabetic foot" (6506) (#12 or #13) (6506) 7506

123 15. Search (#14 and #6) Filters: Systematic Reviews; Publication date from 2007/01/01 (6) Uppdatering : (#14 and #6) OR #11 Filters: Systematic Reviews; Publication date from 2012/07/ Search (#14 and #6) Filters: Controlled Clinical Trial; Randomized Controlled Trial; Publication date from 2007/01/01 Uppdatering : (#14 and #6) OR #11 Filters: rct; Publication date from 2012/07/01 (5) In process Uppdatering : (#14 and #6) OR #11 Filters: In process; Publication date from 2012/07/01 (10) 21 ASSIA: *) DE= Kontrollerade ämnesord från ASSIA:s thesaurus KW=Fritexttermer som söks samtidigt i Title (TI), Abstract (AB), Descriptor (DE), och Identifier (ID) fälten FT = Fritextterm/er Cochrane library: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials Ebsco-baserna: *) DE = Descriptor (fastställt ämnesord i databasen) FT/default fält = fritextsökning i fälten för all authors, all subjects, all keywords, all title info (including source title) and all abstracts FT/TI, AB = fritextsökning i fälten för titel och abstract ZX = Methodology + = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade PubMed: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb])

124 för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Databas: Cochrane Databasleverantör: Wiley Datum: , Uppdatering Ämne: Diabetes utan känd cirkulationsrubbning - Screening för cirkulationsrubbningar i foten med mätning av ankeltryck eller tåtryck Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Claes-Göran Östenson & Magnus Löndahl/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 2013 års resultat inom parentes 1. MeSH descriptor: [Diabetic Foot] explode all trees (390) diabetic foot:ti,ab,kw (Word variations have been searched) 3. MeSH descriptor: [Mass Screening] explode all trees (902) 1097 (4250) #1 or #2 (902) #3 and #4 (6) 9 6. screen*:ti (Word variations have been searched) (5243) #4 and #6 (7) #5 or #7, from 2005 Uppdatering: #5 or #7, from 2012 (3) Gått tillbaka till 2005 pga bristen på material (och på grund av att sökningen gjordes annorlunda än förra gången) Även: 13. MeSH descriptor: [Peripheral Vascular Diseases] explode all trees 14. MeSH descriptor: [Mass Screening] explode all trees 15. Diabetes and #14 and #13 (1) Totalt (4) 3 ASSIA: *) DE= Kontrollerade ämnesord från ASSIA:s thesaurus KW=Fritexttermer som söks samtidigt i Title (TI), Abstract (AB), Descriptor (DE), och Identifier (ID) fälten FT = Fritextterm/er

125 Cochrane library: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials Ebsco-baserna: *) DE = Descriptor (fastställt ämnesord i databasen) FT/default fält = fritextsökning i fälten för all authors, all subjects, all keywords, all title info (including source title) and all abstracts FT/TI, AB = fritextsökning i fälten för titel och abstract ZX = Methodology + = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade PubMed: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Databas: Cinahl Databasleverantör: Ebsco Datum: , Uppdatering Ämne: Diabetes utan känd cirkulationsrubbning - Screening för cirkulationsrubbningar i foten med mätning av ankeltryck eller tåtryck Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Claes-Göran Östenson & Magnus Löndahl/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer 2013 års resultat inom parentes 1. MH "Peripheral Vascular Diseases" (2,187) AB ( Peripheral Vascular Diseases OR "diabetic foot") (1,278) TI ( Peripheral Vascular Diseases OR "diabetic foot") (1,611) 1842

126 4. S1 or S2 or S3 (4299) AB (Screening OR screen* OR prevention) (77,181) 87, (MH "Health Screening+") (38,118) 42, S5 or s6 (105,112) 118, S4 and s7 (396) s8 and diabetes (193) Från 2007 Uppdatering, från MH diabetic foot and s7, från 2007 Uppdatering MH diabetic foot and s7 från (98) 41 (135) S10 or S11 (163) ASSIA: *) DE= Kontrollerade ämnesord från ASSIA:s thesaurus KW=Fritexttermer som söks samtidigt i Title (TI), Abstract (AB), Descriptor (DE), och Identifier (ID) fälten FT = Fritextterm/er Cochrane library: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials Ebsco-baserna: *) DE = Descriptor (fastställt ämnesord i databasen)

127 FT/default fält = fritextsökning i fälten för all authors, all subjects, all keywords, all title info (including source title) and all abstracts FT/TI, AB = fritextsökning i fälten för titel och abstract ZX = Methodology + = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade PubMed: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Referenser 1. Williams, DT, Harding, KG, Price, P. An evaluation of the efficacy of methods used in screening for lower-limb arterial disease in diabetes. Diabetes Care. 2005; 28(9): Norgren, L, Hiatt, WR, Dormandy, JA, Nehler, MR, Harris, KA, Fowkes, FGR. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). Journal of Vascular Surgery. 2007; 45(1, Supplement 1):S5-S IDF. International Working Group on the Diabetic Foot: International Consensus on the Diabetic Foot. International Working Group on the Diabetic Foot Sahli, D, Eliasson, B, Svensson, M, Blohme, G, Eliasson, M, Samuelsson, P, et al. Assessment of toe blood pressure is an effective screening method to identify diabetes patients with lower extremity arterial disease. Angiology. 2004; 55(6): Brooks, B, Dean, R, Patel, S, Wu, B, Molyneaux, L, Yue, DK. TBI or not TBI: that is the question. Is it better to measure toe pressure than ankle pressure in diabetic patients? Diabet Med. 2001; 18(7): Sahli, D, Svensson, M, Lidgren, J, Ojbrandt, K, Eriksson, JW. Evaluation of simple noninvasive techniques for assessment of lower extremity arterial disease. Clin Physiol Funct Imaging. 2005; 25(3):

128 Rad: E21 Tillstånd: Diabetes utan känd eller misstänkt cirkulationsrubbning Åtgärd: Testa för cirkulationsrubbningar i foten med mätning av ankeltryck eller tåtryck Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna Effektmått A risk för sårutveckling vid patologiskt ABI Övrigt 1 Crawford et al 2011 [1] Prospektiv observationsstudie Icke sjukhusbaserad population om 1192 diabetespatienter. Utvärderar olika riskfaktorers betydelse för uppkomst av fotsår under ett års uppföljning. ABI < 0,8 eller > 1,3 23 patienter utvecklade sår (1,9%) 1,7 (0,93 3.2) p=0.086 Ålder 70,5 (10,0) år Diabetesduration 8,9 (8,4) år 51,2 % män

129 Summering av effekt och evidensstyrka Effektmått Antal deltagare (antal studier), samt referens # enligt tabellen ovan Utfall/risk Absolut effekt/risk (K I) Relativ riskreduktion ( (K I) / K ) effekt/- Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) Kommentarer A - Risk för sårutveckling vid patologiskt ABI 1192 (en studie, #4) OR: 1,7 CI (95 %): 0,93 3,2 (ns) + Blandat typ 1- och typ 2-diabetes

130 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Risk för sårutveckling vid patologiskt ABI Antal Kommentarer Antal studier 1 Antal personer 1192 Är studierna sammanfattade i SÖ nej Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde X Kommentarer Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Övriga kommentarer Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) X X X X X Ange ev. uppgradering Kommentarer Kort uppföljningstid (1 år) Mindre än 2 % av patienterna utvecklade fotsår under observationsåret Kommentarer Summering av evidensstyrka Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) eller Otillräckligt (+) vetenskapligt underlag (+) otillräckligt vetenskapligt underlag Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: , Uppdatering Ämne: Diabetes utan känd cirkulationsrubbning - Screening för cirkulationsrubbningar i foten med mätning av ankeltryck eller tåtryck

131 Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Claes-Göran Östenson & Magnus Löndahl/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 2013 års resultat inom parentes 1. Peripheral Vascular Diseases[MeSH] (42473) Peripheral Vascular Diseases[tiab] OR PAD[tiab] (14822) (#1 or #2) (55273) Mass screening[mesh] (92665) Screening[tiab] OR screen*[tiab] (418202) (#4 or #5) (450598) (#3 and #6) (1347) (diabetes or diabetic[title/abstract]) (445559) diabetes mellitus[mesh Terms] (288720) (#8 or #9) (445559) (#7 and #10) (186) diabetic foot[mesh Terms] (5195) "diabetic foot" (6506) (#12 or #13) (6506) Search (#14 and #6) Filters: Systematic Reviews; Publication date from 2007/01/01 (6) Uppdatering : (#14 and #6) OR #11 Filters: Systematic Reviews; Publication date from 2012/07/ Search (#14 and #6) Filters: Controlled Clinical Trial; Randomized Controlled Trial; Publication date from 2007/01/01 Uppdatering : (#14 and #6) OR #11 Filters: rct; Publication date from 2012/07/01 (5) In process (10) Uppdatering : (#14 and #6) OR #11 Filters: In process; Publication date from 2012/07/01 21 ASSIA: *) DE= Kontrollerade ämnesord från ASSIA:s thesaurus KW=Fritexttermer som söks samtidigt i Title (TI), Abstract (AB), Descriptor (DE), och Identifier (ID) fälten FT = Fritextterm/er

132 Cochrane library: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials Ebsco-baserna: *) DE = Descriptor (fastställt ämnesord i databasen) FT/default fält = fritextsökning i fälten för all authors, all subjects, all keywords, all title info (including source title) and all abstracts FT/TI, AB = fritextsökning i fälten för titel och abstract ZX = Methodology + = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade PubMed: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade i XXXX Databas: Cochrane Databasleverantör: Wiley Datum: , Uppdatering Ämne: Diabetes utan känd cirkulationsrubbning - Screening för cirkulationsrubbningar i foten med mätning av ankeltryck eller tåtryck Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Claes-Göran Östenson & Magnus Löndahl/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 2013 års resultat inom parentes 1. MeSH descriptor: [Diabetic Foot] explode all trees (390) diabetic foot:ti,ab,kw (Word variations have been searched) 3. MeSH descriptor: [Mass Screening] explode all trees (902) 1097 (4250) 4986

133 4. #1 or #2 (902) #3 and #4 (6) 9 6. screen*:ti (Word variations have been searched) (5243) #4 and #6 (7) #5 or #7, from 2005 Uppdatering: #5 or #7, from 2012 (3) Gått tillbaka till 2005 pga bristen på material (och på grund av att sökningen gjordes annorlunda än förra gången) Även: 13. MeSH descriptor: [Peripheral Vascular Diseases] explode all trees 14. MeSH descriptor: [Mass Screening] explode all trees 15. Diabetes and #14 and #13 (1) Totalt (4) 3 ASSIA: *) DE= Kontrollerade ämnesord från ASSIA:s thesaurus KW=Fritexttermer som söks samtidigt i Title (TI), Abstract (AB), Descriptor (DE), och Identifier (ID) fälten FT = Fritextterm/er Cochrane library: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials Ebsco-baserna: *) DE = Descriptor (fastställt ämnesord i databasen) FT/default fält = fritextsökning i fälten för all authors, all subjects, all keywords, all title info (including source title) and all abstracts

134 FT/TI, AB = fritextsökning i fälten för titel och abstract ZX = Methodology + = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade PubMed: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Databas: Cinahl Databasleverantör: Ebsco Datum: , Uppdatering Ämne: Diabetes utan känd cirkulationsrubbning - Screening för cirkulationsrubbningar i foten med mätning av ankeltryck eller tåtryck Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Claes-Göran Östenson & Magnus Löndahl/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer 2013 års resultat inom parentes 1. MH "Peripheral Vascular Diseases" (2,187) AB ( Peripheral Vascular Diseases OR "diabetic foot") (1,278) TI ( Peripheral Vascular Diseases OR "diabetic foot") (1,611) S1 or S2 or S3 (4299) AB (Screening OR screen* OR prevention) (77,181) 87, (MH "Health Screening+") (38,118) 42, S5 or s6 (105,112) 118, S4 and s7 (396) s8 and diabetes (193) Från 2007 Uppdatering, från MH diabetic foot and s7, från 2007 Uppdatering MH diabetic foot and s7 (98) 41 (135) 48

135 från S10 or S11 (163) ASSIA: *) DE= Kontrollerade ämnesord från ASSIA:s thesaurus KW=Fritexttermer som söks samtidigt i Title (TI), Abstract (AB), Descriptor (DE), och Identifier (ID) fälten FT = Fritextterm/er Cochrane library: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials Ebsco-baserna: *) DE = Descriptor (fastställt ämnesord i databasen) FT/default fält = fritextsökning i fälten för all authors, all subjects, all keywords, all title info (including source title) and all abstracts FT/TI, AB = fritextsökning i fälten för titel och abstract ZX = Methodology + = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade PubMed: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade.

136 Referenser 1. Crawford, F, McCowan, C, Dimitrov, BD, Woodburn, J, Wylie, GH, Booth, E, et al. The risk of foot ulceration in people with diabetes screened in community settings: findings from a cohort study. QJM. 2011; 104(5):

137 Rad: E23 Tillstånd: Diabetes Åtgärd: Rutinmässig undersökning av fötter för förekomst av fotdeformiteter Metod Litteratursökningen identifierade ingen systematisk översikt, randomiserad kontrollerad studie eller kohortstudie av effekten av screening för felställningar i foten. En konsensuspanel fick ta ställning till påståendet Rutinmässig undersökning av diabetespatienters fötter ger en patientnytta som överstiger olägenheten. Konsensus uppnåddes. Tabellering av inkluderade studier Författare, år Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått Resultat Mason J 1999 Systematisk översikt Diabetes Fotsår [1] ( ) Spencer 2000 Cochrane [2] Cavanagh P 2008 International consensus of the Diabetic Foot 2007 [3] Systematisk översikt Systematisk översikt consensus IDF Task Force Diabetes fotkomplikationer Diabetes och fotkomplikationer Prevention av fotsår, organisation 6 RCT, Undervisning 5RCT, Fotvård/screening/undervisning/beh av fotsår (specialist) 1RCT Ortopeteknisk behandling och prevention från Medline, Embase, Cinahl, Cochrane database of systematic reviews, Cochrane central controlled trials register, DARE, NHS EED, and HTA Database, första fasen resulterade i 1639 referenser. Dessa granskades avseende 4 kategorier varefter 212 artiklar blev extenso granskade 135 artiklar. kvarstod NICE 2002 (upp- Systematisk över- Prevention och Systematisk evidensbaserad översikt men Fotsår Prevention sår 3 RCT Prevention och behandling Ingen om ortopedteknisk försörjning/prevention) Ingen om prevention fotdeformitet 21 artilkar om behandling fotsår, 5 om minskad belastning framfot, ingen med fotsår som effektmått

138 graderad 2004) [4] sikt (UK) behandling av fotproblem) inte specifikt riktad mot primärvård. Riskklassificering- intervention Amputation Singh N 2005 [5] Systematisk översikt Diabetes i primärvård Prevention utbildning, screening, fotvård, skoförsörjning riskklassificering Fotsår Enbart RCT om preventiv ortopedteknisk behandling vid tidigare fotsår Wraight P 2005 [6] Systematisk översikt/konsensus Australien Screening och behandling av akuta fotkomplikationer vid diabetes Enbart behandling och screening Fotsår Amputation Evidensgradering 1-5 samt expert opinion

139 Litteratursökning PubMed Diabetes Nerver, njurar, diabetesfoten. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. Diabetes Mellitus[MeSH] Diabetes[Tiab] OR diabetic[tiab] OR Rad 59: Typ 1 och typ 2 diabetes - Screening för felställningar i foten 110. Arthropathy, Neurogenic[MeSH] OR Foot Deformities, Acquired[MeSH] Charcot[tiab] OR foot deformit*[tiab] OR Mass screening[mesh] OR Screening[tiab] OR screen*[tiab] AND 113 AND 3 25 (varav 0 systematiska) Sökning uppdaterad februari 2008 Cinahl Diabetes Nerver, njurar, diabetesfoten. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 4. (MH "Diabetes Mellitus+") AB ( diabetes OR diabetic ) OR Rad 59: Typ 1 och typ 2 diabetes - Screening för felställningar i foten 96. (MH Arthropathy, Neurogenic ) OR (MH Foot Deformities, Acquired ) 97. AB (Charcot OR foot deformit* ) OR (MH Health Status Indicators ) AB (Screening OR screen*) OR AND 101 AND Referenser 1. Mason, J, O'Keeffe, C, McIntosh, A, Hutchinson, A, Booth, A, Young, RJ. A systematic review of foot ulcer in patients with Type 2 diabetes mellitus. I: prevention. Diabet Med. 1999; 16(10): Spencer, S. Pressure relieving interventions for preventing and treating diabetic foot ulcers. Cochrane Database Syst Rev. 2000; (3):CD Cavanagh, P,., ea. Footwear and off-loading for the diabetic foot -an evidence based guideline Prepared by the IWGDF working group on Footwear and off-loading. Diab Met res rev 2008 in press.

140 4. NICE. Clinical guidelines for Type 2 Diabetes. Prevention and management of foot problems 2004: 5. Singh, N, Armstrong, DG, Lipsky, BA. Preventing foot ulcers in patients with diabetes. JAMA. 2005; 293(2): Wraight, PR, Lawrence, SM, Campbell, DA, Colman, PG. Creation of a multidisciplinary, evidence based, clinical guideline for the assessment, investigation and management of acute diabetes related foot complications. Diabet Med. 2005; 22(2):

141 Rad: E24 Tillstånd: Diabetes och högriskfötter Åtgärd: Preventiv fotterapi (intervention med strukturerat program som omfattar regelbunden undersökning, fotvård, personal- eller patientundervisning samt skoförsörjning) Tabellering av inkluderade studier Författare år Studiedesign Population Intervention Effektmått -fotsår Effektmått Kunskap Patientutbildning Mayfield JA 1998 [1] Valk GD 2001 Cochrane [2] Wraight PR 2005 Systematisk översikt Systematisk översikt uppgraderad 2004 Systematisk översikt, con- Diabetes och fotkomplikationer Diabetes RCT som evaluerar patientundervisning för att förebygga fotsår 9 (8) av 23 RCT inkluderade *(2 publikationer på samma material) Typ 2 diabetes värdering, under- Prevention fotsår/hudpatologi 3RCT pat.-utbildning A/. Intensiv undervisning vs basic care öppen vård (4) B/. Fotvårdsundervisning integrerad i ett diabetesprogram vs basal vård (1) C/. Patient- och personalutbildning inklusive fotvård vs basal vård (1) D/. Individualiserad patientundervisning vs basal vård (3) Expertkommitté genomförde evidens Minskad förekomst sår, amp. reso. non ulcer pathology A/. incidens sår (Malone) reduktion OR 0,28 (KI 0,13 0,59) Incidens amputation 0,32 (KI 0,14 0,71) Hämalainen (2 publ) ingen skillnad i sår prevalence B/. NS sår/amp. 0,75 (KI0,10 5,55) C/. Anges i en studie ns sår/amp. D/. anges inte Gradering 1-5 samt EO = expert Ökad medvetenhet, 1 jmf kohortstudie minskad amputationsfrekvens A/. Ökad kunskap 3 studier/ av 3 Ökad fotvård/egen vård i 3/3 B/. Ingen effekt avs. beteende eller non ulcer pathology (NS) C/. Minskad incidens hudskador (sprickor, callus etc, non ulcer pathology ) OR 0,41 (KI 0,16 1,0) D/. 2/4 ökad kunskap ¼ ökad egen vård 0/4 ingen skillnad avseende non ulcer pathology USA baserad översikt. Sökvägar oklara Malones studie riktar sig mot pat med hög risk dvs pågående sår, tidigare amp, tidigare kärlkirurgi. Utomordentlig omfattande analys av metodik Samtliga studier av låg kvalitet score 2 5 i ett fält på 0 10.

142 [3] sensus (Australien) sökning behandling av akuta fotkomplikationer vid diabetes baserad granskning av 126 av 266 identifierade artiklar opinion NICE-Typ 2 Diabetes. Prevention and management of foot problems 2004 [4] Systematisk översikt ( ) Diabetes typ 2 med fotproblem Behandling och prevention av fot relaterade problem organisation (8 RCT undervisning) NS se Valk Ökad kunskap/ medvetenhet transient Varierande metodik. Metodologiska invändningar avseende design och demografiska data Singh N 2005 [5] Systematisk översikt Diabetes i primärvård Prevention av fotsår 6 RCT utbildning+/- fotvård 2 prospek-tiva kohort-studier 3 prospektiva ohortstudier 1 prospektiv kohort studie 1 case control studie International consensus of the Diabetic Foot 1999/2003//2007 [6] Konsensus Diabetes och fotkomplikationer Presenterar på basis av ovan klassificeringssystem för prevention av fotsår respektive amputation Se riskklassificering Konsensus. Ingen evidensbeskrivning Expert opinion Tabell 2 Prospektiva studier avseende uppkomst av fotsår vid diabetes (ur ovan nämnda systematiska översikter) Författare, år Rith- Najarian SJ 1992 [7] Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått Sår Effektmått Amputation etc Prospektiv studie kohort 32 månader USA Indianer typ 2 diabetes (n= 669) Screening högrisk-fot, guidelines för beh. och fotvård Riskkategorier 1 4 neg test, pos test (nedsatt sensibilitet), nedsatt sensibilitet och nedsatt syn, tidigare sår Nytt sår positivt test odds ratio 5,2 (CI 4.0 6,7 vs negativt test 0.12(CI ,27) Amputation 29/1000 före (1) intervention, 21/1000 efter introduktion av (2) screening program och 15/1000 efter introduktion av (3) Övrigt Förlust av hudsensibilitet sensivitet 90 % och specificitet 86 % för nytt sår

143 eller amp. 5 ggr högre sannolikhet för sår inom 2 4 strukturerat beh.- program. Reduktion 1 resp 6/ perioden 48 % p=0,02) Monofilament risk för sår Odds ratio3,37 (2,45 4,63) p<0,001 patogogisk reaktion monofilament 68 % extremiteter med sår 39 % extremiteter utan sår Boyko 1999 (se Singh) [8] Prospektiv studie genomsnittlig uppföljningstid 3,7 år USA Individer med diabetes utan tidigare fotsår vid internmed klinik. Av 900 patienter 749 inkluderade. medelålder 63 år, 98 %män, 94 % NIDDM, genomsnittlig duration 11,3 år fullständig analys på 77 % UK Sex distrikt 9710 med diabetes genomgick screening därefter frågeformulär efter 2 år. Respons 6613/9710 Riskfaktorer för utveckling av fotsår, redovisas som 162 extremiteter med sår (fullhudskada med < 14 dagars läkningstid) samt 1321 extremiteter utan sår Oberoende riskfaktorer för sår (cox) mono-filament 2,2 (1,5 3,1). Tidigare amp. 2,8 (1,8 4,3) Tidigare fotsår 1,6 (1,2 2,3). Insulinbeh. 1,6 (1,1 2,2), 3,5 (1,2 9,9) OBS klinisk bedömning av neuropati 39 % av 162 extremiteter med sår och 26 % av 1,321 utan sår. Klinikbaserad studie Abbot 2002 [9] Prospektive kohort studie Incidens fotsår respektive riskfaktorer för utveckling av fotsår. 291/6613 utvecklade/angav förekomst av fotsår Oberoende riskfaktorer för fotsår (Cox multipel regr.): Pågående fotsår vid baseline 5,32 (3,71 7,64). Tidigare fotsår 3.05 (2,16 4,31) Neuropathy disability score (NDS) 2,32 (1,61 3,35). Tidigare kontakt med fotvårdsspec 2,19 (1,50 3,20)..Patologiskt utfall av monofilamenttest 1,80 (1,36 2,39), Bortfallsanalys saknas

