Arbetsdokument Nationella riktlinjer för lungcancervård

Transkript

1 Arbetsdokument Nationella riktlinjer för lungcancervård Dnr: 3891/2009 Detta arbetsdokument utgör det kunskapsunderlag (medicinskt eller hälsoekonomiskt) som Socialstyrelsen använt för den aktuella frågeställningen inom ramen för arbetet med Nationella riktlinjer för lungcancervård. I arbetsdokumenten beskrivs metoden för framtagningen av faktaunderlagen, inklusive dokumentation av litteratursökningarna. Relevanta vetenskapliga publikationer beskrivs i tabellform och bedömningen av underlaget för varje frågeställning redovisas. Ett 30-tal externa experter anlitades för att ta fram arbetsdokumenten. Socialstyrelsen har använt dessa systematiska genomgångar av den vetenskapliga litteraturen som grund för de slutsatser som framgår i riktlinjerna. Då vi eftersträvar transparens i arbetsprocessen ser vi ett stort värde i att göra dokumenten tillgängliga för de som är särskilt intresserade.

2 Tillstånd: Icke småcellig lungcancer i stadium IA och nedsatt lungfunktion Åtgärd: Lobektomi Rad: B1 Granskad: Kompletterad projektledning:

3 Metod och diskussion Metod för litteratursökning (sökta databaser, funna studier, granskningsmall) En litteratursökning enligt bifogad sammanställning resulterade i 1 RCT (Ginsberg, 1995) [ange antal och typ av funna studier, (författare, årtal)]. Studien/studierna granskades med hjälp av granskningsmall/mallar för SÖ RCT Övriga studier och redovisas i tabellen nedan. Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A Överlevnad Effektmått B - Lokalrecidiv Effektmått C Lungfunktion, medelvärde av procentuell skillnad i lungfunktion före operation och 128 månader efter operation Övrigt 1 Manser m fl, 2005 [1] Ginsberg m fl, 1995 [2] SÖ RCT NSCLC, stadium IA, 276 pat varav 247 analyserades. I: Segmentektomi eller kilresektion, 122 pat K: Lobektomi, 125 pat Femårsöverlevnad I: 55% K: 74% HR: 0,67 (konfidensintervall 0,44 1,02), P=0,062 Cancerorsakad död efter fem år; I: 0,073 död/person/år K: 0,049 död/person/år I: 0,060 recidiv/person/år K: 0,020 recidiv/person/år RR 2,84 (konfidensintervall 1,32 6,10), P=0,007, signifikant FEV 1 I: -5,18% K: 1,09% Skillnad 5,91 (konfidensintervall 0,29 11,53), P=0,041 FVC I:0,52% K: -5,74% Skillnad 6,26 (konfidensintervall - 0,71 13,23), P=0,087, ej signifikant 95-procentiga konfidensintervall Ingen signifikant skillnad i icke lokalrecidiv. Beräkningar av HR och RR är hämtade från Manser m fl, 2005 [1]. RR 1,46 (konfidensintervall 0,87 2,45), ej signifikant 3 Död oberoende av

4 orsak; I: 0,117 död/person/år (48 av 122 = 39%) K: 0,089 död/person/år (38 av 125 = 30%) P=0,088, ej signifikant 4

5 Kommentarer (om de inkluderade studiernas resultat och kvalitet) För vilka effektmått har effekt påvisats? För lokalrecidiv och en av fyra testmetoder av lungfunktion. För vilka avgörande effektmått saknas kunskap? Robusta resultat för överlevnad saknas, inga uppgifter om livskvalitet i inkluderad studie. Är frågan om biverkningar tillräckligt belyst av studierna? Ja, inga signifikanta skillnader mellan grupperna i postoperativa komplikationer. Är storleken av den påvisade effekten kliniskt relevant? Ja, kliniskt relevant att det inte är någon signifikant effekt på överlevnad och att det är ökad risk för lokalrecidiv vid begränsad resektion. Vilka är de viktigaste invändningar som uppkommit under arbetet med evidensgraderingar och som nedsätter vår tillit till resultatens validitet och relevans? Bristande rapportering av studieresultatet (randomisering, bortfall, ITT, antal centra, antal operatörer), studien genomfördes , blandad interventionsgrupp med såväl segmentektomi som kilresektion. Vilka problem kan finnas avseende valet av behandling i kontrollgruppen respektive vilken miljö eller system som studierna genomförts inom? Studien är genomförd på personer vars lungfunktion tillåter lobektomi. Det är inte möjligt att randomisera personer med så nedsatt lungfunktion att de inte klarar lobektomi mot någon annan etablerad behandling. Datortomografi av torax och övre buk var inte standard som led i basal utredning vid denna tidpunkt men gjordes när det fanns misstanke om metastasering. Är patienterna och sättet att ge behandlingen tillräckligt lika svenska förhållanden för att vi ska anse resultaten generaliserbara till svensk sjukvård (extern validitet)? Ja. 5