144 Reducerade fotpulsar 1,57 (1,22 2,02). Avvikande achilles-reflex 1,55 (1,01 2,36). Oberoende riskfaktorer för sår (cox, univatat) HbA1c OR 1,10 (1,06 1,15) Tidigare fotsår 2,18 (1,61 2,95). Tidigare amp. 2,57 (1,60 4,12) Monofilament 2,03 (1,50 2,76) samtliga p<0,001 Boyko [10] Prospektiv studie. Uppföljning 3,4 år USA, Veteran administration 1285 med diabetes, 62 (11) år, 98 % män, 77 % vita Diabetesduration 10 (9) år HbA1c 9,5 %(3,0). Riskfaktorer för fotsår (fullhudskada) 216 med sår 1,069 utan sår under obs. tiden Redovisas som individdata, bortfallsanalys framgår inte. Enbart män Tabell 3. Systematiska översikter och RCT som evaluerar organisation och screening respektive patientundervisning som en komponent i prevention av fotsår vid diabetes Författare Studie Population Design Intervention Effektmått sår Effektmått kunskap Rith-Najarian SJ 1992, 1998 [7, 11] (gemensam metoddel samma studie med upföljning) Prospektiv studie 32 månader USA Indianer typ 2 diabetes(n= 669) Screening hög risk fot, guiedelines för beh. och fotvård Riskkategorier 1 4 neg test, pos test (nedsatt sensibilitet), nedsatt sensibilitet och nedsatt syn, tidigare sår/amp. 5 ggr högre sannolikhet för sår inom kate- Nytt sår positivt test odds ratio 5,2 (CI 4.0 6,7 vs negativt test 0.12 (CI0.05 0,27) Amputation 29/1000 före intervention 21/1000 efter introduktion av screening program och 15/1000 efter introduktion av strukturerat beh.-program reduktion 1 resp 3 perioden 48 % p=0,02) Ny första amputation incidens 21/1000 individer med diabetes till 6/1000 från första till 3:e perioden (p<0,001) Övrigt Förlust av hudsensibilitet sensivitet 90 % och specificitet 86 % för nytt sår

145 gori 2 4 McCabe 1998 [12] Jämförande kohort studie öppen studie Typ 1 /Typ 2 diabetes vid 2 öppen vårdskliniker i UK I: (n=1001) K: (n=1000 Demografiska data saknas. Uppföljningstid 2 år. Lost to follow up I/K 32 % / 53 % Screening för risk fötter insättande av ett foot protection programme, fotvårdsspecialist, skoförsörjning respektive undervisning om sko/fotvård. Vid sårteammott/ specmott K- fortsatte med ograverad behandling som tidigare.- konventionell beh. Pat.-utbildning av varierande typ vs ordinarie omhändertagande (ej beskrivet i detalj) Incidens sår vid 2 år I: 24/10001 K: 35/1000 p>0.14 Proportion sår som gick till amp. I: 7/24 K: 23/35 p=0,006 Amputation ovan fotled inom 2 år I1/10001 K:6/1/100 p<0,01 Bristande demografiska data respektive allokering Stort bortfall Ekonomisk analys finns Mason J 1999 [13] Systematisk översikt ) Typ 2 diabetes range patienter i 5 studier 5 RCT (6 18) månaders uppföljning NS En RCT odds ratio 1 år vs K: 0,41 (KI 0,16-1,00; p=0,05 Förbättrad kunskapscore i 4 av 5 (p<0,007 eller lägre) 2/5 RCT ökad benägenhet att söka fotvård av fotvårdsspecialist (p=0,04-resp =0,008) 1RCT minskad förekomst av fotproblem p<0,006 efter 1 månad Svagheter i design, randomisering respektive inga uppgifter om allokering (maskering av allokering)

146 men inte efter 6 månader Förekomst respektive ändring av fotkomplikationer ej dokumenterade Mason J 1999 [13] Systematisk översikt Typ 1 /Typ 2 Diabetes ( ) 5 RCT öppna Uppföljningstid 1 5 år Screening dokumentation uppföljning GP vs sjukhusbaserad specialist klinik Remiss till fotvårdsspecialist undersökning av fot regelmässigt 1/5 RCT vanligare hos GP:s (general practitioner) Fler fötter undersökta, fler fick undervisning I/K(p<0,001) Förbättrad benägenhet till egenvård och ökad kunskap i båda grupperna (ns) UK studier Öppna studier, allokering oklar Donahuhe 2000 (saknas i Valk pga av att den inte mäter incidens fotpatologi) RCT primärvård UK öppen studie Typ 1 /Typ 2 diabetes integrerad vård vid- 10 vårdenheter 6 månaders uppföljning Enheterna 5/5 randomiserades till program för screening av risk fot, pat.-under-visning, remiss till fotvård resp. spec.-klinik n=(i: 858 responders/958 samt K: 810/958) ålder I/K 67 (19-96)/65 (18-94) A/. Intensiv undervisnig vs basic care öppen vård (4) B/. Fotvårdsundervisning integrerad i ett diabetesprogram vs basal vård(1) C/. Patient- och personalutbildning inklusive fotvård vs I: Screening,fotvård undervisning remiss till specialist K: fortsatt ograverad beh/uppföljning Ökad remittering till specialist fot mott I/K men inte i K. Antalet s k hög risk fötter ökade inte under obs tiden bed av fvs Inga uppgifter om incidens sår /amputationer etc. Skillnader i interventionsgrupperna avseende ålder, HbA1c och andel typ 1-diabetes Valk GD 2001 Cochrane [2] Systematisk översikt ) uppgraderad 2004 Diabetes RCT som evaluerar patient undervisning för att förebygga fotsår 9(8)av 23 RCT inkluderade* (2 publikationer på samma material) A/. incidens sår (Malone) reduktion OR 0,28(KI 0,13 0,59) Incidens amputation 0,32(KI 0,14 0,71) Hämalainen (2 publ) ingen skillnad i sår prevalence B/. NS sår/amp. 0,75(KI0,10 5,55) A/. ökad kunskap 3 studier/ av 3 Ökad fotvård/egen vård i 3/3. B/. Ingen effekt avseendebeteende eller non ulcer pathology (NS) C/. Minskad incidens hudskador (sprickor, callus

147 Plank 2003 [14] Van Puttem 2003 i systematisk review, abstract) RCT uppföljningstid 1år (median) RCT (upp till 3 år) Typ 2 diabetes med tidigare fotsår (n=91) Typ 2 diabetes med neuropati (I: 235 K: 263) basal vård (1) D/. Individualiserad patientundervisning vs basal vård (3) I: Podiatrist (fotvårdsspecialist) K: gängse beh. i öppen vård I: Podiatrist (fotvårdsspecialist) K: Ingen fotvårdsspecialist C/. Anges i en studie ns sår/amp. D/. anges inte Nytt sår I: 20 vs K: 32, RR 0,52 (KI 0,30 0,93) p=0,03 Nytt sår NS Djupa sår I& vs K: 12 infekterade sår 1 vs 10; p<0,01) etc non ulcer pathology) OR 0,41(KI 0,16-1,0) D/. 2/4 ökad kunskap ¼ ökad egen vård 0/4 ingen skillnad avseende non-ulcer pathology Dagar i sluten vård 24 vs 346 p<0,01 Finns inte med i någon systematisk översikt Saknas beskrivning av metod demografi etc. Finns dock omnämnd i Sing H NICE [4] 8 RCT öppna prospektiva 6-18 månaders uppföljning Typ 1/Typ 2 diabetes >18 år (n=70 749) I hemmet (1), primärvård (3) Öppen vård fotvårdspecialist (1) Öppen specialist vård (3) Evaluering av utbildningsprogram för att förebygga fotsår med eller utan kontakt med FVS (podiatrist) Varierande typ av undervisning avseendeegenvård, hudhygien, kontakt med FVS. Primära: Incidens fotsår, infektion, amputation, nytt sår -NS Sekundära: utveckling resp avlägsnande av callus, sjukhusvistelse, kunskap och beteende NS Samtliga RCT av låg kvalitet. Pat.- undervisning kan ha positiv men kortlivad effekt på kunskap/beteende och kan kanske reducera incidens fotsår/amputation. Men kvaliteten på evidens är svaga. Intervention bör riktas mot hög risk fötter

148 Wraight PR [3] Systematisk översikt, consensus (Australien) Typ 2-diabetes värdering, undersökning behandling av akuta fotkomplikationer vid diabetes Expertkommitte genomförde evidensgranskning av 126 av 266 identifierade artiklar Gradering 1 5 samt EO = expert opinion Diabetes Australia. National Evidence based Guidelines For the Management of Type 2 Diabetes Mellitus. Identification and Management of Diabetic Foot Disease. Australia: Diabetes Australia Guideline Development Consortium 2001 Singh N 2005 [5] Systematisk översikt Diabetes i primärvård Prevention av fotsår 6 RCT utbildning +/- fotvård 2 prospektiva kohortstudier 3 prospektiva kohortstudier 1 prospektiv kohortstudie 1 case control studie Tabell 4 Fotvård (av fotvårdsspecialist eller motsvarande) i syfte att förebygga fotsår Författare Studie Population Design Intervention Effektmått sår Effektmått kunskap Rith- Najarian SJ 1992 samt 1998 ** OBS!!! [7, 11] Prospektiv studie 32 månader USA Indianer typ 2 Diabetes (n= 669) kohortstudie Screening högriskfot, guidelines för beh. och fotvård Riskategorier 1 4 neg test, pos test (nedsatt sensibilitet), nedsatt sensi- Nytt sår positivt test odds ratio 5,2 (CI 4.0 6,7 vs negativt test 0.12 (CI0.05-0,27) Amputation 29/1000 föreintervention 21/1000 efter introduktion av screening program och Ny första amputation incidens 21/1000 individer med diabetes till 6/1000 från första till 3:e perioden Övrigt Svagheter i design, randomisering respektive inga uppgifter om allokering (maskering av allokering)

149 bilitet och nedsatt syn, tidigare sår/amp. 5 ggr högre sannolikhet för sår inom /1000 efter introduktion av strukturerat beh. program reduktion 1 resp 3 perioden 48 % p=0,02) Incidens sår vid 2 år I: 24/1001 K: 35/1000 p>0.14 Proportion sår som gick till amp. I: 7/24 K: 23/35 p=0,006 (p<0,001) McCabe 1998 [12] Jämförande kohort studie öppen studie Typ1-/typ2-diabetes UK vid en diabetes klinik öppenvård I: (n=1001) K: (n=1000 Demografiska data saknas. Uppföljningstid 2 år. Lost to follow up I/K 32 % / 53 % Screening för risk fötter insättande av ett foot protection programme, fotvårdsspecialist, skoförsörjning respektive undervisning om sko/fotvård Vid sår team mott/spec mott K- fortsatte med ograverad behandling som tidigare.- konventionell beh. Amputation ovan fotled inom 2 år I: 1/1001 K: 6/1000 p<0,01 Bristande demografiska data respektive allokering Stort bortfall Ekonomisk analys finns Sowell 1999 [15] Jämförande kohort studie (registerstudie Medicare) Obs.-tid 2 år USA Registerstudie från MediCare utgående från ICD 9 omfattande 38 koder 69 % kvinnor 88 % vita N= riskpatienterför amputation diabetes/perifer kärlsjuk/gangrän, 150 I:Podiatric medical Care (fotvård via podiatrist) vs K: Ingen inom Medicare (ersättningssystem) Antal/Incidens amputationer I: 20/96 218, incidens 0,02. K: 130/159038, incidens 0,08 % p<0,001 (OR 3,93) 48/1263 med koden gangrän ge- Begreppet gangrän sannolikt liktydigt med sår/gangrän etc otillräckliga demografiska data dvs t ex diabetes med sår, diabetes Inga uppgifter om incidens sår /amputationer etc. Skillnader i interventionsgrupperna avseendeålder, HbA1c och andel typ 1 diabetes

150 amputationer Med amputation avses från höft till tå. Minst 83 % diabetes. Exakta antalet ej angivet. nomgick en amputation motsv 3,8 % incidens för få med fotvård för analys (n=9) Perifer kärlsjukdom ospec 33 amp/42,758 (0,08 %) Varierande typ av undervisning avseendeegenvård, hudhygien, kontakt med FVS. med kärlsjukdom. Avsevärda metodologiska problem NICE RCT öppna prospektiva 6 18 månaders uppföljning Typ 1/Typ 2-diabetes >18 år (n=70-749) I hemmet (1), primärvård (3) Öppen vård fotvårdspecialist (1) Öppen specialistvård (3) Evaluering av utbildnings-program för att förebygga fotsår med eller utan kontakt med FVS (podiatrist) Primära: Incidens fotsår, infection, amputation, nytt sår -NS Sekundära: utveckling resp avlägsnande av callus, sjukhusvistelse, kunskap och beteende NS Samtliga RCT av låg kvalitet.pat undervisning kan ha positiv men kortlivad effekt på kunskap/beteende och kan kanske reducera incidens fotsår/amputation. Men kvaliteten på evidens är aga. Intervention bätion bör riktas mot hög risk fötter Plank 2003 [14] RCT uppföljningstid 1 år (median) Typ 2 diabetes med tidigare fotsår (n=91) Ålder 65(11) år, 51kv/40 män Kaukasier, Typ1/2 DM 6/85, Duration diabetes 16(11) år. BMI 28(4,5) Insulin 67/91 Perifer kärlsjukdom 42/91, Behandlingsskor 54/91 Tidigare amputation 30/91 I: Podiatrist (fotvårds-specialist; 47) K: (44) gängse beh. i öppen vård Nytt sår fötter I: 20 vs K: 32 (RR 0,52 (KI0,30 0,93) p=0,03 Antal pat med sår I: 18 vs K: 25 (ratio 0,6 (0,32-1,08) p=0,09 Amputation 2/47 vs 1/44 ns Saknar uppgifter om konkordans och uppföljning. Kontrollgruppen kan haft tillgång till FVS även om det inte randomiserats till detta. Demografiska data

151 om patologi fot resp neuropat i saknas Van Puttem 2003 (I Singh systematisk review, abstract) RCT (upp till 3 år) Typ 2 diabetes med neuropati (I: 235, K: 263) I: Podiatrist (fotvårds-specialist) K: Ingen fotvårdsspecialist Nytt sår (sannolikt hudpatologi) NS Djupa sår I: 6 vs K: 12 infekterade sår 1 vs 10; p<0,01) Dagar i sluten vård 24 vs 346 p<0,01 Saknas beskrivning av metod demografi etc. Finns dock omnämnd i SingH Singh N 2005 [5] Systematisk översikt Diabetes i primärvård Prevention av fotsår 6 RCT utbildning +/- fotvård 2 prospektiva kohortstudier 3 prospektiva kohortstudier 1 prospektiv kohortstudie 1 case control studie Tabell 5 Ortopedteknisk behandling i syfte att förebygga fotsår- systematiska översikter Författare Design Population Intervention Utfall-kategori Resultat Övrigt Cavanagh P E IDF consensus [16] Systematisk översikt Diabetes med pågående eller tidigare fotsår 21 RCT eller kohortstudier med ortopedteknisk intervention för att läka respektive förebygga fotsår Prevention fotsår 5/20 studier omfattade prevention av sår utfall nytt sår 3/5 studier signifikant lägre incidens av fotsår 1/5 ns/ingen skillnad 1/5 saknar beskrivning av effektmåttt i kontrollgruppen 3/5 studier från Singh saknas i denna översikt Studierna graderade enligt SIGN Singh N 2005 [5] Systematisk översikt Diabetes i öppen vård (specialist-klinik) med tidigare fotsår/ callus Prevention av fotsår 4RCT/ jämförande kohortstudier Skor/fotbäddar jmf med konventionella /vanliga skor (vanligen klientens egna) Incidens nya sår 2/4 färre nya sår i interventionsgruppen ¼ minskad callus ¼ ingen signifikant skillnad 2/4 studier i denna översikt finns ej med i Cavanagh P

152 Tabell 6 RCT och jämförande kohortstudier avseende ortopedteknisk behandling i syfte att förebygga fotsår vid diabetes Författare Studie design Population Intervention Uppföljningstid Utfallsparameter Utfall Effektmått Övrigt Colagiuri 1995 [17] Uccioli 1995 [18] Litzelman [19] RCT RCT RCT Typ 2-diabetes med callus men ej tidigare sår Typ 2-diabetes med tidigare fotsår. Typ 2- diabetes I: n=33 K: n=36 Typ 2- diabetes, icke kaukasier (färgade). Övervägande kvinnor I: 191 K: 205 Bortfall vid inklusion 89, HbA1c 10,2 % I: Rigid ortos >7tim/d K: beh. podiatrist var 3:e månad I:Terapeutiska extra djupa semirigida fotbäddar n=33 K: egna skor n=36 I: Multifaktoriell undervisning och anvisning om lämpliga skor K: konventionell beh, observation 1 år Callusreduktion Callusred.-grad I:1,9 till 1,2 vs K: 1,6 till 1,7 (dvs ökad callusgrad) 1 år Nya sår I: 27,3 % vs K: 58,3 % RR 0,47(KI,0,25-0,87) P=0,02? Nya sår? Oklart vad som var primary effektmått Vid follow up rekommendation av skor associerat med sår (OR 2,19) Inköp av nya var associerat med färre sår (OR 0,6) De som hade råd köpte skor!! Litet material Randomisering hur? Selection bias? Öppen kohortstudie? Randomisering? Bristande data om behandling och uppföljning, Patienterna rekommenderades men försågs ej med skor selection bias? Ingen uppföljning avseende användning av skor

153 Dargis 1999 [20] Kohortstudie jämförande 2 områden/kliniker Typ 2-diabetes med tidigare fotsår flertalet med fotdeformiteter (ej def). Kohorterna jämförbara avseende neuropati (VPT) respektive perifer kärlsjukdom (ankelindex) I: (n= 56) (specialistklinik/fotteam) team beh. av fotsår, pat.- undervisning samt extra djupa skor K: (n= 89) med klin Ordinarie beh. och information 2 år Bortfall I (n=1) C n=13) Nya sår Sår I: 30,4 % vs K: 58,2 % p<0,001 Användningen av skor ej dokumenterad. Studien kan likväl sägas beskriva team beh. på specialistnivå vs gängse beh. dvs specilaiserad mot icke specialiserad vård Reiber 2002 [21] RCT öppen vård Diabetes med tidigare fotsår (ej definerat) men utan fotdeformiteter I1 (n=121) : 3 par extra/vida skor med konventionella fotbäddar. I2 (n=119): 3 par terapeutiska skor fotbäddar av polyurethan med nylon täckning C (n=160) konventionella skor/ egna skor I: (60) Sko med stel läst med spec. fotbädd K: (32) konventionell sko/egna skor 2 år (bortfall n=66) Nya sår I1 18/121 (14,9 %) I2 17/119 (14,3 %) K 27/160 (16,9 %)NS Oklar sår definition kan vara hudpatologi av varierande typ Påfallande låg incidens sår i alla grupperna selction bias? Användning av skor uppföljdes ej Inga uppgifter om neuropati Ej randomiserad, selection bias Busch och Chantelau 2003 [22] Prospektiv kohortstudie Typ 2 diabetes öppen vård med tidigare fotsår, Ytterligare beskrivning saknas Typ 2 diabetes med tidigare fotsår. Neuropati och ankel- 42 månader eller till nytt sår Nya sår Nytt sår I: 15% vs K: 59 % RR 0,25 (KI 0,13-0,49 p<0,001 Viswanathan 2004 [23] Öppen kohort studie I1 (n=100): MCR fotbäddar med konventionell sandal. I2 (n=59): Polyurethan- 9 månader Uppgifter om bortfall saknas Nya sår I1: 4 %, I2: 4 %, I3: 3 % vs C: 33 %, p<0,001 Oklart avseende allokeringsförfarandet Associerade faktorer som fattigdom och

154 index undersökt men ej beskrivet fotbädd samt sandal. I3 (n=32): Individuellt anpassad fotbädd (dessa pat. också fotdeformitet men ej definierat) samt sandal C (n=50): Sandal fotdeformiteeter beskrivna Summering av effekt och evidensstyrka Fråga: Preventiv fotterapi Patientpopulation: Diabetes Vårdmiljö: primärvård, specialistmott, Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i kontrollgruppen Risk i interventionsgruppen Relativ effekt Absolut effekt Evidensstyrka Kommentarer Patient- undervisning Incidens fotsår 2 097(8) 6,78 % Spännvidd 0,03 26 % 2.28 Spännvidd 0,02 8 % 0,59 (0-0,59) 4% enheter lägre (0,1 14 %) Mycket låg (Låg för att undervisning kan reducera risk för sår i hög risk population) Låg kvalitet avseende metod. En studie står för extrem utfallet övriga ns Ortopedteknisk behandling Incidens fotsår 947(5) 45 % Spännvidd 16,9 59 %) 18,3 % Spännvidd 4 27,3 % 0,59 (0,13 0,88 26,7 % enheter lägre spännvidd 2 44 % Låg Hos högriskfötter riskreduktion Metodologiska problem Fotvård incidens fotsår 91(1) 57 % 38 % 0,33 19 % enheter Mycket låg Fotvård vanligen integrerad med undervis-

155 ning skoförsörjning etc Preventiv fotterapi (komb) incidens fotsår (3) 30,8 % Spännvidd 3,5 58,2 16,4 % Spännvidd (2,4 30,4) 0,47 (0,31 0,,50) 14,4 % enheter lägre Spännvidd (1,1 27,8) Låg till mycket låg Avseende amputationsincidens vanligen tillsammans med behandling av fotsår

156 Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Diabetes Åtgärd: Undervisning Effektmått: Incidens fotsår Ingående studier: RCT 14 RCT Systematisk översikt n=2 Kohortstudier Antal studier: 35 varav 9 (Valk) samt 5 från (Singh) Antal pt: Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Genomgående är att studier avseende preventiva åtgärder är öppna jämförande studier. Samtliga är singel center studier eller värderar kliniker (specialist vs primärvård GP). Flertalet kommer från UK /USA, vanligen kort uppföljningstid. Samtliga studier är öppna för kritik avseende demografiska data, randomisering, potentiell selection bias, allokering och värdering av utfall. Ett antal av studierna har också för låg power respektive kort interventionstid respektive observationstid för att värderas mot sin primära effektmått. Studierna är också i valet av typ av intervention inte jämförbara varför metaanalyser är av tveksamt värde. Metodiken skattas i studierna i Cochran (van der Valk) mellan två och fem på en tiogradig skala ; Motsvarande slutsatser föreligger i NICE samt Singh om än inte lika djuplodande. Urvalet av patientpopulation har ofta också varit riktat mot en relativ låg risk population istället för hög risk population som de definierats i föreliggande systematiska översikter/consensusdokument varför sannolikheten att nå en effekt på incidens sår/amputation är begränsad om man inte har lång observationstid. Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Flertalet studier saknar effektmått eller använder sig av Surrogatparametrar. fyra av nio studier i Cochrane saknar incidens sår /amputation/infektion som effektmått. Det finns således ofta en tendens att använda surrogatparametrar som (beteende, kunskapsindex, egen vård) istället för förekomst av fotsår. De fem RCT från Singh brister i metodik bland annat avseende interventionens specificitet. Endast en studie omfattar hög risk patienter (pågående/tidigare sår, tidigare amputation tidigare kärlkirurgi Malone) Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Det skulle det krävas patienter per behandlingsgrupp baserat på en årlig sårincidens 2 4 procent i en allmän/ icke selekterad diabetespopulation med en observationsttid på två år.

157 Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Inga problem Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Diabetes Åtgärd: Ortopedteknisk behandling Effektmått: Incidens fotsår Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier: 5 RCT, 2 RCT Antal pt: Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Vid studier avseende preventiv ortopedteknisk försörjning med syfte att förebygga fotsår beskrivningen av hur interventionens effektivitet/konkordans värderats vanligen oklar samt hur urvalet av patient skett (allokering),öppna studier (tekniskt ej möjligt blindning) Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Studierna som regel små men homogena i utfall Utfallen samstämmiga i de RCT som utgår från Riskfötter dvs pat med tidigare sår

158 Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Fördel man riktar sig mot en så kallad hög riskpopulation (individer med tidigare sår) och man har längre uppföljningstider. Oavsett intervention så är effekten av denna ofta svårvärderad enär flera åtgärder satts in samtidigt/ parallellt det vill säga undervisning(definition saknas ofta distinktion information versus undervisning) ortopedteknisk behandling, organisation/kontaktintensitet primärvård/specialist vård, specialiserade fotteam versus gängse klinik,. Ofta är dessa förutsättningar inte angivna i respektive studier samt hur konkordance det vill säga följsamhet till åtgärd utvärderats Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: antalet event är högt Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Inga problem Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Två systematiska översikter och sju RCT eller jämförande kohortstudier således identifierade. I fem studier är målgruppen individer med tidigare fotsår,i en angavs det som tidigare fotsår men här ingår sannolikt individer utan neuropati och med så kallad non ulcer patology saknar definition på fotsår. Den studien har också anmärkningsvärt låg incidens nya sår samt ingen skillnad i interventionsgrupperna avseende utfall. En studie inkluderade patienter med fotdeformitet och callus (hyperkeratos) under fotsulan ). Ett annat problem är det finns en begreppsförvirring avseende definition av begrepp som skor, fotbäddar, ortoser och andra hjälpmedel tillika variationer i design och material.. Ofta används prefabricerade hjälpmedel utan individuell anpassning till individens fot vilket är en potentiell fördel ur utvärderingssynpunkt men en nackdel då hjälpmedlet ur resultatsynpunkt ej anpassats till respektive fot (assymmetri, grad av deformitet, mekanisk stress e t) Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+)

159 Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Diabetes fotsår Åtgärd: Preventiv fotterapi (screening, fotvård, undervisning, skoförsörjning) Effektmått: Incidens fotsår Ingående studier: RCT 3 RCT Systematisk översikt Kohortstudier Jämförande kohortstudier med mer än en typ av intervention samt 12 jämförande kohortstudier innefattande behandling av fotsår innefattande ngn form av preventiv strategi mot patienter med läkt fotsår Antal studier: 3 RCT, 12 kohorter, 5 SÖ Antal pt: Antal? Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Samtliga öppna studier med med antingen stort bortfall men analyserat efter intention to treat. Allokering oklar men vanligen jämförelse två områden respektive två kliniker Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys, Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem?? Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Effektmåttet incidens fotsår är synnerligen relevant. Oavsett intervention så är effekten av denna ofta svårvärderad enär flera åtgärder satts in samtidigt/ parallellt det vill säga undervisning ortopedteknisk behandling,fotvård, organisation/kontaktintensitet primärvård/specialist vård, specialiserade fotteam versus gängse klinik,. Ofta är dessa förutsättningar inte angivna i detalj respektive studier samt hur följsamhet till åtgärd utvärderats. Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Mönstret från dessa studier talar för att intervention oavsett typ riktad mot en oselekterad patient population saknar evidens (för få händelser.liten studiepopulation,kort uppföljningstid Däremot i en intervention kombination riktad mot hög risk fötter (neuropat, neuropat i med hudpatologi, med eller utan kärlsjukdom, tidigare fotsår/amputation) väsentligen går i samma riktning och den stärks ytterligare om interventionen riktas mot patient. Här blir å andra sidan svårighet att avgränsa mot behandling av fotsår till läkning med tidigare fotsår/amputation eller pågående sår Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier)

160 Inga problem Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Saknas en RCT som i en population individer med så kallade högrisk fötter (till exempel tidigare fotsår) integrerar fotvård (FVS) skoförsörjning och individualiserad/individbaserad undervisning med primärt mål incidens fotsår med längre observationstid Inga studier finns publicerade avseende prevention av neuroischemiska sår/ischemiska sår (sår med nedsatt cirkulation med eller utan samtidig neuropati) som i västvärlden utgör minst 50 procent av sårpopulationen vid diabetes. Styrkan i föreliggande översikter/rct/kohortstudier är samstämmighet i utfall om så kallade hög risk fötter avseende incidens fotsår. Däremot är det bestickande att de flesta studier med omfattande angiven effekt på amputationsincidens omfattar systematisk behandlig av fotsår o prevention riktad mot den populationen. Det talar för att en preventiv strategi riktad mot minskad amputationsincidens vid diabetes bör innefatta både en preventiv strategi avseende incidens fotsår samt en systematisk intervention mot pågående fotsår i syfte sårläkning. I globalt hänseende blir då valet av interventionsgrupp det vill säga definition av gruppen hög risk fötter mycket ett samhällsperspektiv (societalt) och hälsoekonomiskt ställningstagande Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja (?) Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++)Begränsad med hänsyn till få RCT men ändå högre än låg/otillräcklig med hänsyn till ovanstående Mycket låg (+) Litteratursökning PubMed Diabetes Nerver, njurar, diabetesfoten. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. Diabetes Mellitus[MeSH] Diabetes[Tiab] OR diabetic[tiab] OR Rad 60: Typ 1 och typ 2 diabetes - Preventiv fotterapi 115. "Diabetic Foot/prevention and control"[mesh] OR- Foot Ulcer/prevention & control[mesh] OR Podiatry/methods[MeSH] OR Shoes[MeSH] 116. (podiatric care[tiab] AND prevent*[tiab]) OR Foot orthos*[tiab] OR footwear[tiab] OR AND AND systematic[sb] 16 Cochrane Diabetes Nerver, njurar, diabetesfoten. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **)

161 4. (diabetes OR diabetic) in Title, Abstract or Keywords CDSR/153 DARE/166 HTA/173 Jan A diabetesfoten Rad 67: Patient med diabetes och fotdeformiteter -Ortopedteknisk behandling Samt fotsår Rad 64: Patient med diabetes och svårläkt fotsår och infektion - Konservativ sårvård Rad 63: Patient med diabetes och svårläkt fotsår och infektion -Remiss till multidiciplinärt fotteam Rad 61: Typ 2 diabetes med fotsår - Vård inom kommunal hemsjukvård Rad 62: Patient med diabetes och svårläkt fotsår och infektion - Vård inom primärvård Rad 60: Typ 1 och typ 2 diabetes - Preventiv fotterapi 33. Diabetic Foot[MeSH] CDSR/6 DARE/11 HTA/12 **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database Cinahl Diabetes Nerver, njurar, diabetesfoten. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 5. (MH "Diabetes Mellitus+") AB ( diabetes OR diabetic ) OR Rad 60: Typ 1 och typ 2 diabetes - Preventiv fotterapi 103. (MH "Diabetic Foot/PC") OR (MH Foot ulcer/pc) OR (MH "Podiatry/MT") OR (MH Orthopedic Footwear ) 104. AB (( podiatric care AND prevent*]) OR Foot orthos* OR footwear) OR AND AND Publication Type: Systematic Review 6 Referenser 1. Mayfield, JA, Reiber, GE, Sanders, LJ, Janisse, D, Pogach, LM. Preventive foot care in people with diabetes. Diabetes Care. 1998; 21(12): Valk, GD, Kriegsman, DM, Assendelft, WJ. Patient education for preventing diabetic foot ulceration. Cochrane Database Syst Rev. 2001; (4):CD Wraight, PR, Lawrence, SM, Campbell, DA, Colman, PG. Creation of a multidisciplinary, evidence based, clinical guideline for the assessment, investigation and management of acute diabetes related foot complications. Diabet Med. 2005; 22(2): NICE. Clinical guidelines for Type 2 Diabetes. Prevention and management of foot problems 2004:

162 5. Singh, N, Armstrong, DG, Lipsky, BA. Preventing foot ulcers in patients with diabetes. JAMA. 2005; 293(2): IDF. International Working Group on the Diabetic Foot: International Consensus on the Diabetic Foot. International Working Group on the Diabetic Foot Rith-Najarian, SJ, Stolusky, T, Gohdes, DM. Identifying diabetic patients at high risk for lower-extremity amputation in a primary health care setting. A prospective evaluation of simple screening criteria. Diabetes Care. 1992; 15(10): Boyko, EJ, Ahroni, JH, Stensel, V, Forsberg, RC, Davignon, DR, Smith, DG. A prospective study of risk factors for diabetic foot ulcer. The Seattle Diabetic Foot Study. Diabetes Care. 1999; 22(7): Abbott, CA, Carrington, AL, Ashe, H, Bath, S, Every, LC, Griffiths, J, et al. The North-West Diabetes Foot Care Study: incidence of, and risk factors for, new diabetic foot ulceration in a community-based patient cohort. Diabet Med. 2002; 19(5): Boyko, EJ, Ahroni, JH, Cohen, V, Nelson, KM, Heagerty, PJ. Prediction of diabetic foot ulcer occurrence using commonly available clinical information: the Seattle Diabetic Foot Study. Diabetes Care. 2006; 29(6): Rith-Najarian, S, Branchaud, C, Beaulieu, O, Gohdes, D, Simonson, G, Mazze, R. Reducing lower-extremity amputations due to diabetes. Application of the staged diabetes management approach in a primary care setting. J Fam Pract. 1998; 47(2): McCabe, CJ, Stevenson, RC, Dolan, AM. Evaluation of a diabetic foot screening and protection programme. Diabet Med. 1998; 15(1): Mason, J, O'Keeffe, C, McIntosh, A, Hutchinson, A, Booth, A, Young, RJ. A systematic review of foot ulcer in patients with Type 2 diabetes mellitus. I: prevention. Diabet Med. 1999; 16(10): Plank, J, Haas, W, Rakovac, I, Gorzer, E, Sommer, R, Siebenhofer, A, et al. Evaluation of the impact of chiropodist care in the secondary prevention of foot ulcerations in diabetic subjects. Diabetes Care. 2003; 26(6): Sowell, RD, Mangel, WB, Kilczewski, CJ, Normington, JM. Effect of podiatric medical care on rates of lower-extremity amputation in a Medicare population. Journal of the American Podiatric Medical Association. 1999; 89(6): Cavanagh, P,., ea. Footwear and off-loading for the diabetic foot -an evidence based guideline Prepared by the IWGDF working group on Footwear and off-loading. Diab Met res rev 2008 in press. 17. Colagiuri, S, Marsden, LL, Naidu, V, Taylor, L. The use of orthotic devices to correct plantar callus in people with diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 1995; 28(1): Uccioli, L, Faglia, E, Monticone, G, Favales, F, Durola, L, Aldeghi, A, et al. Manufactured shoes in the prevention of diabetic foot ulcers. Diabetes Care. 1995; 18(10): Litzelman, DK, Slemenda, CW, Langefeld, CD, Hays, LM, Welch, MA, Bild, DE, et al. Reduction of lower extremity clinical abnormalities in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 1993; 119(1): Dargis, V, Pantelejeva, O, Jonushaite, A, Vileikyte, L, Boulton, AJ. Benefits of a multidisciplinary approach in the management of recurrent diabetic foot ulceration in Lithuania: a prospective study. Diabetes Care. 1999; 22(9): Reiber, GE, Smith, DG, Wallace, C, Sullivan, K, Hayes, S, Vath, C, et al. Effect of therapeutic footwear on foot reulceration in patients with diabetes: a randomized controlled trial. JAMA. 2002; 287(19): Busch, K, Chantelau, E. Effectiveness of a new brand of stock 'diabetic' shoes to protect against diabetic foot ulcer relapse. A prospective cohort study. Diabet Med. 2003; 20(8): Viswanathan, V, Madhavan, S, Gnanasundaram, S, Gopalakrishna, G, Das, BN, Rajasekar, S, et al. Effectiveness of different types of footwear insoles for the diabetic neuropathic foot: a follow-up study. Diabetes Care. 2004; 27(2):474-7.

163 Rad: E25 och E26 Tillstånd: Diabetes med fotdeformiteter, med normal cirkulation och känsel (rad E25) Diabetes med fotdeformiteter (exempelvis Charcotfot), med nedsatt cirkulation och/eller känsel (rad E26) Åtgärd: Ortopedteknisk behandling för att förebygga sår Metod Litteratursökningen identifierade sex systematiska översikter [1-6] där ortopedteknisk behandling beskrivs, men ingen randomiserad kontrollerad studie eller kohortstudie som undersöker effekten på utvecklingen av fotsår vid intervention med ortopedteknisk behandling. En konsensuspanel fick ta ställning till påståendet Vid diabetes med fotdeformitet medför ortopedteknisk behandling större patientnytta än olägenhet. Konsensus uppnåddes. Tabellering av inkluderade studier Författare, år Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått Resultat Mason J 1999 [1] Spencer 2000 Cochrane [2] Cavanagh P 2008 International consensus of the Diabetic Foot 2007 [3] Systematisk översikt ( ) Systematisk översikt consensus IDF Task Force Diabetes Systematisk översikt Diabetes fotkomplikationer Diabetes och fotkomplikationer Prevention av fotsår organisation 6RCT. Undervisning 5RCT. Fotvård/screening/undervisning/behandling av fotsår (specialist) 1RCT. Ortopedteknisk behandling och prevention från Medline, Embase, Cinahl, Cochrane database of systematic reviews, Cochrane central controlled trials register, DARE, NHS EED, and HTA Database, första fasen resulterade i 1639 referenser. Dessa granskades avseende 4 kategorier varefter 212 artiklar granskades in extenso. 135 artiklar kvarstod Fotsår Ingen om ortopedteknisk försörjning/prevention Prevention sår 3 RCT Ingen om prevention fotdeformitet 21 artiklar om behandling fotsår, 5 om minskad belastning framfot ingen med end point fotsår NICE 2002 Systematisk över- Prevention och Systematisk evidensbaserad översikt men Fotsår Am- Ingen om ortopedteknisk

164 (uppgraderad 2004) [4] sikt (UK) behandling av fotproblem inte specifikt riktad mot primärvård. Riskklassificering- intervention putation försörjning/prevention Singh N 2005 [5] Wraight P 2004 [6] Systematisk översikt Systematisk översikt/consensus Australien Diabetes i primärvård Screening och behandling av akuta fotkomplikationer vid diabetes Prevention utbildning, screening, fotvård, skoförsörjning, riskklassificering Enbart behandling och screening Fotsår Fotsår Amputation Enbart RCt om preventiv ortopedteknisk behandling vid tidigare fotsår Evidensgradering 1 5 samt expert opinion

165 Litteratursökning PubMed Diabetes Nerver, njurar, diabetesfoten. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) Rad 67: Patient med diabetes och fotdeformiteter -Ortopedteknisk behandling Samt fotsår 161. Foot Deformities, Acquired[MeSH] deformity[tiab] OR deformities[tiab] OR 162 OR Orthopedic Nursing[MeSH] OR Orthopedic Procedures[MeSH] OR Orthotic Devices[MeSH] OR Arthropathy, Neurogenic/surgery[MeSH] OR Diabetic Foot/surgery[MESH] OR Casts, Surgical[MeSH] OR Braces[MESH] OR Shoes[MeSH] 165. Orthopaedic[tiab] OR orthopedic[tiab] OR Totalcontact cast*[tiab] OR Foot orthos*[tiab] OR surgery[tiab] OR Orthotic Device*[tiab] OR footwear[tiab] OR AND 166 AND AND systematic[sb] AND RCT AND Limits: published in the last 5 years Cochrane Diabetes Nerver, njurar, diabetesfoten. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) Jan A diabetesfoten Rad 67: Patient med diabetes och fotdeformiteter -Ortopedteknisk behandling Samt fotsår Rad 64: Patient med diabetes och svårläkt fotsår och infektion - Konservativ sårvård Rad 63: Patient med diabetes och svårläkt fotsår och infektion -Remiss till multidiciplinärt fotteam Rad 61: Typ 2 diabetes med fotsår - Vård inom kommunal hemsjukvård Rad 62: Patient med diabetes och svårläkt fotsår och infektion - Vård inom primärvård Rad 60: Typ 1 och typ 2 diabetes - Preventiv fotterapi 170. Diabetic Foot[MeSH] CDSR/6 28 DARE/11 HTA/12 **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database

166 Cinahl Diabetes Nerver, njurar, diabetesfoten. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) Rad 67: Patient med diabetes och fotdeformiteter -Ortopedteknisk behandling Samt fotsår 171. (MH Foot Deformities, Acquired + ) AB (deformity OR deformities) OR 144 OR (MH "Orthopedic Nursing") OR (MH "Orthopedic Equipment and Supplies+") OR (MH "Shoes") 175. AB (Orthopaedic OR orthopaedic OR Totalcontact cast* OR Foot orthos* OR surgery OR Orthotic Device* OR footwear) OR AND 148 AND AND Limiters - Publication Type: Systematic Review AND AND Limiters - Publication Type: Clinical Trial 3 15 Referenser 1. Mason, J, O'Keeffe, C, McIntosh, A, Hutchinson, A, Booth, A, Young, RJ. A systematic review of foot ulcer in patients with Type 2 diabetes mellitus. I: prevention. Diabet Med. 1999; 16(10): Spencer, S. Pressure relieving interventions for preventing and treating diabetic foot ulcers. Cochrane Database Syst Rev. 2000; (3):CD Cavanagh, P,., ea. Footwear and off-loading for the diabetic foot -an evidence based guideline Prepared by the IWGDF working group on Footwear and off-loading. Diab Met res rev 2008 in press. 4. NICE. Clinical guidelines for Type 2 Diabetes. Prevention and management of foot problems 2004: 5. Singh, N, Armstrong, DG, Lipsky, BA. Preventing foot ulcers in patients with diabetes. JAMA. 2005; 293(2): Wraight, PR, Lawrence, SM, Campbell, DA, Colman, PG. Creation of a multidisciplinary, evidence based, clinical guideline for the assessment, investigation and management of acute diabetes related foot complications. Diabet Med. 2005; 22(2):

167 Rad: E27 Tillstånd: Diabetes med svåra fotproblem som exempelvis svårläkt fotsår eller infektion Åtgärd: Behandling utförd av multidisciplinärt fotteam Tabellering av inkluderade studier Författare, år STUDIE- Design Intervention Utfall remiss till Multidisciplinärt team Patientpopulation Remissindikation kommentar Mason J 1999[1] Systematisk översikt ( ). Diabetesenhet Prevention av fotsår 6 RCt Organisation/undervisning 5RCT,1RCT fotvård/screening/undervisning/be h av fotsår(specialist). Nej. Diskuteras inte. Nej. Diskuteras ej. Rekommenderas team men anger samtidigt att evidens saknas. International consensus of the Diabetic Foot 2007[2] Systematisk översikt consensus IDF Task Force. Diabetes och fotkomplikationer. Presenterar på basis av klassificeringssystem för prevention fotsår respektive amputation. Ja,med utgångspunkt amputationsincidens, sårläkning, resursutnyttjande. Ja, Vid förekomst av fotsår. Konsensus Klassificeringssystem för intervention. NICE 2002 (uppgraderad 2004)[3] Systematisk översikt (UK). Prevention och behandling av fotproblem. Evaluering av utbildningsprogram för att förebygga fotsår med eller utan kontakt med FVS (podiatrist). Ja, med utgångspunkt från kohortstudier respektive Studier om amputationsincidens (evidensgrad 3:2. Ja. Redogör för kohortstudier o effektbpå amp incidens o sår läkning. Singh N 2005[4] Systematisk översikt. Diabetes i primärvård. Evidens för preventiva strategier i primär vård. Nej. Analyseras ej. Nej. analyseras ej. Wraight P [5] Systematisk över- Behandling av typ 2 dia- Screening o behandling av akuta fotkomplikationer vid Ja. Ja. Evidensegradering 1-5

168 betes (AUS). diabetes. samt expert opinion Tabell 2 Kohortstudier avseende organisation (multidisciplinära team) och inverkan på amputationsincidens efter införande av program-organisation för behandling av fotsår vid diabetes, publicerade efter ovan angivna systematiska översikter eller som saknas i ovanstående översikter sikt/consens us Australien. Författare, år Rith- Najarian 1998 [6] STUDIE- Design Prospektiv kohort 32 månader. Patient-population Intervention Effekt-mått Multidisciplinärt team USA Indianer typ 2 diabetes (n= 669) ). Medelålder: 54 År Diabetesduration nio år, tre observations perioder. Riskategorier 1-4 neg test, positivt test (nedsatt sensibilitet), nedsatt sensibilitet och nedsatt syn, tidigare sår/amputation. Screening hög risk fot, guidelines för behandling och fotvård. Undervisning, skoförsörjning, preventiv fotvård samt fotteam för behandling av fotsår. Amputationsincidens före o efter intervention. Amputation 29/1000 före intervention 21/1000 efter introduktion av screening program och 15/1000 efter introduktion av strukturerat beh program reduktion mellan ett resp tre perioden 48 % p=0,02). Kommentar Sannolikt organisation i öppen icke specialistvård, men kan ej säkert avgöras. McCabe 1998 [7] Jämförande kohort studie, öppen Typ1/typ2 diabetes i 2 öppen vårdskohorter i UK (Liverpool) I (n=1001) K (n=1000 Demografiska data saknas. Uppföljningstid 2 år. Lost to follow up I/K 32 I Screening för risk fötter insättande av ett foot protection programme, fotvårdsspecialist, skoförsörjning respektive undervisning om sko/fotvård Vid sår team mottagning/specialistmott ag- Incidens sår vid 2 år I24/10001 K 35/1000 p>0.14 Proportion sår som gick till amp I 7/24 K 23/35 p=0,006 Amputation ovan fotled inom 2 år I1/10001 K6/1/100 p<0,01. Utgår från med klinik (diabetesenhe Saknar demografiska datat) rafiska data respektive uppgift om allokering. Stort

169 %/53 % ning. K- konventionell behandling. bortfall. Ekonomisk analys finns. >30 % av patienterna förnekade förekomst av fotproiblem trots förekomst av fotsår/fullhudska da. Studien sägas beskriven team beh på specialist nivå vs gängse beh på annan klinik (med). Hjelm K 2002 [8](Norlun d A 2003 Kohortstudie (Sverige) (1 år) Diabetes>25 års ålder i 6 (8 vårdcentraler) kommuner/distrikt inklusive specialist vård n=1,671 (91 % participation rate) 53 % män Ålder (median) 68 (24-98), 94 % typ 2. Typ 2 diabetes med tidigare fotsår flertalet med fotdeformiteter (ej def). Kohorterna jämförbara avs neuropati (VPT) respektive perifer kärlsjukdom (ankelindex). Typ 2 Dm i Primärvård ( n= ) Tvärsnittstudie avs prevalens fotkomplikationer och behandling av dm i öppen/sluten vård vård inklusive resursutnyttjande under 1 år. 8,3 % pågående fotsår 50 % okända/behandlade läkare i PV alti specialistvård Förekomst av sår resp tidigare sår starkaste faktorn för kontakt öppen vård annan vårdgivareo/eller läkare 2,5 (1,6 3,9 ) P 0,001 i multipel regr. 2 år Bortfall I (n=1) C n=13) sår I 30,4 % vs K 58,2 % p<0,001. Dargis 1999 [9] Kohortstudie jämförande 2 områden/kliniker. I(n= 56 ) (specialistklinik/fotteam) team beh av fotsår, pat undervisning samt extra djupa skor K (n= 89) med klin Ordinarie beh o information. Muller 2002 (*) (*) Kohortstudie (NL) Retrospektiv kohortstudie avs typ 2 diabetes i primärvård (journalstudie) Årlig incidens amp 0,5-0,8 % eller fotsår 1,2-3,0 Motsvarande prevalens fotsår 8 %, Amputationsfrekvens 23 %.??8 % beh såren enbart av GP i övriga fall kontakt med kirurg (23), fotvårdspecialist (10), hudläkare (9) i 9 fall mer än en specialist konsulterad. GP underskattning sår, late referal Ned Tijdschr Geneeskd

170 Prompers L 2007/200 8 [10, 11] EURODIAL E- prospektiv studie, 1 års uppföljningstid personer med diabetes med nytt fotsår inrapporterade/ inremitterade till multidisciplinära fotteam (n=14) i Europa, 70 % diabetesduration>10 år, Ålder 65(12) år 64 % män, 49 % med HbA1c>8,4 %. Individerna följdes under 1 år från inklusion och ett år framåt avs komorbiditet, resursutnyttjande, kliniskt utfall, remiss/organisation. 58 % pågående infektion vid ankomst/inremittering, 49 % perifer kärlsjukdom vid ankomst. 27 % av patienterna behandlats > 3 månader innan inremittering. 55 % av dessa hade ett neuroischemiskt (ischemiskt) sår. Jeffcoate 2006 (*) [12] Kohortstudie, retrospektiv (UK) Diabetes (449) med nytt fotsår inremitterade till multidisciplinärt fotteam under 4 års period. OBS tid 12 månader Ålder 67(13) år 64 % män, Diabetesduration 16(11) år Typ 1 Diabetes 12 %, % inkompletta data, 3,8 % bortfall. Pat klassificerades vid inklusion i en databas exklusive sluten vård, eller överförd till annan klinik. Sårutfall reg efter 6 resp 12 mån observation. 59 % konservativt läkt vid 12 mån. Totalt 65,7 % inklusive läkt före död..läkningstid median /range 78(7-364) dagar. Sårduration innan remiss till team median 29(range 11-61) dagar % av områdets uppskattades i us som under beh via teamet.