6 Summering av utfall från inkluderade studier Frågeställning: Förbättrar begränsad resektion lungfunktion utan att försämra resultat för överlevnad och recidiv för patienter med NSCLC stadium I i jämförelse med lobektomi? Patientpopulation: Patient med nedsatt lungfunktion och NSCLC stadium I Vårdmiljö: Sjukhus Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt Relativ effekt Evidensstyrka (Hämtas från formulär för att sammanställa evidensstyrka som följer) Kommentarer A Femårsöverlevnad 247 (1) 74 procent 19 procentenheter HR 0,67 (KI 0,44 1,02) Låg (++) Ej signifikant skillnad. B Lokalrecidiv 247 (1) 0,020 recidiv/person/år 0,040 recidiv/person/år RR 2,84 (KI 1,32 6,10) Låg (++) Ökad risk för lokalrecidiv vid begränsad resektion. C Lungfunktion mätt med FEV (1) 1,09 procent 5,91 procentenheter 53 procent Mycket låg (+) Signifikant skillnad i effekt på FEV 1 6

7 Evidensformulär för effektmått A Effektmått: Femårsöverlevnad Ingående studier: RCT Utgångsvärde ( ) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 1 Antal pt: 247 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Ej redovisat randomiseringsförfarande, otydligt om det verkligen är ITT, otydligt hur stort det faktiska bortfallet är. Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Över 20 år gammal studie, diagnostikmetoder har förändrats, kirurgiska metoder har förfinats. Interventionen innehåller såväl segmentektomi som kilresektion. Ej definierad uppföljningstid för studien, det framgår att rapporteringen sker efter minimum 4,5 års uppföljning. 7

8 Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: För cancerorsakad död rapporteras det totat 51 händelser (I: 30, K: 21). Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Ej aktuell. Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering Endast en publicerad RCT. 8

9 Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Äldre RCT som har metodologiska brister och bitvis otydlig rapportering ger låg evidens för effekt. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått A Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 9

10 Evidensformulär för effektmått B Effektmått: Lokalrecidiv Ingående studier: RCT Utgångsvärde ( ) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 1 Antal pt: 247 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Ej redovisat randomiseringsförfarande, otydligt om det verkligen är ITT, otydligt hur stort det faktiska bortfallet är. Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Över 20 år gammal studie, diagnostikmetoder har förändrats, kirurgiska metoder har förfinats. Interventionen innehåller såväl segmentektomi som kilresektion. Ej definierad uppföljningstid för studien, det framgår att rapporteringen sker efter minimum 4,5 års uppföljning. 10

11 Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: För lokalrecidiv rapporteras det totat 29 händelser (I: 21, K: 8). Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Ej aktuellt. Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering Endast en RCT. 11

12 Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering Kommentera grundvalen för uppgradering RR 2,84 (KI 1,32 6,10), det vida konfidensintervallet gör att det inte sker uppgradering trots RR >2. Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Äldre RCT som har metodologiska brister och bitvis otydlig rapportering ger låg evidens för effekt. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått B Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 12

13 Evidensformulär för effektmått C Effektmått: Lungfunktion Ingående studier: RCT Utgångsvärde ( ) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 1 Antal pt: 247 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Ej redovisat randomiseringsförfarande, otydligt om det verkligen är ITT, endast 66% av patienterna genomförde lungfunktionstest efter månader. Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Över 20 år gammal studie, diagnostikmetoder har förändrats, kirurgiska metoder har förfinats. Interventionen innehåller såväl segmentektomi som kilresektion. Ej definierad uppföljningstid för studien, det framgår att rapporteringen sker efter minimum 4,5 års uppföljning. 13

14 Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Stort bortfall för uppföljning vid månader ger vida konfidensintervall och osäkra resultat. Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Ej aktuellt. Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering Endast en RCT. 14

15 Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Äldre RCT som har metodologiska brister och bitvis otydlig rapportering samt stort bortfall för uppföljning av lungfunktion vilket ger mycket låg evidens för effekt. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått C Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 15

16 Dokumentation av litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Ämne: Person med icke småcellig lungcancer stadium IA och nedsatt lungfunktionlobektomi (rad B3) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. FT (segmentectomy[tiab] OR resection[tiab]) AND lobectomy[tiab] AND ("humans"[mesh Terms] AND (English[lang] OR Danish[lang] OR Norwegian[lang] OR Swedish[lang]) AND (Meta-Analysis[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp])) 2. FT (segmentectomy[tiab] OR resection[tiab]) AND lobectomy[tiab] AND ("humans"[mesh Terms] AND (English[lang] OR Danish[lang] OR Norwegian[lang] OR Swedish[lang]) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er Tiab= söker i title- och abstractfälten Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: Ämne: Person med icke småcellig lungcancer stadium IA och nedsatt lungfunktion - lobektomi (rad B3) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. FT/TI, AB, KW FT = Fritextterm/er (segmentectomy OR resection) AND lobectomy 16

17 Exkluderade studier av intresse (t ex SÖ som ej har tillräckligt god kvalitet) # Titel, författare, årtal Ej relevant Bristande intern validitet Bristande extern validitet 1 Survival following lobectomy vs limited resection for stage I lung cancer: a meta-analysis, Nakamura et al, 2005 Ingående studier i metaanalysen är mycket heterogena. Endast en RCT (Ginsberg, 1995), övriga 13 studier är retrospektiva

18 Referenser 1. Manser, R, Wright, G, Hart, D, Byrnes, G, Campbell, DA. Surgery for early stage non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2005; (1):CD Ginsberg, RJ, Rubinstein, LV. Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg. 1995; 60(3):615 22; discussion