171 Beckert S 2006 (*) [13] Kohortstudie (Tyskland) 1000 personer med diabetes med fotsår inremitterade till fotteam följda upp till 1 år (68(3-365) dagar median/range 68 % män, ålder 69(26-95) median/range, Sårduration 31 (1-18,708) dagar, median/range. 63,5 % ytliga sår (Wagner 1). Populationsbaserad studie avs incidens amputationer under en 5 års period population Multidiscplinärt team öppen /sluten vård (diabetolog,allmän/kärl kirurg, fotvårdsspecialist, ortopedskotekniker, sårsjuksköterska. Angivelse om läkningsfrekvens saknas men 9,9 % amputation< fotled, 2,6 % amputation >fotled, 13,6 resektion av Sårduration vid ankomst. Saknas uppgift om mortalitet, bortfall. Canavan 2008 (*) [14] Kohortstudie (UK) Införande av strukturerat program inklusive etablerande av multidisciplinärt fotteam för behandling av fotsår. Studie av ampincidens. Metod retrospektiv analys av amp data från 4 olika källor (op berättelse, rehab/protes rehab center,sluten vårdsreg och diabetes reg i öppen vård). Strukturerat program för medicinsk och kirurgisk behandling av personer med diabetes med fotkomplikationer. Kontinuerlig registrering av personer med diabetes med fotsår och kontinuerlig registre- Under 5 år 454 amp varav 66 % män, 49 % diabetes. Incidens diabetesrelaterade amp sjönk från 564/ år 1 till 176/ år 5.. Amputationer ovan fotled (första amp) 201 till 57/ inv/år från år 1-5. Saknas en del demografiska data respektive indikation för amp, sår som orsak etc. Larsson J 2008 ( ) [15] Populationsbaserad studie(sve) Två sjukvårdsdistrikt i Skåne (Lund/Orup). 0,2 milj. population. Kontinuerlig registrering med multipla källor som underlag av samtliga amp. oavsett nivå amputation hos 461 individer med dia- Amputation ovanför fotleden i 4 års perioder: ,6-6,8-6,8 / 10 5 inv. och år Amutation nedom fotleden i 4 års perioder: 4,7-4,7-5,5-6,0-6,5 / 10 5 inv. och år. Se Larsson 1995 Motsvarande utfall har inte påvisats i övriga landet.

172 betes. ring av samtliga amputationer i upptagningsområdet oavsett nivå och oavsett var amputation skedde. Summering av effekt och evidensstyrka Fråga: Remiss till multidisciplinärt fotteam Patientpopulation Diabetes med fotsår och infektion Vårdmiljö: specialistmott, Effektmått Antal deltagar e (antal studier) Relativ effekt Absolut effekt Evidensstyrka Kommentarer Amputationsincid ens Måttlig/låg Evidenssummering enligt ovan ej tillämplig. Se ovan/nedan

173 Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Fotsår vid diabetes Åtgärd: Remiss till multidisciplinärt fotteam Effektmått: Amputationsincidens Ingående studier: RCT 2 RCT Systematisk översikt n=5 Kohortstudier 20 Antal studier: Antal pt: Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Oklarheter randomisering allokering (för RCT) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kohortstudier nedgraderas två steg initialt samt ofta ofullständiga uppgifter om andra interventioners händelsers effekt i populationen dvs. ändrade rökvanor, införandet av andra tekniker, ändring i demografiska förhållanden, dvs. confounderproblematik Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Se ovan Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Interventionen ofta integrerat i system med preventiva strategier tillika osäkerhet om exakt prevalens diabetes, sår, variationer i definition och design, inverkan av reimbursement. Många olika sorters sjukvårdssystem men merparten data från norden eller system som liknar vårt, dvs. rimlig extern validitet. Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem förslag till text till faktadokument Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Inga problem Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering

174 Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Samstämmighet i utfall minskad amputaionsincidens stärker bedömningen. Stora effekter på mycket viktigt effektmått och konistenta resultat i svenska eller liknande sjukvårdsmiljöer. 1. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Referenser 1. Mason, J, O'Keeffe, C, McIntosh, A, Hutchinson, A, Booth, A, Young, RJ. A systematic review of foot ulcer in patients with Type 2 diabetes mellitus. I: prevention. Diabet Med. 1999; 16(10): IDF. International Working Group on the Diabetic Foot: International Consensus on the Diabetic Foot. International Working Group on the Diabetic Foot NICE. Clinical guidelines for Type 2 Diabetes. Prevention and management of foot problems 2004: 4. Singh, N, Armstrong, DG, Lipsky, BA. Preventing foot ulcers in patients with diabetes. JAMA. 2005; 293(2): Wraight, PR, Lawrence, SM, Campbell, DA, Colman, PG. Creation of a multidisciplinary, evidence based, clinical guideline for the assessment, investigation and management of acute diabetes related foot complications. Diabet Med. 2005; 22(2): Rith-Najarian, S, Branchaud, C, Beaulieu, O, Gohdes, D, Simonson, G, Mazze, R. Reducing lower-extremity amputations due to diabetes. Application of the staged diabetes management approach in a primary care setting. J Fam Pract. 1998; 47(2): McCabe, CJ, Stevenson, RC, Dolan, AM. Evaluation of a diabetic foot screening and protection programme. Diabet Med. 1998; 15(1): Hjelm, K, Nyberg, P, Apelqvist, J. Determinants of ambulatory care in a defined adult Swedish diabetic population. Diabetes Res Clin Pract. 2002; 56(1): Dargis, V, Pantelejeva, O, Jonushaite, A, Vileikyte, L, Boulton, AJ. Benefits of a multidisciplinary approach in the management of recurrent diabetic foot ulceration in Lithuania: a prospective study. Diabetes Care. 1999; 22(9): Prompers, L, Huijberts, M, Apelqvist, J, Jude, E, Piaggesi, A, Bakker, K, et al. High prevalence of ischaemia, infection and serious comorbidity in patients with diabetic foot disease in Europe. Baseline results from the Eurodiale study. Diabetologia. 2007; 50(1): Prompers, L, Huijberts, M, Schaper, N, Apelqvist, J, Bakker, K, Edmonds, M, et al. Resource utilisation and costs associated with the treatment of diabetic foot ulcers. Prospective data from the Eurodiale Study. Diabetologia. 2008; 51(10): Jeffcoate, WJ, Chipchase, SY, Ince, P, Game, FL. Assessing the outcome of the management of diabetic foot ulcers using ulcer-related and person-related measures. Diabetes Care. 2006; 29(8): Beckert, S, Witte, M, Wicke, C, Konigsrainer, A, Coerper, S. A new wound-based severity score for diabetic foot ulcers: A prospective analysis of 1,000 patients. Diabetes Care. 2006; 29(5): Canavan, RJ, Unwin, NC, Kelly, WF, Connolly, VM. Diabetes- and nondiabetes-related lower extremity amputation incidence before and after the introduction of better organized diabetes foot care: continuous longitudinal monitoring using a standard method. Diabetes Care. 2008; 31(3):

175 15. Larsson, J, Eneroth, M, Apelqvist, J, Stenstrom, A. Sustained reduction in major amputations in diabetic patients: 628 amputations in 461 patients in a defined population over a 20-year period. Acta Orthop. 2008; 79(5):

176 Rad: E28, E29, E30, E31 Tillstånd: Diabetes med svårläkta fotsår (rad E28) Diabetes med svårläkta infekterade fotsår (rad 29, E30, E31) Åtgärd: Konservativ sårvård med tillväxtfaktorer, matrixmodulatorer, cellmattor eller cellkulturer (rad E28) Konservativ sårvård med kompresser, förband, plattor eller geler(rad 29) Konservativ sårvård med lokala antimikrobiella medel eller silverimpregnerade förband(e30) Konservativ sårvård med G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) (rad E31) Tabellering av inkluderade studier Referens Studiedesign Patientpopulation Jeffcoate W 2008 In Press International consensus on the diabetic foot 2007 [1] NICE. Type 2 Diabetes. Prevention and management of foot problems 2003[2] Systematisk översikt ( ) Systematisk översikt ( ,uppgraderad 2004) Diabetes med fotsår Diabetes typ 2 med fotproblem (inkl. fotsår) Intervention Effekt-mått A Övrigt Behandling av fotsår med fokus mot icke-kirurgisk resp lokal sårbehandling Behandling och prevention av fotrelaterade problem Sårläkning Sårläkning Oberoende granskare. Evidence enligt SIGN Välbeskriven metodik

177 Bergin SM Cochrane 2006[3] Systematisk översikt Silverbaserade förband/produkte r och lokal behandling av fotsår vid diabetes Silver lokalt i sår Sårläkning Inga RCT uppfyllde inklusions kriterier Smith J Cochrane 2002[4] Systematisk översikt ( ) Individer med fotsår och diabetes Debridement Sårupprensning Mason J 1999 *[5] Systematisk översikt ( ) Typ 2- diabetes med fotsår Behandling av fotsår inklusive systemisk antibiotika behandling Få studier samtliga finns med i senare översikter Health TechnologyAssessment 2000REF? Systematisk översikt ( Patienter med kroniska sår Lokal sårbehandling kroniska sår inklusive diabetes Enbart tre RCT på diabetes ochfotsår Lokal sårbehandling Sårupprensning Debridement Referens Studie Design Population Intervention Utfall indikator Resultat Utfall kommentarer Saap 2002[6] Kohort studie 143 evaluerbara individer med ytliga neuropata sår följda i upp till 12 veckor i en RCT på localsårbeh (sub grupps analys) Utvärdering av debridering dag = via ett debrideringsindex Sårläkning Ett sår med debrideringsindex på 3-6 uppvisade 2.4 ggr högre sannolikhet att läka jmf med ett index på f 0-2 (p = 0.03) Detta är en subgruppsanalys från en RCT på s ktissueengineering (levande celler) produkter Graftskin (Apligraf) Veves et al. (2001) Sherman 2003[7] Kohort studie 18 individer med 20 kroniska Sårupprensning Larv behandling Minskad utbredning 2 veckor Minskad nekrosyta (I:4.1 vs. Komplex studie. Jämförelse mellan

178 icke-läkande sår uppdelade på 3 grupper : 6 med konventionell behandling, 6 med upprensande larv behandling e, 6 med konventionell behandling följd av upprensning meddelstlarver. Uppföljningstid 14 veckor 30 individer medelålder 72 år varav; 26 män med diabetes och perifer kärlsjukdom hänvisade till säng/rullstol med fotsår behandlade med larver av nekrotisk vävnad 0 cm 2 ) (p = 0.02) Larv beh total sårupprensning vid 4 veckor. Skillnad vid 5 veckor vs konventionell beh 33 procent (p = 0,001) grupperna svår pga olika tidsangivelser I grupperna till utfall Armstrong 2005 [8] Fall /kontroll studie jämfördes med h 30 ålders o könsmatchade Sårbehandling jämfört med historiska kontroller Läkningstid, Major amputation, Antibiotika användning(anti biotika fria dagar) Ttendens till skillnad avs sårläkning (p=0.07); Kortare läkningstid (I:18.5 vs C: 22,4 days, p=0,04); Färre store (major) amputationer ns (I: 10 % vs C: 33 %, p=0,03) Och fler antibiotikafria dagar (I: 127 vs C: 82; p=0.0001) Ovanlig patient population demografiskt, hög andel män.fallen o uppföljningen utvalda från individer där 6 månaders uppföljning förelåg Oklart hur väl grupperna överenstämde utöver ålder/kön

179 kontroller utan larvbeh Lokal sårbehandling, sårbehandling/upprensning med antiseptika och olika typer av material/förband Referens Studie Design population Intervention Utfall kategori Resultat Utfall+ Kommentarer characteristics Apelqvist 1996 [9] RCT 41 patienter med diabetes, >40 års alder med tå/ankletryck >30/80 mmhg, och vätskande kavitetssår area f 1-25 cm2. I: 22; C: 19 Bortfall: : 5 Cadexomer jod (Iodosorb) dagligen initialt därefter med lägre frekvens under 12 veckor till exudation upphört därefter standardbeh /salvkompress vs Standardbeh(alginat, NaCl,hydrogel) inklusive lokal antibiotika beh (gentamycin +NaCl) Såryte reduktion >50 % samt läkning. Healing in intervention group 5/17 versus 2/18 (NS) Hälsoekonomisk analys. Låg power Begränsad utfallsbeskrivning. Bortfall fem resultat presenterat på 35. Apelqvist 1998[10] RCT 44 patienter diabetes med nekrotiska sår. I: 22; C: 22 Följda 5 veckor Bortfall : 2 Adhesiv ocklusiv zinkoxid vs hydrocolloid membran Nekros upplösning >50 % Nekros ytreduktion>50 %: I: 14/21 vs C: 6/21 (p<0,025) Oklart tal avbröt studien Donaghue 1998[11] RCT Patienter med icke ischemiskafotsår, area > 1cm 2 : I: 50; C: 25 Studietid:r 8 Collagen-Alginat förband versus fuktig NaCl Kompress Sårläkning, ytreduktion Läkt: I: 48% vs C: 36 % (NS); Genomsnittlig såryte reduktion a: I: 81 % vs C: 61 % Öppen studie, stort bortfall

180 veckor Bortfall 14 (NS) Jensen 1998[12] RCT Patienter icke ischemiskafotsår ; area > 1cm 2 I: 14; C: 17 Studietid: 20 veckor Bortfall:: 0 Hydrogelförband vs. Fuktig NaCl kompress Sårläkning I: 85 % versus C: 46 % (p<0.05) Öppen studie.bristande metodbeskrivning Lalau 2002[13] RCT 77 patienter med både akuta o kroniska sår ds, area >1cm2 I:39; C: 38 studietid 6 veckor Calcium alginate vs vaselinkompress >75 % sårgranulation plus minskad såryta >40 % Kombinerade utfall uppnåddes hos 42,8 % i interventions grupp versus 28,5 % hos kontroll (NS) Studie duration reducerad fån 6 till o 4 veckor pga hög andel bortfall Genomsnittlig sår yta vid inklusion hög (8 cm2). Hög andel typ 1- diabetes selekterad patient population. Konstrueradeeffektmått? Cangialosi 1982 [14] Prospektiv kohort studie 28 personer med diabetes med 37 sår på nedre extremiteterna I: 14, C: 14 Dropout: okänd Hydrogel vs steril kompress Sårläkning Sårläkning anges vara ca t 33 % snabbare i interventionsgruppen more rapid in hydrogel group" Studieduration, uppfölning,bortfall analys oklar. Bristande demografiska data inga klara utfall redovisade.avsaknad av

181 Uppfölning okänd statistisk analys Capasso 2003 [15] Retrospektiv Kohort studie 50 patienter (28 med diabetes) med perifer kärlsjukdom och fotsår. I: 25, C: 25 Uppföljning:: 7 v Amorf hydrogel vs fuktig eller torr compress Kostnadersårläkningläkningstid Ingen skillnad avs läkning. Läkningstid kortare i hydrogel gruppen p=0,02 Komplex studie avs ekonomiska data Ingen presentation av rådata avs sårläkning respektive läkningstid Piaggesi 2001 [16] RCT 20 patienter med fotsår>1cm djupa I: 10; C: 10 Studietid 8 Veckor Hydrofiber carboxymethyl Cellulose förband vs fuktig NaCl kompress Dagar till läkning 127 (46 SD) dagar I versus 234 (61) I C (p < 0,001) Adjuvant behandling? Blackman 1994 [17] RCT 18 patiener med diabetes och Wagner grad 1 och 2 sår. I: 7 (medel alder 51years; 6Män) C: 11 (59år ; 11Män ) I:Semi-permeabelt membran I 2 månader Vs C:fuktig NaCl o en cross over för 5/7 I kontrollgruppen Läkning vid 2 månader respektive ändring i såryta. I: 3/11 läkta vs C: 0/7 (ingen statistisk analys) I: sår Area kvarvarande 35±16 % baselinemot två månader vs C: 105±28%, p=0,03 Ytterligare ytreduktion I cross over gruppen. Muthukumarasamy 1991 [18] Kohortstudie 100 patienter, typ 2-diabetes, Wagner grade 1 eller 2 fot sår I: 50 (27M) Phenytoin o NaCl I 35 dagar versus en ocklusiv torr compress Läkning o ytreduktion I:Minskad area 88% jmf vid inclusion vs C: 50% (p<0,005). Ingen statistik avsläkning.respektive avsaknad av definition.

182 C: 50 (27M) I: 20/50 läkta vs C: 12/50 Pai 2001 [19] RCT 70 patienter, typ 2-diabetes, Wagner grade 1 ellerr 2 sår I: 36 (medelålder 56, ulcer area 11.9 cm2; 25 män) C: 34 (60 år, 11.9cm2; 22M) Drop-outs: 13 I:Phenytoin pulver Pulver I 6 veckor vs C:talk/silikondioxid % minskning I tvärsnitts area Intervention 73,5% reduction area versus C 73,5% (NS) Bristande rådata utfall respective metodik utvärdering Lokal sårbehandling Biologiskt aktiva förband med avsikt att påverka/korrigera sårets biokemi och cellbiologi med avseende på fördröjd sårläkning Referense Di Mauro 1991[20] Krupski 1991[21] Studie Design RCT RCT population Intervention Utfall Kategori ResultatUtfall Kommentar 20 patienter med diabetes med sår (6 ischemiska 4 neuropata, 9 neuroischemiska ) Följda till läkning Bortfall:0: 0 18 icke läkande fot/bensår varav 14 med diabetes I:Lyophilised collagen versus C:hyaluronic acid compress Autolog trombocyt factor vs fuktig NaCl Kompress platelet Tid till läkning Läkning och area reduktion 32 dagar i I vs 49 I C (p<0,001) Läkta I: 24 % vs C: 33 %. Reduktion Ett sår vristsår exkluderat. Både diabetes och icke diabetes. Utfall per sår och icke per

183 Studietid 12 Bortfall:0 area per vecka :I: 4,3 cm 2 vs C: 1,9 cm 2 (NS) individ. Steed 1992[22] Steed 1995[23] Margolis 2001[24] RCT RCT Retrospektikohortstudie register studie 13 individer med neuropatafotsår diabetes I: 7; C: 6 Studietid:r 20 veckor 118 med diabetes och fotsår I: 61; C: 57 Studietid: 20 veckor Dropout patient med diabetes o neuropatafotsår från databas CHS healthcare system (USA, ) Uppföljningstid 20 veckor Trombocyt atelet derivat av tillväxtfaktorer (CT- 102) vs NaCl I:Rekombinerat trombocyt deriverat extract av tillväxt faktorer vs C:placebo gel I:Trombocyt deriverade tillväxtfaktor gel till o 6252 under 12 veckor C:? Läkta respective area reduction Andelläkta vid 20 veckor Andel läkta Healed: I: 5/7 vs C: 1/6 (p<0,05) Reduktion area: I: 6.2mm 2 /day vs C: 1.8mm 2 /day (p< 0,05) 29 (48 %) av 61 PDGF vs 14 (25 %) av 57 I placebo (p = 0.01) 50% läkte I Iinterventions grupp versus 41% I C RR: 1.38 ( ) Definition läkning oklar 3 behövde fortsatt omläggning I kontrollarmen trots läkt? Oklar beskrivning av kringliggande behandling. Endast 3 dropouts men endast 86/118 fullföljde studien Retrospectiveanalysi av patienter behandlade med varierande doser/duration jämförda med individer utan denna behandling. Selektionsbias. Bristande demografiska data Driver 2006[25] RCT 72 (outof 129 screenade ) individer med diabetes (typ ½ ) och icke infek- Trombocyt baserad autogel under 12 veckor versus placebo gel, med 11 veckor uppföljning Andel läkta bekräftade 1 vecka efter studien slut samt läkningstid Läkning: I: 13/16 versus 8/19 hos C Kortare läkningstid I I (p=0,018) Mycket hög exkluderingsgrad. Hög andel hälsår

184 terade ytliga sår (UT 1A) längre än 4 veckor I: 56 (medelålder 56; 32 Män ;genomsnitts area 3,.2 cm 2 ); C (ålder 58; 27 Män; area 4.0 cm 2 ). 32 / 72 exkluderades per protokoll Feng et al [26] Kohort 78 diabetes och sår varav 62 fotsår Genomsnitt sår area 10.7 cm 2 ; Sår duration 8.9 days 3 olika behandlingar: EGF N=31 PDWHF N=31 C:NaCl kontroll N=21 EGF (Epidermalgrowthfactor) eller Trombocytextract dagligen under 8 veckor Läkningsindex vid 6 veckor % läkta vid t 2, 4, 6, 8 veckor Läkningsindex högre I EGF och PDWHF vs C h placebo (p<0,01) % läkta högre I EGF och PDWHF (p<0.01) Ofullständiga resultat. Sår med mycket kort duration akuta sår (8.9 dagar. Niezgoda 2005[27] RCT 98 patienter diabetes och fotsår. I: 37; C: 36 Studietid: 12 veckor Acellular matrix product t (OASIS) versusbecaplermin (PDGF) Läkning vid 12 veckor o tid till läkning Läkta: I: 49 % vs C: 28 % (NS) Läkningstid : I: 67 dagar vs C: 73 dagar (NS) Ej förklarad hög bortfallsfrekvens

185 Dropout: : 25 patienter (25 %) Robson 2005[28] Wieman 1998[29] RCT RCT 146 neuropata plantarafosår, duration > 4 veckor I: 74 C: 72 Bortfall: 3 Icke infekterade icke ischemiskafotsår äldre än 8 veckor I1: (30 mcg/g) 132 I2: (100 mcg/g) 123; C:Placebo gel 127. Studietid:20 veckor Dropout: 73/ % becaplermin (PDGF) versus compress inert Dose applicerad ranging becaplermin gel dagligen y versus placebo gel Läkning vid 20 veckor o läkningstid Andel läkta vid 20 veckor samt läkningstid: Läkt: I: 42 % vs C: 35 % (NS) Läkningstid (no data reported) Läkning 100 mcg/g 50 % versus 35 % placebo (p=0,007) Läkningstid: 100mcg/g 86 daysversus 127 placebo (p=0,013) Ingen skillnad mellan 30 mcg/g vs placebo Endast 146 inkluderad av mål 340 Oklar beskrivning avs randomisering eller (blind?) utvärdering! Richard 1995[30] Tsang 2003[31] RCT RCT 17 patienter med fotsår o diabetes I: 9,C 8 Studietid: 12 veckor 61 patienter neuropatafotsår I: 1: 0,02 % EGF Fibroblast tillväxtfaktor r (bfgf) versus placebo vehikel Dos responsstudie med y of epidermal growth factor (EGF) 0.02% Läkning o area reduktion Andel läkta Läkning : I: 5 vs C: 3 (NS) area reduktion: I: 47,2% vs C: 35,8% (NS) 12 /21 0,02 % EGF läkta vs 20/21 0,04 % EGF, Liten studie! Liten studie. Kort sår duration. Annan Behandling?

186 21, I:2: 0,04 % 21 C: 19 Studietid: 12 veckor versus EGF 0.04% versus placebo och vs 8/19 Placebo/C (p=0,0003) vid 12 veckor för r 0,04 % gel Veves 2002[32] Tom 2005[33] RCT RCT 276 personer med diabetes med fotsår. I: 138; C: 138 Studietid r 12 veckor Dropout: : 27 % 24 med neuropatafotsår I: 13; C: 11 Studietid: 16 veckor Bortfall: 2 Promogran (cellulose/ collagenkompress ) matrix modulator vs fuktignacl Lösning av l Tretinoin (retinoin A-) versus placebo Nacl lösning applicerad I 4 veckor Läkt vid 12 veckor Andel läkta vid 16 veckor respektive ändrad såryta o djup Ingen signifikant skillnad (37,0 % vs. 28,3 % p>0,05) Läkta : I: 6/13 vs C: 1/11 (p = 0.03) Reduktion I area (p<0,02), djup (p<0,01) mer än i C Hög bortfallsfrekvens icke optimal avlastning av sår Bristande beskrivning av metodik/utvärdering utfall Afshari syste matiskt [34] RCT 50 patienter, varav 25 % med benssår I: 30, C: 20 Studietid: 4 veckor Dropout: 0 Epidermal growth factor versus placebo Andel läkta vid 4 veckor samt >70 % area reduction Ingen skillnad läkning antal. 70 % reduktion area: I: 50 % vs C: 15 % (p=0,05) Konstruerad effektmått I en I grunden inkonklusiv studie Stamceller samt G-CSF Referens Studie Design Population Intervention conditions Utfall Kategori Resultat Utfall Kommentar

187 + statistics Gough 1997[35] RCT Individer med diabetes och fotsår med ytlig mjukdelsinfektion i sluten vård I: 20; C: 20 Followed 7 days Lost to follow-up: 0 I:G-CSF (Granulocyt coloniserande stimulerande factor) s.c. dagligen i 7 dagar C: NaCl injektioner s.c. Sårläkning, utläkt infektion 4 läkte med GSCF vs NaCl 0 (p=0,09) Studien beräknad för läkning av infektion inte sårläkni, kort obs tid publicerad. Icke publicerade data anger högre läkning efter tre månader. Yonem 2001[36] RCT Patienter med fotsår Wagner grad 2 med ylig mjukdelsinfektion n (inflammation >2cm) I: 15; C: 15 G-CSF given scversus standard behandling t I tio dagar Sluten vård tid tid till utläkt infektion andel amputation Sluten vård : I: 26,9 dagar vs C: 28,3 (NS) Amputation: I: 13,3 % vs C: 20 % (NS) Tid utläkt infektion: I: 23,6 dagar vs C: 22,3 (NS) Inga uppgifter som sårläkning. Saknar uppgifter om blindning/ resp randomisering Bristande info om design o metod. Bortfall: 0 Huang 2005[37] RCT Patienter med ischemiska sår Intervention group 14, Control group 14. IM administration av autologa monocyer efter G-CSF sc under 5 dagar versus iv administration av prostaglandin E2 Sår läkning 14/18 Intervention group läkte I Iversus 7/18 C (p=0,016) Primärt utfall förbättringavsischemi. Antal sår analyserades istället för individ. Studietid 3 månader Dropout : 0 Kastenbauer 2003[38] RCT Patiener med fotsår och cellulit Intervention 20, Kontroll 17 Behandlingstid: 10 dagar G-CSF sc dagligen ir 10 dagar versus NaClsc Volym reduktion sår 59 % I Iversus 35 % I C (NS) Primärt utfall var utläkning av infection. Studien för liten för utfall volymreduktion

188 Dropout: 0 De Lalla 2001[39] RCT Patienter med osteomyelitis. Intervention 20, Control 20 Studietid: 6 månader. Dropout : 4 G-CSF sc och standardbehandling vs enbart standardbeh Utläkning alt förbättring av infection, försämrad status, amputation Inga signifikanta skillnader påvisade Alla dropout i Interventionsgrupp. Komplexa sammanlagda utfallsparametrar. Svår att utvärdera. Lokal sårbehandling Odlade cellmattor och hud transplantat. Referens Studie Design population Intervention Utfall Kategori Resultat Utfall Kommentar Gentzkow 1996[40] RCT Patienter med icke ischemiska plantara neuropata icke infekterade icke nekrotiska sår Intervention grupper 1 12, 2 14, 3 11 Kontroll grupp:13 I 1: application av1 bit av Dermagraft (odlad fibroblastmatta)/vecka I: 2: 2 bitar av Dermagraft var 14:e dag I: 3: 1 bit av Dermagraft var 14:e dag K: Fuktiga NaCl kompresser Andel sårläkning I 1: 50 % I 2: 21 % I 3: 18 % K:: 8 % (I: 1 versus K:, p< 0.05) Låg andel läkta kontroller vid 12 veckor Studietid 12 veckor Dropout 0 Naughton 1997[41] RCT 281 individer med icke ischemiska,icke nekrotiska, ej infekterade plantara fotsår>2 veckor Dermagraft veckovis under 8 veckor versus standard behandling Läkning vid 12 veckor 38.5% Läkta I intervention grupp versus 31.7 % ckontroll (NS) Per Protokoll analys. Data presenterades också efter exklusion av metabolt inaktiva batcher av Der-

189 Hanft 2002 [42] Marston 2003[43] Veves 2001[44] Bayram 2005[45] RCT med area >1cm2 I : 139 ; C : 142 Studietid 12 veckor Dropout : 46 (17.4%) Patienter med icke ischemiska sår, area 1-20 cm 2 I: 24; C: 22 Studietid: 12 veckor Dropout : 5 RCT 245 duration >2 veckor och area >1 cm 2 RCT RCT I : 130 ; C : 115 Dropout : : 46 (19 %) 277 patienter med icke ischemiska plantara fotsår duration >2 veckor area>1cm 2 I: 112; C: exkluderade och and ITT analys på resterande withdrawals (21%) 40 patienter med Wagner grad 2-3 fotsår Dermagraftversus fuktig NaCl Dermagraft veckovis upp till 8 behandlingar vs konventionell behandling Tissue engineered matta of fibroblasts /keratocytes (Graftskin) Veckovis I upp till 12 veckor Versus fuktiga nacl kompresser Keratinocyt-laddade mikrosfärer versus mikrosfärer med placebo Läkning vid 12 veckor läkningstid Läkning vid 12 veckor läkningstid Läkning vid 12 veckor, läkningstid Läkning läknings tid area reduktion förbättrad såryta Läkta I: 62 % vs C: 27 % (p=0.03). Tid till läkning P=0.03 kortare I IvsCK Läkt I: 30 % vs C: 18 % (p=0,023) RR = 1,6 Tid till läkning: : p=0,04 fördel I. Läkta I: 56 % vs C: 38 % (p=0,004) OR = 2,14 (95 % CI 2,3-3,74). Median till läkning I: 65 dagar vs C: 90 (p=0,003) Area reduktion : I: 92 % vs C: 32 %. Förbättring sår yta : magraft vilket gav förmån till den aktiva gruppen. Läkningstid? Troligen subanalys från Marston 2003?! Applikationsfrekvens? 90% män antyder selections bias. Ingen uppgift om faktisk läkningstid. Kvalitet på samtidig behandling i kontroll grupp. Suboptimal avlastning/ ortoped teknisk behandling. Öppen studie utvärdering oklar Hög andel exklusioner och Withdrawals Uppgifter sårläkning saknas. Frånvaro av rådata

190 Puttirutvong 2004 [46] RCT I: 20; C: 20 Studietid: 1 år Bortfall:: okänt 80 patienter med infekterade ben/fotsår Meshed skin graftversus split thicknessgraft Tid till läkning healing I: 5,86 vs C: 2,85 (P<0,001) I: 19,8 dagar vs C: 20,4 dagar (NS) samt demografiska uppgifter försvårar värderingen Diskrepans mellan patient antal i text respektive abstrakt. I: 36; C: 44 Lokal sårbehandling -Elektrisk stimulering, Elektromagnetism,laser och ultraljud Referens Baker 1997[47] Peters 2001 [48] Szor 2002[49] Studie Design RCT RCT RCT Population Intervention UtfallKategori Resultat Utfall 80 individer med Elektrisk stimulering I Läkningcomplience Ingen skillnad mellan 114 kroniska sår 3 grupper o en med intervention respektive randomiserades till placebo (Dummy) i kontroll grupp 1 av 4 grupper 3 icke angiven tid med varierande elektrisk stimulering o en placebo stimulering 40 individer med icke infekterade sår (UT Grad 1A-2A) and TcpO 2 >30mmHg I: 21medelålder 54 år ; 19M) C: 20 (59.4 år; 16M) Bortfall: 5 56 individer inkluderade av vilka 19 I Elektrisk stimulering Magnetisk stimulation: via magneter I inlägg Läkning och tid till läkning Intervention: 13/21 (65 %) läkta versus7/20 (35 %); p=0058. Ingen skillnad tid till läkning Kommentar Post hoc analysi med stratifiering avscomplience o kombination mot intervention vs placebo antydde utfall-av oklar betydelse. Otillräckliga data, metodologiska problem Skillnaderna mellan grupperna significant efter post hoc analys justerad för complianceadjuvant/samtidig behandling? Sårläkning Ej rapporterat Studien var beräknad till 70 individer men pga

191 Ennis 2005[50] Alvarez 2003[51] Chiglashvili 2004 [52] RCT RCT Kohort intervention och 18 I kontrollgrupp fullföljde studien 133 individer med neuropatafotsår (Wagner 1), duration > 30 dagar Studietid:12 veckor. Bortfall (dropout+withdrawa ls): 24 (+ 12 studyviolations) kvarstående 97 och ytterligare 42 med studyviolation (kvarstår till utvärdering 55 ) 20 patienter med neuropatafotsår I: 10; C: veckor studie Inga bortfall. 46 individer med diabetes 28 Intervention, 18 controls Bortfall: 0 fixerade med strumpor under 12 timmar (under natten) I 8 veckor Ultraljud versussham teknik Non contact thermal wound care system versus fuktignacl compress Komplex intervention involverande administration av antioxidant och immunomodulerande substanser kombinerad med laserbehandling Sårläkning Analys av 133 patienter: no data (P=0,69) Per protocol: I 41 % vs 14 % kontroller (P=0,04) Antal läkta Läkt vid 12 veckor : I: 70 % vs C: 40 % (P=0.069). Tid till sår upprensning respective läkning Sår upprensning I:12.6 2,1 dagar vs C:16,3 2,6 dagar Sårläkning I 27,3 2.8 vs 36,4 3,9 dagar (vs control) rekryterings problem och hög dropout resulterade i en icke analysbar studie Resultat presenteras endast på de 55 som fullföljde studien enligt protokoll o inte blev dropout på annat sätt. Antal randomiserade till respektive arm anges ej. Interimsanalys (Slutlig studie ej publicerad) Avsaknad av demografiska data. Bristande info om design samt behandling Avsaknad av statistisk analys o rådata.

192 Lokal sårbehandling Annan systemisk behandling Referens Studie Design population Intervention Utfall Kategori Resultat Utfall Kommentar Koblik 2001[53] RCT 18 individer med diabetes och kroniska fotsår I: 12 (medelålder 53 år, 8M) C: 6 (57 år, 3M) Drop-outs: 0 Subkutant insulin och sulodexide (heparin) versus insulin plus placebo Under 10 veckor Antal läkta, tid till läkning Läkta : I: 92 % vs C: 83 % (NS) Tid till läkning : I: 46,4 dagar vs C: 63,0 dagar (P=0,09) Primärt utfall i studien var flöde mätt med laser Doppler. Sekundärt utfall var läkning Kalani 2003[54] RCT 87 individer med ischemiska sår ej disponibla för kärlkirurgi I: 44; C: 43 Sårduration > 2 months. Wagner grad 1 and 2 Dalteparin (heparin) vs NaClSc dagligen i 6 månader Läkning o förbättring vid 6 månader Utfall: Sammansatt effektmått av 5 grader av utfall läkning till amputation : X 2för för trend p=0.042, Läkta : I: 14/44 vs C: 9/43 Ingen signifikant skillnad avs individuellt utfall (läkning, förbättring, läkningstid respektive reduktion area) Apelqvis t 1990[55] RCT Dubbel blind Diabetes med ytliga eller djupa fotsår, area 1 cm 2, systoliskt tåtryck< 45 mmhg. Exklusion.neds I: (n=20) C n=20) Oralt ketanserin(20 mgx 3 under 1 månad därefter 40 mgx 3 underr 2 månader ). Alla patienter 2 veckors run in Läkning, amputation Sårläkning: I: 7/20 (35 %); C: 5/20 (25 %) Area reduction>50 %: I: 4/20 (20 %); C: 2/20 (10 %) Ingen förändring : I: 6/20 (30 %); Hypertoni vanligare I n ketanserin p<0,05.systoliskt tåtryck lägre i ketanserin p<0,05 och rökning vanligare i ketanserin (p=0.043). För låg power respektive kort observationstid.

193 lever/njurfkn Hjärtinfarkt inom 3 månader Hjärtsvikt (NYHA III IV), Behandling med β-blockerare bristande compliance rate. 5 dropoutunder run-in period och icke inkluderade / randomised. med placebo därefter randomisering Kontrollbesök 1 ggr/månad Antibiotika vid tecken på infektion Ortopeteknisk behandling kirurgisk revision när tillämpligt C:6/20 (30 %) Gangrän/Amputation : I: 2/20 (10 %) (2*); C: 6/20 (30 %) (4*) Avlidna I: 1/20 (5 %); C: 1/20 (5 %) Ingen jämförelse var signifikant. Seidel 1991[56] Kohort 40 individer med diabetes och neuropatafotsår Retrograd venös perfusion till foten med: gentamicin, buflomedil, dexamethason, heparin och piperacillinunder 10 dagar versus C:samma substanser men konventionell adminstration Komplext score system utläkt osteit,sårläkning, bedömning sårbädd etc. Kirurgisk intervention, tid I sluten vård Area reduction 55 % Intervention grupp versus 7,5 % C Patienterna valde administrationsväg. Samtliga var män. 12 hade osteomyelit o angavs som läkta vid r 10 dagars behandling Ingen statistisk analys presenteras.

194 Summering av effekt och evidensstyrka Fråga: Konservativ sårvård, olika metoder/ material Patientpopulation: Diabetes - fotsår Vårdmiljö: Specialistmottagning Effektmått sårläkning Metod/Material delta- Risk i kontroll-gruppen stu- Antal gare (antal dier) Relativ effekt Risk i interventionsgruppen effekt Evidensstyrka Kommen-tarer Geler, polyuretan, alginater 484 (10) 0-46 % % Mycket Låg (+) Tillväxtfaktorer, matrix-stimulering (11) 9-41 % % Låg (++) Om Margolis register-data exkluderas n= (7) 8-38 % % Låg (++) Fråga: Konservativ sårvård, behandling med G-CSF Patientpopulation: Diabetes - fotsår Vårdmiljö: Specialistmottagning Effektmått amputation Metod/Material Cellmattor (Tissueengineering) Antal deltagare Risk i kontroll-gruppen (antal studier) Relativ effekt Risk i interventionsgruppen effekt Evidensstyrka Kommen-tarer Behandling med G-CSF 70 (2) 0-6,7 procentenheter Mycket låg (+) Ref. Yonem, DeLalla

195 Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Fotsår vid diabetes Åtgärd: konservativ behandling lokal sårbehandling, förband/material/geler (passiva) Effektmått: Sårläkning Ingående studier: RCT10 Systematisk översikt ja Kohortstudier Antal studier: 60 Antal patienter: Går det att ange antal patienter för respektive åtgärd?(se tabell svaret blir nej med hänsyn jämförande grupper som ofta innehåller ett batteri av åtgärder-förband Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Flertalet granskade RCT brister i storlek, power och observationstid (12veckor eller längre idealt 20 veckor), randomiseringsförfarande, som regel inte dubbelblind; dubbelblind förfarande oftast inte tekniskt möjlig. Intervention: Intervention och kontrollgrupp ofta vagt beskrivna med betydande risk för bias. Ett betydande problem är här bristen på golden standard i intervention. Flera av de stora studierna på till exempel tillväxtfaktorer, tissueengineering föll just på att behandlingen i jämförelsegruppen var av så låg kvalitet att de understeg resultat från flera större kohortstudier på fotsår vid diabetes (speciellt Europa -baserade) varför studiernas trovärdighet ifrågasattes. Tidigt använde man fuktiga NaCL kompresser som jämförelse (placebo) men det har på senare år och i Europa i synnerhet ersätts mot best clinicalpractise eller standard terapi (se FDA:s rekommendationer vid clinicaltrials i sårbehandling) det vill säga att man systematiskt beskriver hur kontrollbehandlingen utformas och i vilken fas /utseende av såret/sårläkning som respektive produkter sätts in respektive ut. Detta enär flertalet produkter idag avses användas i olika faser av sårläkningsprocessen - ( till exempel kontroll av exudat, upprensning, bibehållande av fuktig miljö, ocklusivitet, antibakteriell effekt etcetera), varför de inte är tänkt att användas från sårets debut till dess läkning skett (epitelialisering; intakt hud) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse(Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering:

196 Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) De flesta studier är dock fokuserade på plantara sår under framfoten vilka de facto i stora kohortstudier utgör ca 20 procent av fotsåren vid diabetes. Dessa sår är mycket speciella och dess utfall är starkt relaterad hur väl man lyckats avlasta belastnings ytan. Ofta är patientpopulationen oklart definierad respektive demografiska data begränsade. Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Det effektmått som eftersträvas är vanligen antal läkta sår (intakt hud, epitelialisering). Ibland har använts och används förändring av såryta mätt med olika metoder för att kompensera för studietidens längd (vanligen 50 procent reduktion) eller andra surrogatparametrar som smärta, exudations grad, fibrin /nekros yta, granulation etcetera). Ett nyckelproblem på senare år är att man i flertalet studier använt sårläkning det vill säga intakt hud (epitelialisering) som primära effektmått (enda) när man jämfört behandlingsmetoder vars syfte är att användas enbart under en begränsad tid när skadan uppfyller vissa kriterier (sårupprensning/nekrosupplösning, kontroll av exudat, infektionsbekämpning/förebygga, stimulera vävnadsnybildning (granulation/matrix modullering)) och att sekundära effektmått. Antalet studier på respektive typ av intervention (material/förband ) är få. Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Inga problem Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Viss risk för publikationsbias Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Diabetes och fotsår Åtgärd: Konservativ behandling, lokal behandling, tillväxtfaktorer, matrixstimulering Effektmått: Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier: Antal pt:

197 Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Flertalet granskade RCT brister i storlek, styrka och observationstid (12veckor eller längre idealt 20 veckor), randomiseringsförfarande (som regel inte dubbelblind; fubbelblind förfarande oftast inte tekniskt möjlig). Val av jämförelsebehandling (NaCl) : Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse(Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering Bekymmersam heterogenicitet (minska ett stegkommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Intervention : Intervention och kontrollgrupp ofta vagt beskrivna med betydande risk för bias. Ett betydande problem är här bristen på golden standard i intervention. Flera av de stora studierna på till exempel tillväxtfaktorer att de understeg resultat från flera större kohortstudier på fotsår vid diabetes (speciellt Europa-baserade) varför studiernas trovärdighet ifrågasattes. Tidigt använde man fuktiga NaCL kompresser som jämförelse (placebo) men det har på senare år och i Europa i synnerhet ersätts mot best clinicalpractise eller standard terapi (se FDA:s rekommendationer vid clinicaltrials i sårbehandling) det vill säga att man systematiskt beskriver hur kontrollbehandlingen utformas och i vilken fas. De flesta studier är dock fokuserade på plantara sår under framfoten vilka de facto i stora kohortstudier utgör ca 20 procent av fotsåren vid diabetes. Ofta är patientpopulationen oklart definierad respektive demografiska data begränsade. Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två stegkommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vanligen öppna studier. Oklart hur ofta utvärderingen skett av oberoende observatör/enhet. Ofta når studierna primära effektmått, det vill säga läkning Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Inga problem Viss risk Klar risk för publikationsbias (minska ett steg)

198 Kommentera grundvalen för nedgradering Negativa opublicerade studier finns Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Fotsår vid Diabetes Åtgärd: konservativ behandling Tissueengineering (cellmattor, biologiskt material) Effektmått: Ingående studier: RCT 7 Systematisk översikt ja Kohortstudier Antal studier: Antalpatientert: Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Design: Vanligen väl beskriven design men ofta kort observationstid för att nå end pont (läkning) brist, styrka och observationstid idealt 20. Dubbelblind-förfarande oftast inte tekniskt möjlig. I ett antal av studierna ej intention att behandla när cellerna ej överlevde transporten vid kontroll av vissa sändningar (Dermagraft/Apligraf) samt utmaningar avseende logistik oläkningskvalitet Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse(Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering:

199 Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Vanligen oklar kvalitet i kontrollgruppen, i jämförelse mot NACl samt brist i kvalitet i basalbehandlingen. Ofta är patientpopulationen oklart definierad respektive demografiska data begränsade. Dock ser man en förbättring efter att de större studier som publicerades efter De flesta studier är dock fokuserade på plantara sår under framfoten vilka de facto påverkar sannolikheten för cellmattornas överlevnad respektive behov av avlastning. Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Inga problem Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Här finns också exempel på publication bias Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) XX Låg (++) Mycket låg (+) Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Fotsår och diabetes Åtgärd: Konservativ behandling Behandling med G-CSF ( Granulocytecolonisationstimulatingfactor) Effektmått:

200 Ingående studier: RCT ja 5 Systematisk översikt ja Kohortstudier Antal studier: 5 Antal pt: 167 metaanalys föreligger Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) : brister i storlek, power och observationstid Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse(Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Vanligen placebokontrollerade men oklart definierade effektmått. Effektmåttet sårläkning efter 28 dagars intervention tve-eggat. Effektmått är vanligen surrogatparameter som resolution ofinfection utan i förväg definierade kriterier. Effektmått, stora krav bör kunna ställas på oberoende utvärdering/granskning av utfallsparametrar (oberoende observatör, fotodokumentation etcetera) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Några få mycket små studier med totalt sett få utfall Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Inga problem Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag?

201 Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Litteratursökning PubMed Diabetes Nerver, njurar, diabetesfoten. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. Diabetes Mellitus[MeSH] Diabetes[Tiab] OR diabetic[tiab] OR Rad 64: Patient med diabetes och svårläkt fotsår och infektion - Konservativ sårvård 142. Vacuum[MeSH] OR Bandages[MeSH] OR Exudates and Transudates[MeSH] OR Colloids/therapeutic use[mesh] OR Polyurethanes[MeSH] OR Pharmaceutical Preparations[MeSH] OR Hyperbaric Oxygenation[MeSH] 143. Dalteparin[tiab] OR dressing[tiab] OR silver[tiab] OR drugs[tiab] OR maggot*[tiab] OR AND 133 AND AND Limits: published in the last 10 years AND systematic[sb] AND RCT 58 Sökningen uppdaterad februari 2008 Cochrane Diabetes Nerver, njurar, diabetesfoten. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) Jan A diabetesfoten Rad 67: Patient med diabetes och fotdeformiteter -Ortopedteknisk behandling Samt fotsår Rad 64: Patient med diabetes och svårläkt fotsår och infektion - Konservativ sårvård Rad 63: Patient med diabetes och svårläkt fotsår och infektion -Remiss till multidiciplinärtfotteam Rad 61: typ 2-diabetes med fotsår - Vård inom kommunal hemsjukvård Rad 62: Patient med diabetes och svårläkt fotsår och infektion - Vård inom primärvård Rad 60: Typ 1 och typ 2-diabetes - Preventiv fotterapi 4. DiabeticFoot[MeSH] CDSR/6 DARE/11

202 HTA/12 **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database Cinahl Diabetes Nerver, njurar, diabetesfoten. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 5. (MH "Diabetes Mellitus+") AB ( diabetes OR diabetic ) OR Rad 64: Patient med diabetes och svårläkt fotsår och infektion - Konservativ sårvård 125. (MH Negative Pressure Wound Therapy ) OR (MH Bandages and Dressings+ ) OR (MH Exudates and Transudates ) OR (MH "Colloids/TU") OR (MH Polyurethanes ) OR (MH Hyperbaric Oxygenation ) 126. AB ( Pharmaceutical Preparations OR Dalteparin OR dressing OR silver OR drugs OR maggot*) OR AND 120 AND AND Limiters - Publication Type: Systematic Review AND Limiters - Publication Type: Clinical Trial 17 4 Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: , Uppdaterad Ämne: Diabetes NR. E29 Diabetes med svårläkta infekterade fotsår - Konservativ sårvård med kompresser, förband, plattor eller geler Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Claes-Göran Östenson och Magnus Löndahl/Erik Åhlin Söknr Termtyp*) Söktermer Antal ref. **) 2013 års resultat inom parentes 1. (Bandages[MeSH] OR Exudates and Transudates[MeSH] OR Colloids/therapeutic use[mesh] OR Polyurethanes[MeSH] OR Pharmaceutical Preparations[MeSH] OR Hyperbaric Oxygenation[MeSH]) (578264) "Negative-Pressure Wound Therapy"[mesh] (974) (Dalteparin[tiab] OR dressing[tiab] OR silver[tiab] OR drugs[tiab] OR maggot*[tiab]) (520526) #1 or #2 or #3 ( ) diabeticfoot[mesh] (5195) (#4 and #5) (678)

203 (diabetic or diabetes[title/abstract]) (375506) (#4 and #7) (23463) (#8 and (foot or feet)) (1014) #9 or #6 (1014) Filters: Controlled Clinical Trial; Randomized Controlled Trial; Publication date from 2007/01/01 (67) Filters activated: Randomized Controlled Trial, Controlled Clinical Trial, Publication date from 2012/07/ Systematiskaöversikter 16 (45) Uppdatering : Systematic Reviews, Publication date from 2012/07/ In process (11) Fetmarkeradenedsparade ASSIA: *) DE= Kontrollerade ämnesord från ASSIA:sthesaurus KW=Fritexttermer som söks samtidigt i Title (TI), Abstract (AB), Descriptor (DE), och Identifier (ID) fälten FT = Fritextterm/er Cochrane library: *) MeSH = Medical subjectheadings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochranelibrary) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only= Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials Ebsco-baserna: *) DE = Descriptor (fastställt ämnesord i databasen) FT/default fält = fritextsökningifältenför all authors, all subjects, all keywords, all title info (including source title) and all abstracts FT/TI, AB = fritextsökning i fälten för titel och abstract ZX = Methodology + = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade

204 PubMed: *) MeSH = Medical subjectheadings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade. Databas: Cochrane Databasleverantör: Wiley Datum: , Uppdatering Ämne: Diabetes NR. E29 Diabetes med svårläkta infekterade fotsår - Konservativ sårvård med kompresser, förband, plattor eller geler Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Claes-Göran Östenson och Magnus Löndahl/Erik Åhlin Söknr Termtyp*) Söktermer Antal ref. **) 2013 års resultat inom parentes 1. MeSH descriptor: [Diabetic Foot] explode all trees, from 2007 (CDSR: 12 DARE: 19 HTA: 8) MeSH descriptor: [Diabetic Foot] explode all trees, from CDSR: 12 DARE: 20 HTA: #1 and (wound or wounds or ulcer or ulcers) (144i CENTER) 4. 33i CENTER ASSIA: *)

205 DE= Kontrollerade ämnesord från ASSIA:sthesaurus KW=Fritexttermer som söks samtidigt i Title (TI), Abstract (AB), Descriptor (DE), och Identifier (ID) fälten FT = Fritextterm/er Cochrane library: *) MeSH = Medical subjectheadings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochranelibrary) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only= Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials Ebsco-baserna: *) DE = Descriptor (fastställt ämnesord i databasen) FT/default fält = fritextsökningifältenför all authors, all subjects, all keywords, all title info (including source title) and all abstracts FT/TI, AB = fritextsökning i fälten för titel och abstract ZX = Methodology + = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade PubMed: *) MeSH = Medical subjectheadings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade. Databas: Cinahl Databasleverantör: Ebsco Datum: , Uppdaterad Ämne: Diabetes NR. E29 Diabetes med svårläkta infekterade fotsår - Konservativ sårvård med kompresser, förband, plattor eller geler Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Claes-Göran Östenson och Magnus Löndahl/Erik Åhlin Söknr Termtyp*) Söktermer Antal ref. **) 2013 års resultat inom parentes 1. (MH Negative Pressure Wound Therapy ) OR (MH Bandages and Dressings+ ) OR (MH Exudates and Transudates ) OR (MH "Colloids/TU") OR (MH Polyurethanes ) OR (MH Hyperbaric Oxygenation ) (-) 11,364

206 2. AB ( Pharmaceutical Preparations OR Dalteparin OR dressing OR silver OR drugs OR maggot*) (-) 33, S1 OR S2 (-) 42, (MH "DiabeticFoot") (-) 4, diabetes or diabetic (-) 88, S4 OR S5 (-) 88, S3 AND S6 (-) 2, Published Date from: ; Publication Type: Clinical Trial Uppdatering:Published Date: ; Publication Type: Clinical Trial 9. Published Date from: ; Publication Type: Systematic Review (76) 22 (74) Uppdatering: Published Date: ; Publication Type: Systematic Review 43 ASSIA: *) DE= Kontrollerade ämnesord från ASSIA:sthesaurus KW=Fritexttermer som söks samtidigt i Title (TI), Abstract (AB), Descriptor (DE), och Identifier (ID) fälten FT = Fritextterm/er Cochrane library: *) MeSH = Medical subjectheadings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochranelibrary) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only= Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials

207 Ebsco-baserna: *) DE = Descriptor (fastställt ämnesord i databasen) FT/default fält = fritextsökningifältenför all authors, all subjects, all keywords, all title info (including source title) and all abstracts FT/TI, AB = fritextsökning i fälten för titel och abstract ZX = Methodology + = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade PubMed: *) MeSH = Medical subjectheadings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade. Databas: Pubmed Databasleverantör: NLM Datum: , uppdatering Ämne: Diabetes NR E31: Fotsår och sårvård med G-CSF Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Claes-Göran Östenson&Magnus Löndahl/Erik Åhlin Söknr Termtyp*) Söktermer Antal ref. **) 2013 års resultat inom parentes 1. "Granulocyte Colony-Stimulating Factor"[Mesh] (12415) "GranulocyteColonyStimulatingFactor" (16158) #1 or #2 (16158) diabeticfoot[mesh] (5197) (diabetes or diabetic) AND (foot or feet) (11018) #4 or #5 (11018) #6 and #3 (29) #6 and g-csf (39) #7 or #8 (39) Uppdateringen: #7 or #8Filters activated: Publication date from 2012/07/01 9

208 Samtliga 9 nedsparade. 12. ASSIA: *) DE= Kontrollerade ämnesord från ASSIA:sthesaurus KW=Fritexttermer som söks samtidigt i Title (TI), Abstract (AB), Descriptor (DE), och Identifier (ID) fälten FT = Fritextterm/er Cochrane library: *) MeSH = Medical subjectheadings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochranelibrary) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only= Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials Ebsco-baserna: *) DE = Descriptor (fastställt ämnesord i databasen) FT/default fält = fritextsökningifältenför all authors, all subjects, all keywords, all title info (including source title) and all abstracts FT/TI, AB = fritextsökning i fälten för titel och abstract ZX = Methodology + = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade PubMed: *) MeSH = Medical subjectheadings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade. Databas: Cochrane Databasleverantör: Wiley Datum: , Uppdatering Ämne: Diabetes NR E31: Fotsår och sårvård med G-CSF Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Claes-Göran Östenson&Magnus Löndahl/Erik Åhlin Söknr Termtyp*) Söktermer Antal ref. **) 2013 års resultat inom

209 1. MESH descriptor: [Granulocyte Colony-Stimulating Factor] explode all trees 2. Granulocyte Colony-Stimulating Factor:ti,ab,kw (Word variations have been searched) parentes (1015) 1112 (2297) g-csf (1496) #1 or #2 or #3 (2932) diabetes or diabetic:ti,ab,kw (Word variations have been searched) 6. #4 and #5, from 2007 (24273) (8) 7. Uppdatering 2014: #4 and #5, from (4 reviews, 4 trials) : 1 review, 5 trials ASSIA: *) DE= Kontrollerade ämnesord från ASSIA:sthesaurus KW=Fritexttermer som söks samtidigt i Title (TI), Abstract (AB), Descriptor (DE), och Identifier (ID) fälten FT = Fritextterm/er Cochrane library: *) MeSH = Medical subjectheadings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochranelibrary) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only= Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials Ebsco-baserna: *) DE = Descriptor (fastställt ämnesord i databasen) FT/default fält = fritextsökningifältenför all authors, all subjects, all keywords, all title info (including source title) and all abstracts FT/TI, AB = fritextsökning i fälten för titel och abstract ZX = Methodology

210 + = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade PubMed: *) MeSH = Medical subjectheadings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade. Databas: Cinahl Databasleverantör: Ebsco Datum: , Uppdaterad Ämne: Diabetes NR E31: Fotsår och sårvård med G-CSF Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Claes-Göran Östenson&Magnus Löndahl/Erik Åhlin Söknr Termtyp*) Söktermer Antal ref. **) 2013 års resultat inom parentes 1. (MH "Granulocyte Colony-Stimulating Factor") 2. TX Granulocyte Colony-Stimulating Factor (635) 708 (1958) TX g-csf (651) S1 OR S2 OR S3 (2110) (MH "DiabeticFoot") (4225) S4 AND S5 (17) S4 and (diabetes or diabetic) and (foot or feet) (20) S6 OR S7 (20) S8 begränsat till systematiska översikter eller kliniska studier (6) : S8 Limiters - Published Date: Uppdateringen gav alltså bara en referens, så den sökningen begränsades inte ytterligare 1

211 12. ASSIA: *) DE= Kontrollerade ämnesord från ASSIA:sthesaurus KW=Fritexttermer som söks samtidigt i Title (TI), Abstract (AB), Descriptor (DE), och Identifier (ID) fälten FT = Fritextterm/er Cochrane library: *) MeSH = Medical subjectheadings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochranelibrary) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only= Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials Ebsco-baserna: *) DE = Descriptor (fastställt ämnesord i databasen) FT/default fält = fritextsökningifältenför all authors, all subjects, all keywords, all title info (including source title) and all abstracts FT/TI, AB = fritextsökning i fälten för titel och abstract ZX = Methodology + = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade PubMed: *) MeSH = Medical subjectheadings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade. Referenser 1. Hinchliffe, RJ, Valk, GD, Apelqvist, J, Armstrong, DG, Bakker, K, Game, FL, et al. A systematic review of the effectiveness of interventions to enhance the healing of chronic ulcers of the foot in diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2008; 24 Suppl 1:S NICE. Clinical guidelines for Type 2 Diabetes. Prevention and management of foot problems 2004: 3. Bergin, SM, Wraight, P. Silver based wound dressings and topical agents for treating diabetic foot ulcers. Cochrane Database Syst Rev. 2006; (1):CD

212 4. Smith, J. Debridement of diabetic foot ulcers. Cochrane Database Syst Rev. 2002; (4):CD Mason, J, O'Keeffe, C, Hutchinson, A, McIntosh, A, Young, R, Booth, A. A systematic review of foot ulcer in patients with Type 2 diabetes mellitus. II: treatment. Diabet Med. 1999; 16(11): Saap, LJ, Falanga, V. Debridement performance index and its correlation with complete closure of diabetic foot ulcers. Wound repair and regeneration : official publication of the Wound Healing Society [and] the European Tissue Repair Society. 2002; 10(6): Sherman, RA. Maggot therapy for treating diabetic foot ulcers unresponsive to conventional therapy. Diabetes Care. 2003; 26(2): Armstrong, DG, Lavery, LA. Negative pressure wound therapy after partial diabetic foot amputation: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366(9498): Apelqvist, J, Ragnarson Tennvall, G. Cavity foot ulcers in diabetic patients: a comparative study of cadexomer iodine ointment and standard treatment. An economic analysis alongside a clinical trial. Acta dermato-venereologica. 1996; 76(3): Apelqvist, J. Wound healing in diabetes. Outcome and costs. Clinics in podiatric medicine and surgery. 1998; 15(1): Donaghue, VM, Chrzan, JS, Rosenblum, BI, Giurini, JM, Habershaw, GM, Veves, A. Evaluation of a collagen-alginate wound dressing in the management of diabetic foot ulcers. Advances in wound care : the journal for prevention and healing. 1998; 11(3): Jensen, JL, Seeley, J, Gillin, B. Diabetic foot ulcerations. A controlled, randomized comparison of two moist wound healing protocols: Carrasyn Hydrogel Wound dressing and wet-to-moist saline gauze. Advances in wound care : the journal for prevention and healing. 1998; 11(7 Suppl): Lalau, JD, Bresson, R, Charpentier, P, Coliche, V, Erlher, S, Ha Van, G, et al. Efficacy and tolerance of calcium alginate versus vaseline gauze dressings in the treatment of diabetic foot lesions. Diabetes Metab. 2002; 28(3): Cangialosi, CP. Synthetic skin. A new adjunct in the treatment of diabetic ulcers. Journal of the American Podiatry Association. 1982; 72(1): Capasso, VA, Munro, BH. The cost and efficacy of two wound treatments. AORN journal. 2003; 77(5):984-92, 95-7, Piaggesi, A, Baccetti, F, Rizzo, L, Romanelli, M, Navalesi, R, Benzi, L. Sodium carboxylmethyl-cellulose dressings in the management of deep ulcerations of diabetic foot. Diabet Med. 2001; 18(4): Blackman, JD, Senseng, D, Quinn, L, Mazzone, T. Clinical evaluation of a semipermeable polymeric membrane dressing for the treatment of chronic diabetic foot ulcers. Diabetes Care. 1994; 17(4): Muthukumarasamy, MG, Sivakumar, G, Manoharan, G. Topical phenytoin in diabetic foot ulcers. Diabetes Care. 1991; 14(10): Pai, MR, Sitaraman, N, Kotian, MS. Topical phenytoin in diabetic ulcers: a double blind controlled trial. Indian journal of medical sciences. 2001; 55(11): Di Mauro, C, Ossino, AM, Trefiletti, M, Polosa, P, Beghe, F. Lyophilized collagen in the treatment of diabetic ulcers. Drugs under experimental and clinical research. 1991; 17(7): Krupski, WC, Reilly, LM, Perez, S, Moss, KM, Crombleholme, PA, Rapp, JH. A prospective randomized trial of autologous platelet-derived wound healing factors for treatment of chronic nonhealing wounds: a preliminary report. J Vasc Surg. 1991; 14(4):526-32; discussion Steed, DL, Goslen, JB, Holloway, GA, Malone, JM, Bunt, TJ, Webster, MW. Randomized prospective double-blind trial in healing chronic diabetic foot ulcers. CT-102 activated platelet supernatant, topical versus placebo. Diabetes Care. 1992; 15(11): Steed, DL. Clinical evaluation of recombinant human platelet-derived growth factor for the treatment of lower extremity diabetic ulcers. Diabetic Ulcer Study Group. J Vasc Surg. 1995; 21(1):71-8; discussion Margolis, DJ, Kantor, J, Santanna, J, Strom, BL, Berlin, JA. Effectiveness of platelet releasate for the treatment of diabetic neuropathic foot ulcers. Diabetes Care. 2001; 24(3):483-8.

213 25. Driver, VR, Hanft, J, Fylling, CP, Beriou, JM, Autologel Diabetic Foot Ulcer Study, G. A prospective, randomized, controlled trial of autologous platelet-rich plasma gel for the treatment of diabetic foot ulcers. Ostomy/wound management. 2006; 52(6):68-70, 2, 4 passim. 26. Feng, J, Du, WH, Wang, J. [Clinical study of various growth factors on the improvement of impaired healing ulcers in patients with diabetic disease]. Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. 1999; 13(5): Niezgoda, JA, Van Gils, CC, Frykberg, RG, Hodde, JP. Randomized clinical trial comparing OASIS Wound Matrix to Regranex Gel for diabetic ulcers. Adv Skin Wound Care. 2005; 18(5 Pt 1): Robson, MC, Payne, WG, Garner, WL. Integrating the results of phase IV (postmarketing) clinical trial with four previous trials reinforces the position that Regranex (beclapermin) gel 0.01% is an effective adjunct to the treatment of diabetic foot ulcers. J Appl Res. 2005; 5: Wieman, TJ, Smiell, JM, Su, Y. Efficacy and safety of a topical gel formulation of recombinant human platelet-derived growth factor-bb (becaplermin) in patients with chronic neuropathic diabetic ulcers. A phase III randomized placebo-controlled double-blind study. Diabetes Care. 1998; 21(5): Richard, JL, Parer-Richard, C, Daures, JP, Clouet, S, Vannereau, D, Bringer, J, et al. Effect of topical basic fibroblast growth factor on the healing of chronic diabetic neuropathic ulcer of the foot. A pilot, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Care. 1995; 18(1): Tsang, MW, Wong, WK, Hung, CS, Lai, KM, Tang, W, Cheung, EY, et al. Human epidermal growth factor enhances healing of diabetic foot ulcers. Diabetes Care. 2003; 26(6): Veves, A, Sheehan, P, Pham, HT. A randomized, controlled trial of Promogran (a collagen/oxidized regenerated cellulose dressing) vs standard treatment in the management of diabetic foot ulcers. Arch Surg. 2002; 137(7): Tom, WL, Peng, DH, Allaei, A, Hsu, D, Hata, TR. The effect of short-contact topical tretinoin therapy for foot ulcers in patients with diabetes. Archives of dermatology. 2005; 141(11): Afshari, M, Larijani, B, Fadayee, M, Ghahary, A, Pajouhi, M, Bastanhagh, M-H, et al. Efficacy of topical epidermal growth factor in healing diabetic foot ulcers. Therapy. 2005; 2(5): Gough, A, Clapperton, M, Rolando, N, Foster, AV, Philpott-Howard, J, Edmonds, ME. Randomised placebo-controlled trial of granulocyte-colony stimulating factor in diabetic foot infection. Lancet. 1997; 350(9081): Yonem, A, Cakir, B, Guler, S, Azal, OO, Corakci, A. Effects of granulocyte-colony stimulating factor in the treatment of diabetic foot infection. Diabetes Obes Metab. 2001; 3(5): Huang, P, Li, S, Han, M, Xiao, Z, Yang, R, Han, ZC. Autologous transplantation of granulocyte colony-stimulating factor-mobilized peripheral blood mononuclear cells improves critical limb ischemia in diabetes. Diabetes Care. 2005; 28(9): Kastenbauer, T, Hornlein, B, Sokol, G, Irsigler, K. Evaluation of granulocyte-colony stimulating factor (Filgrastim) in infected diabetic foot ulcers. Diabetologia. 2003; 46(1): de Lalla, F, Pellizzer, G, Strazzabosco, M, Martini, Z, Du Jardin, G, Lora, L, et al. Randomized prospective controlled trial of recombinant granulocyte colony-stimulating factor as adjunctive therapy for limb-threatening diabetic foot infection. Antimicrob Agents Chemother. 2001; 45(4): Gentzkow, GD, Iwasaki, SD, Hershon, KS, Mengel, M, Prendergast, JJ, Ricotta, JJ, et al. Use of dermagraft, a cultured human dermis, to treat diabetic foot ulcers. Diabetes Care. 1996; 19(4): Gail Naughton, JMGG. A Metabolically Active Human Dermal Replacement for the Treatment of Diabetic Foot Ulcers. Artificial Organs. 1997; 21(11): Hanft, JR, Surprenant, MS. Healing of chronic foot ulcers in diabetic patients treated with a human fibroblast-derived dermis. J Foot Ankle Surg. 2002; 41(5):291-9.

214 43. Marston, WA, Hanft, J, Norwood, P, Pollak, R. The efficacy and safety of Dermagraft in improving the healing of chronic diabetic foot ulcers: results of a prospective randomized trial. Diabetes Care. 2003; 26(6): Veves, A, Falanga, V, Armstrong, DG, Sabolinski, ML. Graftskin, a human skin equivalent, is effective in the management of noninfected neuropathic diabetic foot ulcers: a prospective randomized multicenter clinical trial. Diabetes Care. 2001; 24(2): Bayram, Y, Deveci, M, Imirzalioglu, N, Soysal, Y, Sengezer, M. The cell based dressing with living allogenic keratinocytes in the treatment of foot ulcers: a case study. Br J Plast Surg. 2005; 58(7): Puttirutvong, P. Meshed skin graft versus split thickness skin graft in diabetic ulcer coverage. J Med Assoc Thai. 2004; 87(1): Baker, LL, Chambers, R, DeMuth, SK, Villar, F. Effects of electrical stimulation on wound healing in patients with diabetic ulcers. Diabetes Care. 1997; 20(3): Peters, EJ, Lavery, LA, Armstrong, DG, Fleischli, JG. Electric stimulation as an adjunct to heal diabetic foot ulcers: a randomized clinical trial. Arch Phys Med Rehabil. 2001; 82(6): Szor, JK, Holewinski, P. Lessons learned in research: an attempt to study the effects of magnetic therapy. Ostomy/wound management. 2002; 48(2): Ennis, WJ, Foremann, P, Mozen, N, Massey, J, Conner-Kerr, T, Meneses, P. Ultrasound therapy for recalcitrant diabetic foot ulcers: results of a randomized, double-blind, controlled, multicenter study. Ostomy/wound management. 2005; 51(8): Alvarez, OM, Rogers, RS, Booker, JG, Patel, M. Effect of noncontact normothermic wound therapy on the healing of neuropathic (diabetic) foot ulcers: an interim analysis of 20 patients. J Foot Ankle Surg. 2003; 42(1): Chiglashvili, DS, Istomin, DA. [Complex treatment of patients with the diabetic foot]. Klinicheskaia meditsina. 2004; 82(10): Koblik, T, Sieradzki, J, Sendur, R, Biernat, J, Czarnobilski, K, Gryz, E, et al. The effect of insulin and sulodexide (Vessel Due F) on diabetic foot syndrome: pilot study in elderly patients. J Diabetes Complications. 2001; 15(2): Kalani, M, Apelqvist, J, Blomback, M, Brismar, K, Eliasson, B, Eriksson, JW, et al. Effect of dalteparin on healing of chronic foot ulcers in diabetic patients with peripheral arterial occlusive disease: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Care. 2003; 26(9): Apelqvist, J, Castenfors, J, Larsson, J, Stenstrom, A, Persson, G. Ketanserin in the treatment of diabetic foot ulcer with severe peripheral vascular disease. International angiology : a journal of the International Union of Angiology. 1990; 9(2): Seidel, C, Richter, UG, Buhler, S, Hornstein, OP. Drug therapy of diabetic neuropathic foot ulcers: transvenous retrograde perfusion versus systemic regimen. VASA Zeitschrift fur Gefasskrankheiten. 1991; 20(4):

215 Rad: E33 Tillstånd: Diabetes med icke-ischemiska svårläkta fotsår Åtgärd: Behandling med undertryck Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna Effektmått A - Amputation Läkning Effektmått B Läkning, definierat som läkning till intakt hud inklusive läkning efter hudtransplantation Effektmått C Tid till läkning Effektmått D - Amputation Övrigt 1 National Institute of Health and Clinical Excelence 2011 [1] Systematisk översikt (inkluderar Armstrong 2005 samt Blume 2008) Diabetesrelaterade fotsår NPWT (som del inom ramen för multidiciplinär diabetesfotbehandling. NPWT granskat ur såväl akut som mer långsiktig aspekt.) Evidensbaserad gradering enligt GRADE. Utförd av NICE under ledning av G Rayman Sårläkning Amputation K: I1: Totalt I: K: K: I1: Konklusion: Negative pressure wound therapy should not be routinely used to treat diabetic foot problems, but may be considered in the context of a clinical trial or as rescue therapy. SÖ har ej slagit samman de

216 enskilda studierna då patientpopulationerna är olika 2 Game 2012 [2] Systematisk översikt (inkluderar Blume 2008) Kroniska diabetesrelaterade fotsår NPWT (för behandling av kroniska diabetesrelaterade fotsår) Evidensbaserad gradering enligt SIGN. Utförd av International Working Group of the Diabetic Foot (IWGDF). K: I1: K: I1: K: I1: Konklusion: Further evidence is needed to substantiate the place of NPWT in routine clinical practice. 3 Armstrong 2005 [3] RCT (USA) Multicenterstudie. Öppen och sluten vård. Uppföljnings-tid: 16 veckor Analys enligt ITT 162 diabetespatienter med post sår efter transmetatarsal amputation. I: 77, K 85 Ålder >18 år; 59 (SD 12) år Wagner grad 2-3 Yta >2 cm2; I: I: TcPO2 eller K: Standard behandling ( Moist wound healing ) dvs. hydrogeler, polyurethanskumförband, hydrofiber eller alginater I1: NPWT (VAC) byte var 48:e timme K: I1: Sårläkning K: 33/85 (39%) I1: 43/77 (56%) p=0,04 Utan kirurgi K: 25/85 (29%) I: 31/77 (40%) Med kirurgi: K:8/85 (9%) I: 12/77 Kortare tid till läkning hos I, Kaplan- Meyer analys: p=0,005. K: 9/85 (11%) I1: 2/77 (3%) p=0,06 Varav ovan fotled K:5/85 I: 0/77 p=0,06 Sår efter transmetatarsal amputation Drop-out I: 19/77 (25%) K: 19/85 (22%) Biverkningar: Sårinfektion I: 13/77 (17%), varav 4 allvarliga K: 5/85 (6%), varav en allvarlig

217 (16%) systoliskt tåtryck >30mmHg eller ABI>0,7. Ålder 59(12)år Kön 81 % män, Kaukasisikt ursprung 47 % HbA1c 8,2 (1,8)%, Såryta 20,7 (20,6) Duration sår 1,5 (5,0) månader efter amp. 92 % neuropati Behandlingsrelaterad biverkningar: I: 9 (12%), varav 1 allvarlig K: 11 (13%), varav 5 allvarliga. 4 Blume 2008 [4] RCT (USA, Canada) Multicenterstudie (29 centra) 16 veckor Analys enligt ITT 335 patienter med diabetes I: 169 och K:166 Ålder >18 år ; 58 (SD 12) år. Wagner grad 2-3 K: Standardbehandling, inkluderande hydrogelalginatförband. I1: NPWT (VAC) K: I1: K: 48/166 (28,9%) I1: : 73/169 (43,2%) p=0,007 K: I1: K: 17/166 (10,2%) I1: 7/169 (4,1%) p=0,035 Major K: 4/166 ((2,4%) I1: 5/169 Setting: akutoch hemsjukvård ITT, men 30,8% avbruten behandling (dropout). Drop out Lost-to-follow-up I: 1/169; K:5/166

218 Såryta >2 cm2. I: 13,5 (SD 18,2) cm 2 K: 11,0 (SD 12,7) cm 2 Sårduration: I: 198,3 (SD 325,5) dagar K: 206 (SD 365,9) dagar (3,0%) n.s. Minor K: 13/166 (7,8%) I1: 2/169 (1,2%) p=0,0032 Avbruten behandling: I: 54/169 K: 43/166 Stor såryta vid inklusion. Företrädesvis män Data efter 112 dagars uppföljning saknas. TcPO2 > 30 mm Hg eller ABI 0,7-1,2 och systoliskt tåtryck >30mmHg, eller normal duplexundersökning. Bakgrundsdata som beskriver populationen saknas i stor utsträckning. Biverkningar: Sårinfektion: I: 4/169 (2,4%) K: 1 (0,6%) Patienter med akut/ okontrollerad infektion exkluderade. Behandlad för infektion vid inklusion

219 I: 29,6% K: 27,1 % Kön: 78,5% män. Typ 2 diabetes: 91 % Kaukasiskt ursprung 58% 5 Armstrong 2012 [5] RCT (USA) Multicenter studie (17 centra) 16 veckor last observation carried forward till ITT analys noninferiority studie 115 patienter med diabetesrelaterat fotsår (31%) eller venöst bensår sårarea cm 2 VAC: 9,95 (SD 11,4) SNaP: 5,37 (SD 6,1) p=0,0093 Sårduration: VAC 16,9 (SD 27,6) månader SNaP 12,9 (27,7) måna- K: NPWT (VAC) I1: Mekanisk NPWT (SnaP) K: I1: K: 65,6 % I1: 63,6% K: I1: K: I1: Endast 31% diabetesrelaterade fotsår. Resultat för dessa kan inte särskiljas. Non-inferiority design. Signifikant skillnad i sårstorlek mellan grupperna. Hög drop-out frekvens (28%). SNaP 18/59 (31%)

220 der TcPO2 > 30 mm Hg eller ABI 0,7-1,2. VAC 14/56 (25%) Exklusions kriterier inkl bla: akut infektion, obehandlad osteit, plantara fotsår, tå-sår eller dialys. >30% areareduktion under veckan efter screening medför exklusion

221 Summering av effekt och evidensstyrka Studierna (3,4) innehåller olika typer av sår (färska amputationssår respek svårläkta sår) varför det är mer lämpligt att redovisa dem var för sig. Sår efter transmetatarsal amputation Effektmått Antal deltagare (antal studier), samt referens # enligt tabellen ovan ef- Absolut fekt/risk (K I) Utfall/risk i kontrollgruppen Relativ effekt/- riskreduktion ( (K I) / K ) Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) Kommentarer Sårläkning Amputation 1 RCT 162 patienter referens 3 1 RCT 162 patienter referens 3 39 % - 17 % 44 % ++ Begränsat vetenskapligt underlag 11% 8% 73% Svårläkta diabetesfotsår Effektmått Antal deltagare (antal studier), samt referens # enligt tabellen ovan ef- Absolut fekt/risk (K I) Utfall/risk i kontrollgruppen Relativ effekt/- riskreduktion ( (K I) / K ) Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) Kommentarer Sårläkning Amputation 1 RCT 335 patienter referens 4 1 RCT 335 patienter referens 4 28,9 14,3% 49% ++ Begränsat vetenskapligt underlag 10,4 6% 59% ++ Begränsat vetenskapligt underlag

222 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Effekten av NWPT på läkning av icke-ischemiska diabetesrelaterade postamputations fotsår Antal Kommentarer Antal studier 1 Armstrong (2005) Antal personer 162 Är studierna sammanfattade i SÖ ej inkluderad. Urval ur SÖ. Senaste Cochrane av äldre datum och därför Ingår i NICE 2011 Utgångsvärde Kommentarer Studiedesign RCT (++++) 4 + Observationsstudie (++) Ange ev. avdrag Kommentarer Inga begränsningar (ej avdrag) Studiekvalitet Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) X Hög drop-out frekvens Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka Ingen osäkerhet (ej avdrag) Icke-ischemiska sår efter Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) transmetatarsal- Amputation. Endast 16 Osäkerhet (-1) X veckors uppföljning. Endast Påtaglig osäkerhet (-2) en studie. Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) 1 - Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) eller Otillräckligt (+) vetenskapligt underlag X X Ange ev. uppgradering X ++ Begränsat vetenskapligt underlag Begränsad datatillgång Sammatagen bedömning Kommentarer Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Effekten av NWPT på läkning/amputation av svårläkta icke.ischemiska diabetsrelaterade fotsår Antal Kommentarer Antal studier 1 Blume (2008) Antal personer 335

223 Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka Ingår i NICE 2011 samt Game 2012 RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Urval ur SÖ. Senaste Cochrane av äldre datum och därför ej inkluderad. Utgångsvärde Kommentarer Ange ev. avdrag X Kommentarer Hög drop-out frekvens Ingen osäkerhet (ej avdrag) Oklart om postamputationssår in- Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) går.stor såryta vid inkl. Osäkerhet (-1) X Endast 16 veckors Påtaglig osäkerhet (-2) uppföljning Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Oklart om postamputationssår Vissa problem (eventuellt avdrag) X ingår Oprecisa data (-1) Dålig beskrivning av patientmaterialet Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) eller Otillräckligt (+) vetenskapligt underlag X X Ange ev. uppgradering X ++ Begränsat vetenskapligt underlag Kommentarer Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Uppdaterad Ämne: Diabetes (rad E33) Diabetes med djupa fotsår - Behandling med undertryck Sökning gjord av: Christian Linders/Edith Orem På uppdrag av: Claes-Göran Östenson och Magnus Löndahl/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) (2013 års resultat inom parentes) 1. FT "vacuum therapy" (170) 196

224 2. FT "vacuum assisted closure" (818) FT Vac (2241) MeSH "Negative-Pressure Wound Therapy"[Mesh] (974) OR 2. OR 3. OR 4. (3400) MeSH "Diabetic Foot"[Mesh] (5197) FT (diabetes OR diabetic) AND (foot OR feet) (11018) OR 7. (11018) AND 8. (120) AND Filters: Randomized Controlled Trial; Controlled Clinical Trial; Publication date from 2007/01/01 9. AND Filters: Randomized Controlled Trial, Controlled Clinical Trial, Publication date from 2012/07/ Systematiska översikter 9. AND Filters activated: Systematic Reviews, Publication date from 2012/07/ SB 9. In process 9. NOT medline[sb] AND Filters: Publication date from 2012/07/01 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade SB = PubMeds filter: - för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Databas: Cochrane Databasleverantör: Wiley Datum: Uppdaterad (12) 1 (18) 8 Ämne: Diabetes (rad E33) Diabetes med djupa fotsår - Behandling med undertryck Sökning gjord av: Christian Linders/Edith Orem På uppdrag av: Claes-Göran Östenson och Magnus Löndahl/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Databas/ Antal ref. **) (2013 års resultat inom parentes) 1. FT/TI, AB, KW 2. FT/TI, AB, KW 3. FT/TI, AB, KW (1) 7 Vac:ti,ab,kw (Word variations have been searched) 213 "vacuum therapy":ti,ab,kw (Word variations have been searched) "vacuum assisted closure":ti,ab,kw (Word variations have been searched) 4. MeSH MeSH descriptor: [Negative-Pressure Wound Therapy] explode all trees

225 5. 1. OR 2. OR 3. OR 4. from OR 2. OR 3. OR 4. Publication Year from 2012 (CDSR/3) (DARE/11) (HTA/9) 75: CDSR/3 DARE/10 HTA/ AND (diabetes or diabetic) (Central/18) Central/6 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Databas: Cinahl Databasleverantör: Ebsco Datum: Uppdaterad Ämne: Diabetes (rad E33) Diabetes med djupa fotsår - Behandling med undertryck Sökning gjord av: Christian Linders/Edith Orem På uppdrag av: Claes-Göran Östenson och Magnus Löndahl/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) (2013 års resultat inom parentes) 1. FT negative-pressure wound therapy (878) 1, DE MM "Negative Pressure Wound Therapy" (471) FT TX "vacuum therapy" (62) FT TX "vacuum assisted closure" (483) OR 2. OR 3. OR 4. (1,181) 1, FT "diabetic foot" (4,333) 4, FT (diabetic or diabetic) and (foot or feet) (5,002) 5, OR 7. (5,002) 5, AND 8. (161) AND Limiters - Publication Type: Systematic Review, från AND Limiters - Published Date: ; Publication Type: Systematic Review AND Limiters - Publication Type: Clinical Trial, från AND Limiters - Published Date: ; (9) 3 (5) 0

226 Publication Type: Clinical Trial *) DE = Descriptor (fastställt ämnesord i databasen) FT = fritextsökning i fälten för all authors, all subjects, all keywords, all title info (including source title) and all abstracts TX = fritextsökning i All Text **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Referenser 1. National Institute of Health and Clinical Excellence (NICE). NICE clinical guideline (updated 2012): 2. Game, FL, Hinchliffe, RJ, Apelqvist, J, Armstrong, DG, Bakker, K, Hartemann, A, et al. A systematic review of interventions to enhance the healing of chronic ulcers of the foot in diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2012; 28 Suppl 1: Armstrong, DG, Lavery, LA. Negative pressure wound therapy after partial diabetic foot amputation: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366(9498): Blume, PA, Walters, J, Payne, W, Ayala, J, Lantis, J. Comparison of negative pressure wound therapy using vacuum-assisted closure with advanced moist wound therapy in the treatment of diabetic foot ulcers: a multicenter randomized controlled trial. Diabetes Care. 2008; 31(4): Armstrong, DG, Marston, WA, Reyzelman, AM, Kirsner, RS. Comparative effectiveness of mechanically and electrically powered negative pressure wound therapy devices: a multicenter randomized controlled trial. Wound repair and regeneration : official publication of the Wound Healing Society [and] the European Tissue Repair Society. 2012; 20(3):

227 Rad: E34 Tillstånd: Diabetes och kroniska svårläkta fotsår Åtgärd: Behandling med hyperbar syrgas Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna Effektmått A Amputation ovan fotled Effektmått B sårläkning 1 år Effektmått C sårläkning 6 månader Effektmått D sårläkning 6 veckor Övrigt 1 Faglia et al, 1996 [1] RCT, öppen Patienter med Wagner grad 2-4 diabetesrelaterade fotsår, flertalet i behov av intravenös antibiotikabhenalding. Slutenvårdspopluation I: 35 patienter K: 33 patienter I: HBO 2,2-2,5 ATA i 90 minuter/dag tills läkning eller amputation. I snitt 38 behandlingar över drygt 6 veckor. K: standard behandling inom ramen för multidiciplinärt diabetesfotteam I: 9% ( 3/11) K: 33 % (11/33) p<0,05 Studien har kritiserats pga vissa oklarheter kring randomisering, (avsaknad av) blindning inför amputationsbeslut, samt risk för selektions/rapporterin gs bias. 2 Abidia et al, 2003 [2] RCT, dubbelblind Diabetesrelaterade fotsår. Wagner grad 1-2 Sårduration > 6 veckor ABI<0,8 or TBI<0,7 I: HBO, 2,4 ATA, 90 minuter/dag, 5 dagar/vecka, 30 behandlingar I: 1/9 K: 1/9 n.s. I: 5/9 K: 0/9 p=0,03 I: 5/9 K: 2/9 n.s. I: 5/9 K: 1/9 n.s.

228 HbA 1c <8,5% (DCCT) Öppenvårdspopulation I: 9 patienter K: 9 patinter K: Hyperbar luft, 2,4 ATA, 90 minuter/dag, 5 dagar/vecka, 30 behandlingar 3 Löndahl et al, 2010 [3] RCT, dubbelblind Diabetesrelaterade fotsår. Wagner grad 2-4 Sårduration > 3 månader Behandling på multidiciplinär fotmottagning > 2 månader Inget behov av eller möjlighet till kärlkirurgisk behandling CRP<30 vid inklussion Ingen kärlkirurgisk behandling senaste 2 månaderna Öppenvårdspopulation I: HBO, 2,5 ATA, 90 minuter/dag, 5 dagar/vecka, 40 behandlingar K: Hyperbar luft, 2,5 ATA, 90 minuter/dag, 5 dagar/vecka, 40 behandlingar I: 3/49 K: 1/45 n.s. I: 25/49 (52%) K: 12/45 (29%) p=0,02 I: 15/49 K: 9/45 n.s. I: 3/49 K: 0/45 n.s. ITT, Amputation, (>35 beh): I: 1/38 K: 1/37 n.s. ITT, Sårläkning efter ett år: ITT(>35 beh) I: 23/38 (61%) K: 10/37 (27%) p<0,01 I: 49 patienter K: 45 patienter Summering av effekt och evidensstyrka Effektmått Antal deltagare (antal studier), samt referens # enligt tabellen Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ( (K I) / K ) Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa Kommentarer

229 A - Amputation ovan fotled i slutenvårdspopulation. B Sårläkning efter ett år i öppenvårdspopulation. ovan 68 (1), #1 11/33 (33%) 24% (33%- 9%) 112 (2), #2, 3 12/54 (22%) -30% (22%-52) evidensstyrka) 0,27 (+) Otillräckligt vetenskapligt underlag -1,36 (+++) Måttligt starkt vetenskapligt underlag

230 Evidensgradering enligt GRADE Effekten av hyperbar syrgasbehandling som behandling av diabetesrelaterade Effektmåttet: fotsår i slutenvård. Amputation ovan fotled. Antal Kommentarer Antal studier 1 Antal personer 68 En Cochraneöversikt identifierades men med mycket Är studierna sammanfattade i SÖ mellan öppen - / slutenvårdspoplulation och ingår stor heterogenitet mellan studierna som inte särskilt Nej därför inte i evidensgraderingen. Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde X Kommentarer Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Övriga kommentarer Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag X X X X X Kommentarer Oklarheter kring randomisering, (avsaknad av) samt blindning inför amputationsbeslut. Viss oklarhet kring basaldata och konsekutivitet vid inklusion. Små studier. Kommentarer Summering av evidensstyrka Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) eller Otillräckligt (+) vetenskapligt underlag Ange ev. uppgradering (+) Otillräckligt vetenskapligt underlag Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Effekten av hyperbar syrgasbehandling som behandling av svårläkta diabetesre-

231 laterade fotsår i öppenvård. Sårläkning, ett-års uppföljning. Antal Kommentarer Antal studier 2 Antal personer 112 Är studierna sammanfattade i SÖ Nej En Cochraneöversikt identifierades men med mycket stor heterogenitet mellan studierna som inte särskilt mellan öppen - / slutenvårdspoplulation och ingår därför inte i evidensgraderingen. Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Utgångsvärde Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Övriga kommentarer Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag X X X X X X Kommentarer Kommentarer Endast två studier och 112 patienter Summering av evidensstyrka Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) eller Otillräckligt (+) vetenskapligt underlag Ange ev. uppgradering Kommentarer (+++) Måttligt starkt vetenskapligt underlag Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: , uppdaterat Ämne: Diabetes NR E34 Diabetes och svårläkt fotsår - Behandling med hyperbar

232 syrgas Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Claes-Göran Östenson och Magnus Löndahl/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 2013 års resultat inom parentes 1. Search diabetic foot[mesh Terms] (-) ((diabetes or diabetic) and (foot or feet)) (-) #1 or #2 (-) hyperbaric oxygen therapy[mesh Terms] (-) hyperbaric oxygenation[mesh Terms] (-) "hyperbaric oxygen*" (-) #4 or #5 or #6 (-) #3 and #7 (-) Filters: Systematic Reviews; Publication date from 2007/01/01 (13) Uppdateringen: #8 and Filters activated: Systematic Reviews, Publication date from 2012/07/ Filters: Controlled Clinical Trial; Randomized Controlled Trial; Publication date from 2007/01/ In process (7) 4 9 (10) Totalt PubMed (30) 14 ASSIA: *) DE= Kontrollerade ämnesord från ASSIA:s thesaurus KW=Fritexttermer som söks samtidigt i Title (TI), Abstract (AB), Descriptor (DE), och Identifier (ID) fälten FT = Fritextterm/er Cochrane library: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords

233 **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials Ebsco-baserna: *) DE = Descriptor (fastställt ämnesord i databasen) FT/default fält = fritextsökning i fälten för all authors, all subjects, all keywords, all title info (including source title) and all abstracts FT/TI, AB = fritextsökning i fälten för titel och abstract ZX = Methodology + = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade PubMed: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade. Databas: Cochrane Databasleverantör: Wiley Datum: , uppdaterat Ämne: Diabetes NR E34 Diabetes och svårläkt fotsår - Behandling med hyperbar syrgas Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Claes-Göran Östenson och Magnus Löndahl/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 2013 års resultat inom parentes 1. MeSH descriptor: [Diabetic Foot] explode all trees (390) (diabetes or diabetic) and (foot or feet):ti,ab,kw (Word variations have been searched) 3. MeSH descriptor: [Hyperbaric Oxygenation] explode all trees 4. "hyperbaric oxygen*":ti,ab,kw (Word variations have been searched) (995) 1596 (333) 372 (597) (#1 or #2) and (#3 or #4), från 2007 (18) Uppdatering 2014: (#1 or #2) and (#3 or #4), från

234 7. (CDSR: 1, DARE: 1, HTA: 3 och CENTER: 12 (+1 dubblett)=18) CDSR: 2, DARE: 3, HTA: 1 och CENTER: ASSIA: *) DE= Kontrollerade ämnesord från ASSIA:s thesaurus KW=Fritexttermer som söks samtidigt i Title (TI), Abstract (AB), Descriptor (DE), och Identifier (ID) fälten FT = Fritextterm/er Cochrane library: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials Ebsco-baserna: *) DE = Descriptor (fastställt ämnesord i databasen) FT/default fält = fritextsökning i fälten för all authors, all subjects, all keywords, all title info (including source title) and all abstracts FT/TI, AB = fritextsökning i fälten för titel och abstract ZX = Methodology + = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade PubMed: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade.

235 Databas: Cinahl Databasleverantör: Ebsco Datum: , uppdatering Ämne: Diabetes NR E34 Diabetes och svårläkt fotsår - Behandling med hyperbar syrgas Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Claes-Göran Östenson och Magnus Löndahl/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 2013 års resultat inom parentes 1. (MH "Hyperbaric Oxygenation") (1,117) "hyperbaric oxygen*" (1,215) S1 or S2 (1,215) (MH "Diabetic Foot") (4,097) (diabetes or diabetic) and (foot or feet) (5,612) S4 or S5 (5,612) S3 and S6 (146) Published Date from: Uppdateringen: 9. Publication Type: Systematic Review (9) Limiters - Publication Type: Clinical Trial (7) Totalt ASSIA: *) DE= Kontrollerade ämnesord från ASSIA:s thesaurus KW=Fritexttermer som söks samtidigt i Title (TI), Abstract (AB), Descriptor (DE), och Identifier (ID) fälten FT = Fritextterm/er (63) 18 Cochrane library: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database

236 EED = NHS Economic Evaluation Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials Ebsco-baserna: *) DE = Descriptor (fastställt ämnesord i databasen) FT/default fält = fritextsökning i fälten för all authors, all subjects, all keywords, all title info (including source title) and all abstracts FT/TI, AB = fritextsökning i fälten för titel och abstract ZX = Methodology + = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade PubMed: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade. Referenser 1. Faglia, E, Favales, F, Aldeghi, A, Calia, P, Quarantiello, A, Oriani, G, et al. Adjunctive systemic hyperbaric oxygen therapy in treatment of severe prevalently ischemic diabetic foot ulcer. A randomized study. Diabetes Care. 1996; 19(12): Abidia, A, Laden, G, Kuhan, G, Johnson, BF, Wilkinson, AR, Renwick, PM, et al. The role of hyperbaric oxygen therapy in ischaemic diabetic lower extremity ulcers: a double-blind randomised-controlled trial. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2003; 25(6): Löndahl, M, Katzman, P, Nilsson, A, Hammarlund, C. Hyperbaric oxygen therapy facilitates healing of chronic foot ulcers in patients with diabetes. Diabetes Care. 2010; 33(5):

237 Rad: E35, E36 Tillstånd: Diabetes och svårläkt sår i framfoten (rad 35, rad 36) Åtgärd: Ortopedteknisk behandling med belastningsbart gips (rad 35) Ortopedteknisk behandling med skor, fotbäddar eller avtagbara ortoser (rad 36) Tabellering av inkluderade studier Författare, år Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A Effektmått B Effektmått C Övrigt Spencer 2000 Cochrane [1] Systematisk översikt Diabetes fotkomplikationer Ortopedteknisk behandling och prevention Prevention sår 3 RCT Sårläkning 1 studie Cavanagh P (se consensus IWDF) [2] Systematisk översikt t o m maj 2006 Diabetes Ortopedteknisk behandling Prevention fotsår Behandling/läkt fotsår Tryckreduktion under fotsulan vid belastning Från möjliga artiklar granskades 212 abstract och 135 in extenso kvarstod 21 RCT / case control studier Piaggesi 2007 [3] RCT (Italien) Diabetes med neuropata plantara fotsår längre än 3 veckor, minst 1 cm 2 enl. Texas grad 1-2A dvs icke infekterade/icke ischemiska. Dia- I: (20) Gips (TCC total contact cast) ej avtagbart C: (20) icke avtagbar prefabricerad ortos s k Walker i 12 veckor Sårläkning I: 95% C: 85%. (ns) Inget bortfall Läkningstid I: 6,5 (4,4) veckor vs C: 6,7 (3,4) veckor I: 5 gipsruptur och 4 hudmaceration sårkanter C: 1 parestesier i foten, 2 hudmace- Låg power

238 betesduration 14(11) år Ålder 60(8) år Såryta 3,7 (1,6) cm 2 ration Summering av effekt och evidensstyrka Diabetes med fotsår, behandling med belastningsbart gips i öppen vård jmf. med skor,fotbäddar,ortoser Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall i interventions gruppen Utfall i kontrollgruppen Evidensstyrka Relativ risk Sårläkning 387(7) Spännvidd % Spännvidd % Låg (++) Odds ratio Range 1,68-5,4

239 Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Diabetes med fotsår Åtgärd: Ortopeteknisk behandling belastningsbart gips Effektmått: Sårläkning Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier En systematisk översikt och 6 RCT samt en kohortstudie Antal studier: 7 Antal pt: 387 Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Bortfall ej redovisat men dock intention-to-treat. Utvärderare sannolikt inte blindade och konkordans inte angiven Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Något motstridiga resultat Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Vanligen knapphändiga demografiska data samt begränsad beskrivning av samtidig annan intervention samt hur end point dvs utfall vidimerats respektive utvärderats. Samtliga studier omfattar individer med diabetes Typ 1 typ 2,ålder <60 år med neuropata sår under framfoten. Samtliga studier är öppna och utgår vanligen från specialist team (med sjukshusanknytning med en observationstid på 30 dagar upp till 12( 4 av 7 studier) veckor) Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Studierna är förhållandevis små patienter men stort antal händelser Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Inga problem Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? et finns idag inget konsensus avseende definitioner eller indikationer vid ortopeteknisk behandling av fotsår vid diabetes.. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej

240 Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Referenser 1. Spencer, S. Pressure relieving interventions for preventing and treating diabetic foot ulcers. Cochrane Database Syst Rev. 2000; (3):CD Cavanagh, P,., ea. Footwear and off-loading for the diabetic foot -an evidence based guideline Prepared by the IWGDF working group on Footwear and off-loading. Diab Met res rev 2008 in press. 3. Piaggesi, A, Macchiarini, S, Rizzo, L, Palumbo, F, Tedeschi, A, Nobili, LA, et al. An off-theshelf instant contact casting device for the management of diabetic foot ulcers: a randomized prospective trial versus traditional fiberglass cast. Diabetes Care. 2007; 30(3):

241 Rad: E37 Tillstånd: Diabetes och svårläkt fotsår med misstanke om bristande cirkulation Åtgärd: Remiss för kärlkirurgisk bedömning Tabellering av inkluderade studier Författare, år BASIL trial participants, 2005 [1] STUDIE -Design Patient-population Intervention Underbens Amputation RCT 452 patienter (70 % > 70 år, 57 % män, 42 % diabetes) med kritisk ischemi varav 75 % med fot sår By-pass kirurgi (n=228) alternativt PTA (n=237) Intervention gjordes i 195 av 228 (86 %) till by-pass randomiserade patienter och i 216 av 224 (96 %). patienter i PTA gruppen. Andel kvarvarande patienter vid uppföljning: År 1 99 %, år 2 74 %, 3 48 %, år 4 22 % och år dagar PTA 9 (3,8 %) BPG 6 (3,0 %) 12-månader PTA 11,1 % BPG 8,8 % Amputation, död eller kritisk ischemi ånyo: 6-månader PTA 20,5 % BPG 21,9 % 12-månader PTA 50,5 % BPG 43,6 % Patency Komplikationer Övrigt Sjukhusdygn under första året: PTA 36,4 dgr BPG 46,1 dgr p<0,0001 Resultatet för patienter med diabetes särredovisas inte. Amputation eller död efter 1 resp 3 år: PTA 29 %, 48 % BPG 32 %, 43 %

242 Jivegard et al, 1991 [2] RCT 102 patienter (63 män) med ischemi i nedre extremiteten (läs: vilovärk eller gangrän). Medelålder 70 (37 87) år. Ankel/arm index 0,43 27 patienter hade diabetes. Rekonstruktiv öppen kärlkirurgi (n=53) vs perkutan transluminal angioplastik (PTA) (n=49) Efter 1 år: PTA 3 vs Kirurgi 7, n.s. Primär: PTA 62 % vs Kirurgi 67 % Sekundär: PTA 77 % Kirurgi 67 % Reintervention inom 1 år: PTA 10 Kirurgi 4 PTA vs kirurgi: Blödning 4 / 2 Ocklusion 2 / 3 Infektion 0 / 4 Emboli 0 / 4 Död 6 / 4 Medianvårdtid: 3,8 / 11,9 dagar Resultatet för diabetespopulationen redovisas inte separat. Faglia E, 2007 [3] prospektiv kohort Konsekutivt material av pga kritisk ischemi på Diabetes Fot klinik i Italien inlagda patienter under inlagda patienter varav 567 med kritisk ischemi. 3 exkluderades på avsaknad av signifikant stenos. Beslut om PTA, by-pass kirurgi eller konservativ behandling togs på klinisk bas. Prediktion för underbensamputation efter åtgärd. TcPO 2 (mm Hg) <10 68,0 % 10-<20 44,0 % 20-<30 22,5 % 30-<40 6,1 % 40-<50 2,6 % 50-<60 0,8 % Konklusion: TcPO 2 <34 mm Hg indikerar behov av intervention. Underbensamputaion inom 30 dgr: Faglia E, 2006 [4] prospektiv kohort Konsekutivt material av pga kritisk ischemi på Diabetes Fot kli- Beslut om PTA resp bypass kirurgi (BPG) på kliniska grunder. 5 års patency PTA 78 % PTA / BPG Hematom 2 /0 Trombos 6 /

243 nik i Italien inlagda patienter under inlagda patienter varav 567 med kritisk ischemi. 3 exkluderades på avsaknad av signifikant stenos. PTA var under denna period det primära behandlingsvalet. PTA (n=420) vs BPG (n=117). Ickerevaskulariserade n=27 Ålder 69,7 vs 69,8 Kvinnor 35,2 vs 31,6 % Insulinbeh 60,7 vs 62,4 % Neuropati 81,7 vs 83,8 % TcPO 2 15,3 vs 10,3 PTA 6 (1,4 %) BPG 3 (2,6 %) Övr. 14 (51,9 %) Långtidsuppföljnunderbensamp (31 dgr - 3,4±1,3 år) PTA 16 (3,8 %) BPG 14 (11,7 %) Övr 2 (15,3 %) BPG 77 % 11 Faries P, 2001 [5] prospektiv kohort Konsekutivt material av patienter som mellan 1990 och 1998 genomgått bypass kirurgi pga ischemi i nedre extremiteten (extremitetsräddande kirurgi 78 %, claudicatio 22 %) 504 patienter varav 301med diabetes mellitus. Medelålder 64,7 år. 51 % män. 94 % rökare eller fd rökare. 49 % coronarsjukdom. 65 % Hypertoni Databas byggd på en randomiserad multi- By-pass kirurgi: Aortofemoral 73 %, Axillofemoral 11 % Femoerofemoral 16 % Infraingunial kirurgi (n=79): Femeropoplital 59 % Femerotibial 25 % Femeropedal 14 % Av dessa gjordes 59 % på patienter med diabetes mellitus. Underbensmputation (5 år) Inflow DM + 9 % DM - 20 % Outflow DM + 11 % DM - 20 % Överlevnad 5 år DM + 29,6 % DM - 52,9 % 5-års patency Inflow DM+ 100 % DM 88 % 30 dagars mortalitet 0 %. Lokala kompl 7,6 % (hematom 3,8 %, Infektion 2,5 %, Graft ocklussion 1,3 %). System kompl 10,1 % (AMI 2,5 %, njursvikt 1,3 %, pneumoni 3,8 %, andningssvikt 2,5 %) Studiens konklusion är att diabetes per se inte är en riskfaktor för ökad behov av infrainguinal kärlkirurgisk intervention. Bertele V, 1999 [6] prospektiv Mortalitet 1 år Diab 134/615 RR Patientkarakteristika för dia-

244 Melliere D, 1999 [7] Karacagil S, 1995 [8] kohort prospektiv kohort Observationsstudie, prospektiv kohort center studie som prövat effekten av prostaglandin patienter med kritisk ischemi, varav 615 med diabetes. Medelålder totalt 70,8 år. Retrospektiv analys av ett mellan 1992 och 1996 konsekutivt insamlat material omfattande 1003 (753 män, 169 DM+, ålder 68 år) patienter. 1- och 3 år evaluering avseende patency, underbensamputation och överlevnad. 267 patienter varav 92 med diabetes. By-passkirurgi, PTA eller ingen intervention på basen av kliniskt beslut Intervention DM + 151/190 patienter DM - 788/834 patienter Infrainguinal intervention DM + 80% DM - 50 % varav PTA DM + 45% DM - 37 % Infrainguinal by-pass kirurgi 1,33 (1,05-1,68) Underbensamputation 6 månader Diab 81/615 Rr1,15 (0,87.1,57) Primär underbensamputation utan intervention: DM + 15,4 % DM - 4,1 % Överlevande utan underbensamputation 30 dgr: DM + 53,8 % DM 91,8 % Underbensamputation 30 dgr DM + 29,2 % DM - 5,6 % Underbensamputation 3 år: DM+ 30 % DM - 38 % Överlevnad 3 år: DM + 38 % DM - 14 % Kumultativ graft patency 1 år: DM+ 61 % DM- 64 % 3 år: DM+ 46 % Perioperativ dödlighet DM+ 5 % DM 1,4 % p<0,001 betesgruppen redovisas inte separat. Förre komplikationer i PTA gruppen och mindre skillnad mellan DM+ och DM- Ingen skillnad mellan patienter med respektive utan diabetes avseende patency eller amputationsförekomst.

245 DM- 52 %

246 Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Patient med diabetes och svårläkt fotsår Åtgärd: Revaskularisering (By-pass kirurgi) Effektmått: Duration av förbättrad cirkulation samt komplikationer i samband med ingreppet. Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier: 2 RCT (dock inkl även DM -) Antal pt: Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Diabetespatienter redovisas inte separat i de två RCT som föreligger. I övrigt endast kohortstudier, där selektion bias inte kan negeras. Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Resultaten redovisas inte särskilt för patienter med diabetes mellitus Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Inga problem Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Det torde idag vara omöjligt att få godkännande av etikkommitté för att jämföra effekten av PTA vs placebo vid tillståndet diabetes, kritisk ischemi och fotsår. Studier som jämför effekten av by-pass kirurgi vs PTA har begränsat värde eftersom endast ned till cirka 25 procent av alla tillgängliga patienter skulle uppfylla inklusionskritierna i en sådan studie. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Måttlig (-) Gränsdragningen mellan låg och måttlig är subjektiv. Jag väljer att fria ffa med bakgrund av förekomsten av ett stort antal kohortstudier som stödjer resultatet av RCT.

247 Referenser 1. Adam, DJ, Beard, JD, Cleveland, T, Bell, J, Bradbury, AW, Forbes, JF, et al. Bypass versus angioplasty in severe ischaemia of the leg (BASIL): multicentre, randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366(9501): Jivegard, L, Holm, J, Bergqvist, D, Bjorck, CG, Bjorkman, H, Brunius, U, et al. Acute lower limb ischemia: failure of anticoagulant treatment to improve one-month results of arterial thromboembolectomy. A prospective randomized multi-center study. Surgery. 1991; 109(5): Faglia, E, Clerici, G, Caminiti, M, Quarantiello, A, Curci, V, Morabito, A. Predictive values of transcutaneous oxygen tension for above-the-ankle amputation in diabetic patients with critical limb ischemia. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2007; 33(6): Faglia, E, Clerici, G, Clerissi, J, Gabrielli, L, Losa, S, Mantero, M, et al. Early and five-year amputation and survival rate of diabetic patients with critical limb ischemia: data of a cohort study of 564 patients. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2006; 32(5): Faries, PL, LoGerfo, FW, Hook, SC, Pulling, MC, Akbari, CM, Campbell, DR, et al. The impact of diabetes on arterial reconstructions for multilevel arterial occlusive disease. Am J Surg. 2001; 181(3): Bertele, V, Roncaglioni, MC, Pangrazzi, J, Terzian, E, Tognoni, EG. Clinical outcome and its predictors in 1560 patients with critical leg ischaemia. Chronic Critical Leg Ischaemia Group. Eur J Vasc Endovasc Surg. 1999; 18(5): Melliere, D, Berrahal, D, Desgranges, P, Allaire, E, Becquemin, JP, Perlemuter, L, et al. Influence of diabetes on revascularisation procedures of the aorta and lower limb arteries: early results. Eur J Vasc Endovasc Surg. 1999; 17(5): Karacagil, S, Almgren, B, Bowald, S, Bergqvist, D. Comparative analysis of patency, limb salvage and survival in diabetic and non-diabetic patients undergoing infrainguinal bypass surgery. Diabet Med. 1995; 12(6):

248 Rad: E38 Tillstånd: Kompartmentsyndrom i underbenen Åtgärd: Fasciotomi Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna Effektmått A egenuppskattad effekt Effektmått B gångsträcka Övrigt 1 Edmundsson, 2010 [1] Observationsstudie Vid uppföljningen graderade patienterna resultatet med en fyrgardig skala: Utmärkt Bra Måttlig Dålig effekt av behandlingen Patienter med diabetes och claudiocatiosymptom och avsaknad av arteriell insufficiens i nedre extremiteten. Av 42 inkluderade patienter diagnosticerades 38 (9 män/29 kvinnor) med kroniskt kompartment syndrom. Fasciotomi 1 års uppföljning (n=14 ben (7 patienter) 8 utmärkt 6 bra behandlingseffekt 2 års uppföljning (17 ben (9 patienter) 7 utmärkt 5 bra 5 måttlig behandlingseffekt Patientuppskattad pre-operativ gångsträcka 300 m ( ). Post-operativt efter minst 2 års uppföljning, (27 ben (14 patienter): 7 patienter kunde gå utan restriktion 32 patienter behandlades med fasciotomi. Uppföljning: 5 års uppföljning (10 ben (5 patienter)) 2 utmärkt 6 hade förbättrad gångsträcka 1 ingen effekt

249 1 år 7 patienter 2 år 9 patienter 5 år 5 patienter lost to follow up: 3 övriga < 1 års uppföljning 7 bra 1 måttlig behandlingseffekt Summering av effekt och evidensstyrka Effektmått Antal deltagare (antal studier), samt referens # enligt tabellen ovan Utfall/risk Absolut effekt/risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ( (K I) / K ) Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) Kommentarer A - Egenuppskattad effekt 1, 38 #1 1 års uppföljning (n=14 ben (7 patienter) 8 utmärkt 6 bra behandlingseffekt 2 års uppföljning (17 ben (9 patienter) 7 utmärkt 5 bra 5 måttlig behandlingseffekt 5 års uppföljning (10 ben (5 patienter)) 2 utmärkt 7 bra 1 måttlig behandlingseffekt +

250 B gångsträcka 1, 38 #1 Patientuppskattad pre-operativ gångsträcka 300 m ( ). Post-operativt efter minst 2 års uppföljning, (27 ben (14 patienter): 7 patienter kunde gå utan restriktion 6 hade förbättrad gångsträcka 1 ingen effekt +

251 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Antal Antal studier 1 Antal personer 38 Är studierna sammanfattade i SÖ nej Kommentarer 42 inkluderade, men 4 hade ej kompartmentsyndrom Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde X Kommentarer Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Övriga kommentarer Ange ev. uppgradering Effektstorlek Ej relevant X X X X X X Kommentarer Uppföljning vid olika tidpunkter. Synes vara post-hoc analays. Effekten utvärderas med 4 gradig skala vid uppföljning 1, 2 eller 5 år efter åtgärd. Basal och uppföljande VAS scoring el motsvarande är ej rapporterad. Gångsträckan vid uppföljningen baseras på patientuppgift ej standardiserad mätning. Kommentarer

252 Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) eller Otillräckligt (+) vetenskapligt underlag (+) Otillräckligt vetenskapligt underlag Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: , uppdaterad Ämne: Diabetes NR E38 : Behandling av kompartmentsyndrom med fasciotomi (helst på underbenet) Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Claes-Göran Östenson och Magnus Löndahl/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 2013 års resultat inom parentes 1. fasciotomy and (diabetes or diabetic) (30) fascia/su and compartment* and (diabetes or diabetic) 3. compartment syndromes/su and (diabetes or diabetic) 4. ("compartment syndrome*" and fascia and (diabetes or diabetic)) 5. ("compartmental syndrome*" and fascia and (diabetes or diabetic)) 6. #1 or #2 or #3 or #4 or #5 (3) 3 (13) 14 (4) 4 (0) 0 (37) Uppdatering: #1 or #2 or #3 or #4 or #5, Filters activated: Publication date from 2012/07/01 6 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Databas: Cochrane Databasleverantör: Wiley Datum: , Uppdatering Ämne: Diabetes NR E38 : Behandling av kompartmentsyndrom med fasciotomi (helst på underbenet) Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Claes-Göran Östenson och Magnus Löndahl/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 2013 års resultat inom parentes

253 1. fasciotomy:ti,ab,kw (Word variations have been searched) 2. "compartment syndrome*" and (diabetes or diabetic):ti,ab,kw (Word variations have been searched) 3. MeSH descriptor: [Fascia] explode all trees and with qualifiers: [Surgery - SU] 4. #3 and (diabetes or diabetic) (DARE: 1) 0 nytillkomna, senaste från 2009 (0) CENTER: 3 (CENTER: 2) 5. Uppdatering: #3 and (diabetes or diabetic):ti,ab,kw CDSR: 1 (Totalt 3) Uppdateringen gav 3 träffar från rad 2 (CENTER) och 1 träff från rad 4 (CDSR) Totalt 4 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials De fetmarkerade referenserna finns nedsparade. Databas: Cinahl Databasleverantör: Ebsco Datum: , Uppdaterat Ämne: Diabetes NR E38 : Behandling av kompartmentsyndrom med fasciotomi (helst på underbenet) Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Claes-Göran Östenson och Magnus Löndahl/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 2013 års resultat inom parentes 1. fasciotomy and (diabetes or diabetic) (6) Uppdatering: fasciotomy and (diabetes or diabetic), Limiters - Published Date: *) DE = Descriptor (fastställt ämnesord i databasen) FT/TI, AB = fritextsökning i fälten för titel och abstract **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade. Referenser

254 1. Edmundsson, D, Toolanen, G, Thornell, LE, Stal, P. Evidence for low muscle capillary supply as a pathogenic factor in chronic compartment syndrome. Scandinavian journal of medicine & science in sports. 2010; 20(6):